Introducción
La vasculitis se refiere a la inflamación de la pared del vaso sanguíneo. Puede ser primaria o secundaria a desencadenantes como infección sistémica, medicamentos o toxinas ambientales. Las vasculitis sistémicas primarias se clasifican según el tipo de vaso involucrado predominante, verbigracia vasos grandes, medianos o pequeños. Las vasculitis de vasos grandes se comprenden por la arteritis de células gigantes (GCA) y la arteritis de Takayasu (TA). Las vasculitis de vasos medianos son la poliarteritis nodosa (PAN) y la enfermedad de Kawasaki (KD). Las vasculitis de vasos pequeños además se clasifican como mediadas por complejos inmunes [vasculitis crioglobulinémica, vasculitis por IgA o púrpura de Henoch-Schönlein (HSP), vasculitis urticarial hipocomplementémica y vasculitis secundaria a enfermedades del tejido conectivo como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren o artritis reumatoide] y vasculitis pacuciinmunes [granulomatosis con poliangitis, poliangitis microscópica y granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA)]. Las vasculitis de vasos variables incluyen síndrome de Cogan y la enfermedad de Behcet (BD).
La inflamación de las paredes de los vasos es mediada por células del sistema inmunológico. Estas se pueden clasificar en células involucradas en la inmunidad innata y la adaptativa. Las células inmunológicas innatas incluyen monocitos y macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, eritrocitos, plaquetas, células dendríticas, células asesinas naturales, células T asesinas naturales y células T gamma delta. Las células del sistema inmune adaptativo incluyen linfocitos T y B. Los linfocitos T se subclasifican en linfocitos T citotóxicos y linfocitos T cooperadores (Th). Las células Th incluyen Th1, Th2, Th17 y células T reguladoras (Treg). El papel de los linfocitos T y B se discutió en númerosos artículos recientes de revisión. Sin embargo, el papel de las células inmunológicas innatas en la patogénesis de la vasculitis no se definió por completo y es un área de constante investigación. La meta de esta revisión es delimitar el papel de las células inmunológicas innatas en los diversos tipos de vasculitis, por ejemplo, vasculitis de vasos pequeños, vasos medianos, vasos grandes y vasos variables. De manera adicional, se discuten las vasculitis asociadas a ANCA (AAV) bajo un título por separado.
Estrategia de revisión
Se incluyeron artículos en idioma inglés disponibles en MEDLINE publicados entre 2005 y 2015. Se utilizaron combinaciones de las siguientes palabras en la búsqueda: monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, eritrocitos, plaquetas, células dendríticas, células asesinas naturales, células T asesinas naturales, células T gamma delta, vasculitis. Los artículos originales derivados de dicha búsqueda se leyeron, analizaron y se realizaron referencias cruzadas. Las listas de referencia de los artículos de revisión seleccionados que citan los artículos mencionados se estudiaron para obtener artículos originales adicionales.
Neutrófilos
Los neutrófilos se derivan del precursor de la célula madre hematopoyética mieloide y circulan en la sangre periférica. Al activarse, se someten a rodamiento y adhesión al endotelio debido al aumento en la expresión de receptores de superficie como las selectinas y las adherinas, seguido por transmigración a través de la pared del vaso y hacia el tejido. Se atraen por factores quimiotácticos como la interleucina (IL) 17 a los sitios de inflamación. La acción en el sitio blanco resulta en un estallido respiratorio y la liberación de gránulos neutrofílicos, que causan daño tisular y lisis bacteriana. Tienen un papel en las vasculitis de vasos pequeños, medianos, grandes y variables.
Vasculitis de vasos pequeños y medianos
Vasculitis asociadas a ANCA
Los neutrófilos son los blancos de los anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilo (ANCA) y por tanto desempeñan un papel clave en la patogénesis de las AAV. Los ANCA implicados en las AAV suelen dirigirse hacia la proteinasa-3 (PR3) o la mieloperoxidasa (MPO), y ambas son componentes de los gránulos de los neutrófilos, y además se expresan en menor grado en las superficies de los neutrófilos. Los estudios de asociación de la totalidad del genoma (GWAS) en pacientes con vasculitis asociada a ANCA identificaron predisposiciones genéticas separadas para desarrollar vasculitis asociadas a MPO –(HLA-DP) o PR-3 (HLA-DQ). El alelo Z de SERPINA1, que codifica para la alfa1-antitripsina, un componente importante de los gránulos de los neutrófilos, se asoció con vasculitis PR3-ANCA. Por tanto, evidencia de GWAS que asocia neutrófilos con la patogénesis de vasculitis ANCA.
La patogenicidad de los ANCA se evidencia en modelos animales, bien caracterizados para vasculitis MPO-ANCA y a menor grado vasculitis PR3-ANCA. El primer modelo animal de vasculitis MPO-ANCA descrito utilizó ratones que carecen de MPO, los cuales se inmunizaron con MPO. El suero anti-MPO resultante derivado de estos ratones fue patogénico a mayor grado que inmunoglobulina control al transferirse a estos ratones. Cuando se transfirió a ratones que carecen del gen asociado a la recombinasa 2 (RAG2), los anticuerpos produjeron una forma más grave de glomerulonefritis rápidamente progresiva que los sueros control. La transferencia de esplenocitos de ratones que carecen de MPO inmunizados con MPO (con linfocitos B capaces de producir inmunoglobulina anti-MPO) en ratones de tipo salvaje o ratones que carecen de RAG-2, causó vasculitis más grave en ratones que carecen de RAG-2 que la transferencia de esplenocitos de ratones control. La gravedad de la vasculitis sistémica (glomerulonefritis rápidamente progresiva, daño pulmonar y vasculitis cutánea) también varió según las cepas de ratones utilizados, con mayor enfermedad en ratones 129 S6/Svev en comparación con casos más leves en ratones B6. Estas observaciones reafirman un papel del fondo genético hacia la determinación de la gravedad de la enfermedad, similar en los humanos. Otro modelo para vasculitis MPO-ANCA involucró ratones que carecen de MPO con MPO múrido, seguido por irradiación para ablación de la médula ósea. Las células plasmáticas de larga vida en la médula ósea son relativamente resistentes a la radioción; por lo tanto, sobreviven y continúan con la producción de anticuerpos anti-MPO. Cuando se reconstituyó con médula ósea tipo salvaje, estos ratones desarrollaron una glomerulonefritis rápidamente progresiva pauciinmune. Estos modelos de vasculitis asociada a MPO-ANCA sugieren la patogenicidad de los anticuerpos anti-MPO, los cuales elijen como blanco un importante componente de los gránulos neutrofílicos.
Ya que PR-3 no se expresa en los neutrófilos de los ratones, los modelos para demostrar la patogenicidad de PR-3 ANCA no se encuentran bien caracterizados. Se observó que los ratones NOD, predispuestos de manera inherente a autoinmunidad, cuando se inmunizaron con PR-3 derivada de humanos, desarrollaron anticuerpos anti PR-3 que al transferirse a ratones NOD tipo salvaje no fueron patogénicos. Sin embargo, al transferirse a ratones NOD/SCID, estos anticuerpos anti-PR-3 produjeron una glomerulonefritis rápidamente progresiva pauciinmune, similar a la vasculitis ANCA humana. Otro modelo descrito para vasculitis PR-3 ANCA fue con ratones NOD/SCID/IL-2ry-, cuyo sistema inmune se reconstituyó con médula ósea humana; por tanto, sus neutrófilos expresaron PR-3. Cuando se expusieron a inmunoglobulina anti-PR-3 derivada de pacientes con vasculitis asociada a PR-3 con presentación pulmonar-renal, estos ratones desarrollaron una glomerulonefritis necrotizante pauciinmune. En el pulmón de rata aislado se logró demostrar la patogenicidad de los anticuerpos anti-PR3. Al perfundir pulmones de rata con neutrófilos humanos PRIMED con factor de necrosis tumoral (TNF- para mejorar la expresión de superficie de PR3) junto con anticuerpos anti PR3, se encontró un aumento significativo en el peso pulmonar con un aumento en la filtración capilar comparado a lo visto con la infusión de inmunoglobulina humana control de pacientes sanos.
No sólo los anticuerpos para MPO o PR-3 son patogénicos, sino que la disminución de los neutrófilos circulantes en los modelos de transferencia de suero de vasculitis ANCA previene el desarrollo de vasculitis sistémicas. Los anticuerpos para ANCA se unen a MPO o PR-3 en la superficie de los neutrófilos, y causan activación del complemento mediante la vía alterna del complemente, aumentan la expresión de superficie de PR-3/MPO e inducen el estallido respiratorio del neutrófilo, para causar daño tisular. Esto aumenta en la presencia de la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB-1) del patrón molecular asociado a enfermedad (DAMP), lo cual contribuye a la activación del neutrófilo por ANCA mediante receptores tipo Toll (TLR) 2 y receptores para los productos finales de glicación avanzada (RAGE). Esto se puede animorar al bloquear el estallido respiratorio del neutrófilo al inhibir la cinasa fosfatidil inositol 3 (PI3K), la proteína cinasa activada por mitógeno p38 (MAP) o la cinasa regulada por transmisión de señal extracelular (ERK). Por lo tanto, la activación de los neutrófilos es crucial para la patogénesis de la AAV.
Después del estallido respiratorio, los neutrófilos hacen trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) que forman un tejido conformado por cromatina y gránulos de neutrófilos con función fisiológica de atrapar microbios extracelulares y eliminarlos de manera eficiente. Las NETs se observan en los glomérulos de pacientes con AAV, lo que sugiere un papel en la patogénesis de la activación de los neutrófilos y el daño tisular mediado por ANCA. Además, desempeñan un papel en la persistencia de MPO y PR-3 extracelular, que resulta en mayor producción de anticuerpos contra MPO/PR-3 después de la captación por células presentadoras de antígeno (APCs). Los complejos DNA-MPO circulantes se encontraron en concentraciones mayores en pacientes con vasculitis ANCA comparado con controles sanos, y hace énfasis aún más en la patogenicidad de las NETs. Cuando los neutrófilos se activaron in vitro por acetato forbol miristato (PMA) y se trataron con propiltiouracilo (un desencadenante conocido de vasculitis ANCA en humanos), las NETs formadas tuvieron una conformación anormal y resistente a la digestión por ADNasa. Cuando estas NETs se administraron de manera intraperitoneal en ratas, desarrollaron anticuerpos anti-MPO circulantes y vasculitis pulmonar. Por tanto, los eventos más adelante de la activación de los neutrófilos son cruciales para dirigir las AAV. Las NETs además causan activación de la vía alterna del complemento, y perpetúan el daño inducido por la activación de los neutrófilos.
Los anticuerpos contra la proteína antilisosomal asociada a la membrana (LAMP) 2 se describieron como un nuevo blanco para ANCA, y su formación puede resultar de una mimetización molecular a la proteína de fimbria H derivada de bacterias. De manera reciente, se reconoció que los anticuerpos anti-LAMP estimulan la producción de NETs en los neutrófilos mediante la activación de vías autófagas. Los anticuerpos anti-moesina, descritos de forma reciente en el suero de pacientes con vasculitis ANCA, demostraron in vitro unirse a neutrófilos y monocitos y activarlos para secretar citocinas proinflamatorias interferón (IFN) gamma y factor estimulante de colonias de granulocitos-monocitos (GM-CSF) y proteína quimioatrayente de monocitos (MPC) 1.
Es relevante considerar porqué los neutrófilos causan inflamación vascular en la AAV en lugar de migrar a los tejidos. Los neutrófilos activados por exposición a TNF-alfa, C5a y ANCA se someten a activación en la superficie de las células endoteliales que expresan moléculas de adhesión como beta2-integrina, y esto resulta en inflamación vascular. Evidencia reciente sugiere que la producción de micropartículas derivadas de los neutrófilos, que portan el marcador de superficie CD66, se incrementa por la exposición a ANCA, y contribuyen al daño endotelial mediante el factor tisular y MPO contenidos en su interior. El factor tisular en estas micropartículas podría contribuir al riesgo aumentado de trombosis vascular visto en pacientes con AAV. La Figura 1 resume el rol de los neutrófilos en la patogénesis de la AAV.
Otras vasculitis de vasos pequeños y medianos
Las biopsias de piel de pacientes con vasculitis mediada por complejos inmunes revelaron infiltrados neutrofílicos significativos. Los complejos inmunes activan neutrófilos al unirse al receptor Fc gamma II y III en la superficie del neutrófilo. La degranulación subsecuente de los neutrófilos es responsable del daño tisular. En modelos animales del síndrome de Goodpasture y vasculitis pulmonar inducida por complejos inmunes, la inhibición farmacológica de MPO redujo de manera significativa la gravedad del daño tisular. Esto sugiere un papel para los neutrófilos en la patogénesis de vasculitis mediadas por complejos inmunes.
Los neutrófilos se encontraron en biopsias de piel de pacientes con PAN y KD; sin embargo, su rol no se elucidó en tan gran detalle dado a la rareza relativa de estas enfermedades y la falta de modelos animales. Una mutación en la región 1 del cromosoma del síndrome de ojo de gato (CECR) que resulta en deficiencia de la adenosina deminasa (ADA) 2 se identificó de manera reciente para resultar en un fenotipo similar a la PAN. La expresión incrementada de los genes asociados a neutrófilos se identificó en la sangre periférica de esos pacientes, lo que sugiere un papel de la activación de los neutrófilos en la patogénesis. Algunos estudios demostraron un aumento en la expresión de CD11b en los neutrófilos en niños con KD, lo cual se redujo con el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y fue mayor en pacientes con lesiones de las arterias coronarias que en aquellos sin ellas. Esta expresión aumentada de CD11b en los neutrófilos podría contribuir de forma mecanística a la inflamación vascular al aumentar la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales. Un estudio posterior falló en replicar estos hallazgos.
Vasculitis de vasos grandes
Los neutrófilos se identificaron en las biopsias vasculares de pacientes con TA. Las células Th17 aumentaron en la TA y la GCA y pueden contribuir al reclutamiento y la activación de los neutrófilos mediante la secreción de IL-17. Un estudio reciente identificó distintas poblaciones de neutrófilos en pacientes con GBA en terapia con esteroides. Las muestras iniciales tomadas al comenzar el tratamiento con esteroides revelaron una población de neutrófilos con niveles altos de anexina (Ax) V (AxVhiCD62LloCD11bhi). Dentro de una semana de tratamiento con esteroides, los neutrófilos tuvieron un fenotipo AxVhiCD62LloCD11blo, fueron menos adherentes al endotelio y fueron capaces de suprimir la proliferación de linfocitos in vitro. Para las 24 semanas, cuando la dosis de esteroide se redujo al punto más bajo, los neutrófilos mostraron un fenotipo AxVhiCD62LhiCD11bhi, fueron más adherentes al endotelio y carecieron de la capacidad de suprimir la proliferación de linfocitos. Hace falta estudiar si el fenotipo proinflamatorio de los neutrófilos que emergen después de la reducción de esteroides contribuye a la progresión de la enfermedad vascular en GCA.
Vasculitis de vasos variables
En la BD, se demostró infiltración de neutrófilos en la vasa vasorum de los vasos inflamados y en sitios de prueba de patergia. El aumento de quimiotaxis de neutrófilos en respuesta al ácido lipoteicoico se demostró en la exposición al suero de pacientes con BD comparado con controles sanos. Los TLR2 y IL-17 producidos por células Th17 dirigen la activación de neutrófilos en la BD.
Eosinófilos
Los eosinófilos se derivan de células madre hematopoyéticas mieloides y secretan citocinas y quimiocinas involucradas en la regulación inmunológica. Tiene un papel predominante en la inmunidad contra parásitos intracelulares y están implicados en las enfermedades alérgicas. Tienen un papel en la patogénesis de vasculitis de vasos pequeños y medianos.
Vasculitis de vasos pequeños y medianos
Vasculitis asociadas a ANCA
Los eosinófilos se incrementan en la sangre periférica y se encuentran en granulomas en pulmón y piel de pacientes con EGPA. La EGPA es una enfermedad mediada por Th2 y los niveles elevados de IL-5 producidos por células Th2 llevan al reclutamiento de eosinófilos. La IL-25 producida por los eosinófilos dirige esta respuesta Th2. La inmunoglobulina (Ig) E producida por las células B puede causar activación de los eosinófilos mediante el receptor Fcε. Se encontraron niveles aumentados de complejos inmunes que contienen IgE en el suero de pacientes con EGPA, y la reducción en los niveles de IgE circulante podría ser un posible mecanismo de acción del rituximab en la EGPA. La eosinofilia en el esputo y la sangre periférica, y los niveles de proteína catiónica eosinofílica (ECP) en el esputo y la sangre periférica se correlaciona con la gravedad de la EGPA. Los niveles elevados de eotaxina 3 se demostraron en el suero de pacientes con EGPA activa, y podrían atraer a los eosinófilos al sitio de inflamación.
Otras vasculitis de vasos pequeños y medianos
En pacientes con KD, se demostró eosinofilia periférica, así como inflamación de los vasos coronarios con eosinófilos. Esta eosinofilia persiste aun después del tratamiento con IVIG, y una falta de eosinofilia después de la administración de IVIG se asocia con respuesta refractaria al tratamiento con IVIG.
Eritrocitos
Aunque los eritrocitos son ubicuos en vasos sanguíneos, de manera reciente se pensó que tengan un papel en la respuesta inmunológica. Un análisis proteómico identificó númerosas proteínas en el citosol eritrotrocitario con un papel potencial paran modular las respuestas inmunes. Las micropartículas eritrocitarias que expresan CD235 aumentan en pacientes con aterosclerosis y se correlacionan con riesgo cardiovascular. Sin embargo, no se demostró su elevación en vasculitis sistémicas primarias. Algunos estudios correlacionaron el ancho de distribución eritrocitario con la ectasia de las arterias coronarias y la dilatación de la aorta ascendente, y se propuso que la inflamación vascular desempeña un papel en ambas enfermedades. Hace falta investigarlo en vasculitis sistémicas.
Plaquetas
Las plaquetas desempeñan un papel crucial en la cascada de la coagulación y conforman el límite entre trombosis vascular e inmunidad. Algunos estudios demostraron que las plaquetas expresan una variedad de TLRs (TLR 1, 2, 4, 6, 9) e interactúan de forma estrecha con neutrófilos, monocitos y linfocitos para dirigir la respuesta inmune. Desempeñan un papel en la patogénesis de las vasculitis de vasos pequeños, medianos, grandes y variables.
Vasculitis de vasos pequeños y medianos
Vasculitis asociadas a ANCA
Las plaquetas se reconocen de forma amplia como reactantes de fase aguda. Un estudio reciente mostró que los conteos elevados de plaquetas podrían diferenciar de manera confiable entre pacientes con AAV activa de aquellos con infección, aún más que los leucocitos totales elevados, la proteína C-reactiva o la procalcitonina. En una cohorte de 180 pacientes con GPA con seguimiento longitudinal, la P-selectina y el CD40 ligando soluble, marcadores de activación de plaquetas, se encontraron en niveles más altos en pacientes con GPA activa que en aquellos en remisión Como ya se vio, las NETs tienen un papel importante en las vasculitis asociadas a ANCA. La estimulación de plaquetas con alfa toxina del Staphylococcus aureus induce la liberación de beta defensina 1 humana por las plaquetas, lo que conduce a la formación de NET. Al tomar en cuenta que evidencia significativa liga a S. aureus con exacerbaciones de GPA, es posible que las plaquetas puedan mediar exacerbaciones de GBA. Se encontraron niveles elevados de micropartículas derivadas de plaquetas (PMP) en el suero de niños y adultos con vasculitis sistémicas. De manera interesante, PMPs CD42e, pero no PMP P-selectinas se elevaron en estos niños y se correlacionaron con la actividad de la enfermedad evaluada por la Escala de Actividad de Vasculitis de Birmingham (BVAS). La P-selectina tiene un papel importante en la protección de infección comparado con la inflamación vascular, y los niveles de PMP P-selectina fueron menores en pacientes control con sepsis que aquellos con vasculitis activa o inactiva.
Otras vasculitis de vasos pequeños y medianos
Se encontraron agregados plaquetarios en mayor proporción de las biopsias de piel de pacientes con vasculitis cutáneas de vasos pequeños que en otras dermatosis. Se encontraron niveles elevados de beta-tromboglobulina y factor plaquetario 4, encontrado en los gránulos alfa de las plaquetas y liberados durante la degranulación plaquetaria, en el suero de pacientes con artritis reumatoide y vasculitis cutáneas comparadas con controles sanos. Los niños con HSP tienen una función plaquetaria deficiente y podría contribuir al aumento en el riesgo de sangrado presente en estos pacientes.
Los niños con KD mostraron mayor conteo plaquetario al inicio de la enfermedad el cual disminuyó después del tratamiento, en contraste con niños con PAN con conteos plaquetarios altos por varios meses. Se encontró un aumento en CD40L en plaquetas y CD40L en sangre periférica en pacientes con KD comparado con pacientes control con fiebre de otra etiología El aumento en la expresión de CD40L en las plaquetas otorgó un mayor riesgo de desarrollar vasculitis de arterias coronarias en estos pacientes.
Vasculitis de vasos grandes
Los conteos de plaquetas se eleven durante la GCA activa, y disminuyen con el tratamiento con esteroides. Esto comprende la razón fundamental para el uso de agentes antiplaquetarios en la GCA isquémica.
Vasculitis de vasos variables
El aumento en el volumen plaquetario medio, un marcador de activación plaquetaria, se demostró en pacientes con BD sin otro compromiso vascular, y de manera posterior se correlacionó con rigidez de la pared aórtica. Por lo tanto, la activación de las plaquetas podría contribuir a la ateroesclerosis subclínica en estos pacientes.
Monocitos y macrófagos
Los monocitos derivan de los precursores mieloides en la médula ósea y migran a los tejidos para formar macrófagos. Los monocitos y los macrófagos desempeñan un papel importante como APCs después de fagocitar sustancias extrañas y secretan citocinas inflamatorias como IL-1 y TNF-alfa. Desempeñan un papel en la patogénesis de vasculitis de vasos pequeños, medianos, grandes y variables.
Vasculitis de pequeños y medianos vasos
Vasculitis asociadas a ANVA
Algunos estudios demostraron infiltrado de monocitos y macrófagos en biopsias renales de pacientes con glomerulonefritis asociada a ANCA. Estos monocitos y macrófagos tienen un fenotipo activado y producen mayores cantidades de citocinas proinflamatorias (TNF-alfa e IL-1) cuando se comparan con células similares de pacientes con glomerulonefritis asociada a crioglobulinas. Se encontró mayor número de monocitos activados en la sangre periférica de pacientes con AAV comparado con controles sanos y mostraron una expresión aumentada de TLR2 y TLR4. De manera interesante, la activación de monocitos persistió en pacientes con AAV en remisión. Los ANCA no sólo actúan sobre los neutrófilos, sino además en PR3 y MPO, presentes en los gránulos lisosomales y la superficie de los monocitos. Los monocitos en pacientes con vasculitis de vasos pequeños mostraron transcripción aumentada del gen que codifica para PR3. Los monocitos tras la exposición a ANCA tienen mayor expresión de CD14 y CD18 en su superficie y producen IL-8 y MCP-1, que además reclutan monocitos a los sitios de inflamación vascular. Las células endoteliales tras la exposición a PR3 de los gránulos de los neutrófilos activados por ANCA producen más MCP-1, lo que conduce a mayor acúmulo de monocitos. Los monocitos migran a los tejidos para formar macrófagos involucrados en la formación de granulomas. La exposición de los monocitos a ANCA además resulta en su activación e induce el estallido respiratorio. En modelos animales de vasculitis asociada a ANCA, la inhibición o la carecencia de PI3K resultaron en una disminución en el infiltrado por macrófagos en las lesiones renales, un camino para modulación terapéutica potencial.
Otras vasculitis de pequeños y medianos vasos
La infiltración de monocitos y macrófagos se demostró en lesiones coronarias arteriales en niños con KD. El aumento en la expresión de TLR2 se demostró en los monocitos de los niños con KD. Estos monocitos con expresión de CD14 y CD16 en su superficie tienen un fenotipo activado el cual disminuye con el tratamiento con IVIG. Sin embargo, no se demostró un aumento en la expresión de superficie del receptor Fc inhibidor después del tratamiento con IVIG. Los monocitos activados en la KD mostraron activación del factor nuclear intracelular kappa B con la producción resultante de citocinas inflamatorias como IL-1 beta.
Vasculitis de vasos grandes
Los macrófagos desempeñan un papel importante como APCs a los linfocitos T CD4 en un modelo in vitro de vasculitis de grandes vasos, se discute a detalle en la sección de las células dendríticas y la patogénesis de las vasculitis de vasos grandes. La activación de los monocitos y los macrófagos en las biopsias de arterias temporales y la activación de monocitos circulantes se demostró en pacientes con GBA, con mayor expresión de superficie en la producción de IL-1 e IL-6. La IL-6 es responsable de las características sistémicas de la GBA. Los polimorfismos de IL-6 se demostraron en pacientes con TA y la eficacia del tratamiento anti-IL-6 (tocilizumab) se demostró en pacientes con TA refractaria a agentes anti-TNF. Por lo tanto, es razonable suponer que los monocitos y los macrófagos, ambos fuentes importantes de IL-6, podrían tener un papel en la patogénesis de la TA.
Vasculitis de vasos variables
Los polimorfismos en MCP-1 predisponen a BD. Los niveles mayores de MCP-1 en BD se asociaron con un aumento en el riesgo de trombosis venosa. El aumento en la activación de los monocitos se demostró en la sangre periférica de pacientes con BD; con aumento en la expresión de superficie y secreción de CD14 y aumento en la secreción de citocinas TNF-alfa, IL-6 e IL-8. Los monocitos activados atraen neutrófilos a los sitios de inflamación vascular mediante CD14. El aumento en la expresión de superficie del receptor purinérgico P2X7 se demostró en monocitos de pacientes con BD y la transmisión de señales mediante este receptor ocasiona activación de inflamosomas y producción de IL-1.
Células dendríticas en vasculitis
Las células dendríticas (DCs) derivadas de precursores de monocitos después de su migración al tejido, son de dos tipos diferentes, DCs mieloides (MDC) y DCs plasmacitoides (PDC). Las MDCs son APCs importantes y desempeñan un papel en la inducción de respuestas inflamatorias y tolerogénicas. Las PDCs reconocen complejos inmunes, tanto nativos como aquellos con antígenos patogénicos como PR3 y MPO y producen IFN tipo I que además estimula la producción de anticuerpos por células B autorreactivas y células plasmáticas. Estas desempeñan un papel en la patogénesis de vasos pequeños, medianos, grandes y variables.
Vasculitis de vasos pequeños y medianos
Vasculitis asociadas a ANCA
Se encontraron poblaciones incrementadas de MDCs maduras e inmaduras en el intersticio de biopsias renales de pacientes con AAV. Estas colocalizan con células Th1 e inducen la secreción de IFN gamma. Las NETs son una fuente importante de antígenos para la producción de ANCA, y el autoantígeno se capta por MDCs. Cuando las MDCs expuestas a NETs se transfieren a ratones sanos, inducen la formación de ANCA. Las DCs que circulan en sangre periférica además desempeñan un papel regulatorio en pacientes con AAV cuando se exponen a neutrófilos degranulados al inducir respuestas tolerogénicas como proliferación de células Treg. Sin embargo, se encontraron cantidades menores de DCs tolerogénicas circulantes en pacientes con AAV, a mayor extensión en pacientes con exacerbaciones de la enfermedad comparado con aquellos en remisión. Los infiltrados de DCs inmaduras que expresan CD83 se identificaron en biopsias de miocardio de pacientes con EGPA, lo que sugiere un papel en el daño miocárdico encontrado de forma común en estos pacientes.
Vasculitis de vasos grandes
Las MDCs se detectaron en las paredes de las biopsias de arterias temporales en GCA en la unión de la media y la adventicia y presentan antígenos a los linfocitos T CD4. En las biopsias de arteria temporal de pacientes con GBA, las DC poseen un fenotipo activado y producen citocinas CCL18, CCL19 y CCL21. Estas interactúan con receptores de quimiocina CCR7 expresados por DCs en lesiones granulomatosas y por lo tanto se atrapan en la pared vascular donde expresan CD86, y causan activación de células T e inflamación de la pared vascular. Los modelos animales de arteritis temporal involucran la implantación de arterias temporales en ratones SCID. En las arterias temporales de pacientes con GCA implantadas en ratones SCID, las DC fueron inmaduras y no pudieron presentar los antígenos a las células T a menos que estuvieran preparados con lipopolisacárido (LPS). La infusión de ligandos para TLR2 y TLR4 a estos ratones resultó en la maduración de CDs con expresión de CD83 y CD86, y producción de IL-18 para modular la función de células T. Otro modelo de vasculitis de grandes vasos involucra vasos sanguíneos creados de forma artificial, en los cuales las células de músculo liso vascular y las DC forman parte de una matriz compuesta de colágeno tipo I. Las DC se localizan en la capa más externa del vaso artificial y corresponden a la interfase adventicia-media. Cuando se trataron con LPS, estas DCs se activaron, y expresaron CD86, y se pudo inducir la activación de células T CD4 y la infiltración a la pared vascular para causar daño tisular. Cuando los macrófagos se prepararon con LPS y se infundieron junto con células T CD4 para que pudieran interactuar con las DXs, se encontró un menor grado de lesión vascular. Sin embargo, los monocitos, activados in vitro con LPS o previo a la infusión a la pared del vaso artificial junto con células T CD4, no lograron inducir daño vascular. Esto sugiere papeles diferentes por parte de las DCs, los macrófagos y los monocitos en la inflamación vascular en las vasculitis de vasos grandes.
Vasculitis de vasos variables
Los infiltrados de DCs se encontraron en sitios de reacciones patérgicas en la BD comparado con individuos sanos. Se encontraron niveles de mRNA IL-37, un regulador negativo de la función de las DC, en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con BD, y esto podría contribuir a aumentar la activación de las DC en estos pacientes. Las PDCs de pacientes con BD tienen mayor expresión de superficie de quimiocinas CXCL16, las cuales ayudan a endocitar DNA, lo que resulta en activación y aumento en la síntesis de IFN-gamma, el cual dirige la respuesta celular Th1 en la BD.
Células gamma delta
Las células gamma delta derivan del mismo linaje que los linfocitos T; difieren de otras células T al expresar el receptor gamma delta de las células T (TCR), que reconoce fracciones lipídicas mediante Cd1d expresada en su superficie y forman parte del sistema inmune innato. Mostraron contribuir a la patogénesis de la vasculitis de vasos pequeños, medianos, grandes y variables.
Vasculitis de pequeños y medianos vasos
Vasculitis asociada a ANCA
Se encontraron infiltrados de células gamma delta en las biopsias renales de pacientes con GPA y los nervios periféricos de pacientes con vasculitis. Sin embargo, su papel exacto en la patogénesis de la vasculitis de vasos pequeños no es clara.
Vasculitis de grandes vasos
Los infiltrados de células gamma delta se identificaron en biopsias de aorta de pacientes con TA, y tienen un fenotipo activado con expresión del receptor de superficie NKG2D. Se encontró un aumento en células T gamma delta en la sangre periférica de pacientes con TA, y tienen un repertorio TCR restringido, que sugiere que su proliferación podría guiarse por un antígeno específico. Estas células gamma delta en la sangre periférica de pacientes con TA proliferan in vitro en respuesta a la proteína de choque térmico 60 y son citotóxicas para las células endoteliales cultivadas, lo que sugiere un papel patogénico en la TA.
Vasculitis de vasos variables
Un aumento en los números de células T gamma delta se encontró en la sangre periférica de pacientes con BD, y muestra un fenotipo activado que expresa CD69 y produce citocinas inflamatorias TNF-alfa e IFN-gamma. Los niveles de células T gamma delta son mayores en pacientes con BD activa comparado con aquellos en remisión, y sus números disminuyen en sangre periférica después del tratamiento con IFN-alfa 2a. Las células T gamma delta aisladas de sangre periférica de pacientes con BD proliferan tras la exposición a productos microbianos de úlceras orales de pacientes con BD, sugiriendo un papel para la autoinmunidad dirigida por microorganismos en estos pacientes. Contrastando con TA; las células T gamma delta en pacientes con BD muestran activación policlonal. Las células T gamma delta en pacientes con BD activa además producen granzima A y desempeñan un papel en la destrucción de tejido.
Células asesinas naturales (NK) y asesinas naturales T (NKT) en vasculitis
Aunque se originan de un progenitor linfoide común, las células NK y NKT son componentes del sistema inmune innato. Las células NK son de dos tipos, NK CD56brillantes que secretan citocinas como TNF-alfa, IFN-gamma y las células NK CD56oscuras, las cuales son citotóxicas y secretan perforina y granzima. Las células NK y NKT son responsables de la vigilancia inmunológica y la protección contra infecciones virales intracelulares. Se implicaron en la patogénesis de vasculitis de vasos pequeños, medianos, grandes y variables.
Vasculitis de vasos pequeños y medianos
Vasculitis asociadas a ANCA
Se identificaron niveles menores de células NK circulantes en pacientes con GPA, pero tienen un fenotipo activado. La mayor expresión de superficie de TLR2, TLR4 y TLR9 las hace susceptibles a la activación por TLR ligandos. Las células endoteliales microvasculares de riñones de pacientes con GPA son capaces de activar células NK de pacientes sanos in vivo.
Vasculitis de vasos grandes
Los infiltrados de células NK se demostraron en la pared aórtica de pacientes con TA, y tienen un fenotipo activo que secreta perforina. Por ende, desempeñan un papel en la inflamación vascular en la TA.
Vasculitis de vasos variables
Los polimorfismos en los genes que influyen en la citotoxicidad de las células NK influyen en el riesgo de desarrollar BD. Se demostraron cantidades mayores de células NK circulantes en pacientes con BD, con una reducción posterior al tratamiento con IFN-alfa2a. Se encontraron menores números de células NK con menor potencial citotóxico en lavados broncoalveolares en pacientes con BD con vasculitis pulmonar. Las células NK circulantes en BD activa tienen un potencial citotóxico alterado, y esto se normaliza durante periodos de enfermedad inactiva. Ya que se estableció la hipótesis que virus aún no identificados contribuyen a la patogénesis de la BD, la falta de toxicidad de las células NK podría permitir la persistencia viral y la perpetuación de la BD. Las células NK en la BD dirigen la diferenciación de las células T hacia un fenotipo Th1. Las células NKT se encontraron en niveles menores en la sangre periférica, pero aumentadas en el líquido cefalorraquídeo y el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a la BD.
Conclusiones
Los polimorfismos relacionados a las células inmunes innatas predisponen a varias formas de vasculitis y afectan su gravedad. El sistema inmunológico activado de forma aberrante dirige la patogénesis de las vasculitis y ofrece rutas potenciales para la modulación terapéutica. Las plaquetas y los eritrocitos son participantes emergentes y su papel en la patogénesis de las vasculitis requiere mayor investigación.
Review Article - Pathogenesis Reviews
Innate immune cells in the pathogenesis of primary systemic vasculitis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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