El desarrollo de trastornos atópicos suele seguir un patrón dependiente de la edad que comienza temprano en la vida y progresa (marcha) de un tejido a otro en el mismo paciente, un fenómeno conocido como la marcha atópica (Fig. 1). El Estudio Internacional de Asma y Alergia en Niños, que examinó la prevalencia mundial de dermatitis atópica (DA), alergia alimentaria (AA), rinitis alérgica (RA) y asma, encontró que la prevalencia de estos trastornos difiere de acuerdo a la raza. Delinear los factores de riesgo genéticos y ambientales que se relacionan de manera más específica a ciertos trastornos atópicos y ancestrales que a otros factores, proporciona información valiosa para abordar las siguientes preguntas: ¿Los trastornos atópicos se heredan de forma genética y/o están interrelacionados? ¿Todos los trastornos atópicos comparten los mismos loci, o existen algunos asociados de manera individual a cada trastorno atópico? ¿Existen diferencias ancestrales en el riesgo de trastornos atópicos y cuáles son sus causas potenciales? ¿Existe mejor pronóstico en padecimientos atópicos según la raza o la herencia individual?
En esta revisión se discutirá la genética de los trastornos atópicos, las diferencias de riesgo ancestral de acuerdo a la raza, el rol de las interacciones genéticas ambientales y la evidencia reciente sobre causas únicas de padecimientos atópicos. Debido a que en la actualidad el mundo es multiétnico y con diversidad genética y racial, los pacientes que se autoidentifican como de una sola raza en realidad pueden tener una variedad muy amplia de ascendencia genética. Por lo tanto, se discutirá el abordaje del mapeo de mezcla (AM) desde el punto de vista de descifrar el loci de riesgo específico de ascendencia.
Se realizó un enorme progreso en el desarrollo de tecnología de alto rendimiento de genotipificación, pero los métodos de alto rendimiento para estandarizar la fenotipificación aún continúan en etapas iniciales. Esta revisión hace énfasis en la necesidad de metodologías de alto rendimiento para construir modelos causales que ayudarían a resolver la compleja arquitectura subyacente clínica y ancestral de los trastornos atópicos para obtener mejores conocimientos. Estos enfoques tienen el potencial para elegir como blanco fenotipos atópicos con intervenciones relevantes para trastornos específicos y grupos de ascendencia. Además, se proporciona una visión general de los complejos componentes de los trastornos atópicos, así como estrategias futuras de investigación.
TRASTORNOS ATÓPICOS Y RAZA
Desde hace tiempo se reconoce que existen diferencias entre los grupos étnicos y raciales con respecto a la prevalencia y la gravedad de los padecimientos atópicos. Se cree que estas diferencias tienen causa ambiental y genética. Sin embargo, existen poblaciones de minorías raciales y étnicas en Estados Unidos que están subrepresentadas en los estudios de cohortes y ensayos clínicos; la gran mayoría de los estudios de genoma amplio (GWASs) y trastornos atópicos realizados utilizan poblaciones de ascendencia europea.
Los estudios genómicos con frecuencia no se traducen bien de una raza a otra debido a la variación ancestral. Diferentes poblaciones de estructuras de desequilibrio de ligamiento (LD) (conocidas como estructuras haplobloqueo), frecuencias alélicas y efecto de tamaño, y por lo tanto las asociaciones de polimorfismo de nucleótidos (SNP) pueden ser específicas de la población. Como una consecuencia, el conocimiento actual podría estar sesgado hacia la etiología de los trastornos atópicos basada en la ascendencia europea, y podrían omitirse pistas importantes genéticas y ambientales para las diferencias de población. Esto se debe a que la mayoría de los alelos y las variantes de índice de riesgo se derivan del uso de matrices comerciales de genotipificación indagadas de poblaciones de ascendencia europea. Esto ocasiona un sesgo hacia la generalización de los resultados de estos estudios a otras poblaciones ancestrales porque no todos los loci de trastornos atópicos encontrados en los europeos son transferibles a todas las poblaciones. La identificación de las variantes causales por medio del mapeo fino de ascendencia y la secuenciación en diferentes poblaciones ayudará a comprender la contribución genética a la disparidad en la prevalencia de los trastornos atópicos. En particular, el nivel diferencial y más bajo de LD en pacientes con ascendencia africana probablemente mejorará en gran medida el mapeo fino de las variantes causales con esfuerzos de metaanálisis transancestrales.
Además, muchas de las herramientas diagnósticas utilizadas para las enfermedades atópicas, como las pruebas de función pulmonar, se desarrollaron principalmente para pacientes de ascendencia europea. Sin embargo, existen diferencias marcadas en la función pulmonar y la sensibilización alérgica entre los niños de diferentes entornos raciales, incluso cuando se consideran factores de confusión conocidos, como el estatus socioeconómico. Por ejemplo, se sabe que en la evaluación espirométrica, el FEV1 y la capacidad vital forzada disminuyen hasta 14% en sujetos de ascendencia africana comparado con aquellos de ascendencia europea. El uso de ecuaciones de referencia específicas a la raza puede ayudar a minimizar tales diferencias y mejorar la exactitud.
Las diferencias en la ascendencia racial pueden tener implicaciones para la práctica clínica, un ejemplo es el uso de los agonistas β2 de larga duración (LABAs) en pacientes con asma. Aunque combinar el tratamiento de corticoesteroides con un LABA puede conducir a mejor control del asma para la mayoría de los pacientes, una pequeña proporción de éstos, como los afroamericanos, parecen tener mayor riesgo de efectos adversos e incluso resultados fatales con el uso de LABAs. La razón para esta diferencia observada es aún controversial. Algunos estudios sugieren que las diferencias genéticas en los receptores de adrenérgicos β2 y su interacción con la raza pueden ser los responsables. Diversos estudios mostraron que los pacientes asmáticos afroamericanos tienen mayor probabilidad de fracaso terapéutico y sobre todo diferente respuesta al tratamiento que pudiera ser por causa de variantes genéticas específicas de sus ancestros. Sin embargo, la raza es una aproximación remota para la genética ancestral y no llega a explicar la variación en la respuesta a los medicamentos.
Los investigadores que intentan abordar los huecos del conocimiento del entendimiento sobre los aspectos raciales de la enfermedad atópica se enfrentan con diferentes retos. Puede ser difícil reunir cohortes grandes de minorías con suficiente poder para detectar asociaciones genéticas y se requiere acercamiento muy activo, en especial para grupos raciales/étnicos que tienen poco acceso a sistemas de salud. Otro abordaje es incrementar el poder con nuevos métodos estadísticos, como el AM. En estudios convencionales de asociación, el grado elevado de mezcla genética reciente en muchas de las minorías raciales en los Estados Unidos puede llevar a diferencias en la estratificación ancestral poblacional entre los casos y los sujetos de control. Se reconoce de manera amplia que las minorías raciales en los Estados Unidos, como los afroamericanos y los latinos, tienen menor estatus socioeconómico, que a menudo se asocia con factores ambientales como dieta, presencia de alérgenos y exposición a contaminación. Estos factores tienen efecto directo sobre el desarrollo de trastornos genéticos y necesitan ajustarse de manera cuidadosa para en el análisis estadístico.
Diferentes poblaciones ancestrales tienen proporciones distintas de variantes genéticas raras, y se demostró que las poblaciones ancestrales africanas tienen hasta 3 veces más variantes poco comunes que las poblaciones originarias de Europa y Asia. Aunque se cree que las variantes raras enriquecen de manera funcional, representan un reto en los estudios de asociación debido a que se requieren muestras grandes para su detección. Los estudios transancestrales son invaluables para deconstruir la arquitectura genética de enfermedades complejas, como el asma. Proporcionan una oportunidad para replicar señales en poblaciones independientes y de metaanálisis para mejorar el poder estadístico. Por ejemplo, el análisis del genoma africano permite priorizar variantes candidatas en el seguimiento y variantes funcionales de mapeo fino debido al LD de rango corto característico en el linaje africano. El uso de una población con LD de rango corto resultará en las más grandes tasas exitosas de localización para distinguir al SNP causal de sus vecinos. La terminación reciente de los datos de secuenciación completa del genoma del Proyecto 1000 Genomas (http://www.1000genomes.org), que abarca más de 88 millones de variantes de 26 poblaciones mundiales (2504 sujetos), hará más fácil optimizar los patrones de LD, la imputación y la selección del SNP para poblaciones raciales específicas, y así aumentar el poder en los GWASs.
GENÉTICA DE LOS TRASTORNOS ATÓPICOS
La evidencia más fuerte de la importancia de los factores genéticos en las enfermedades atópicas se origina de estudios de gemelos. La tasa de concordancia de aproximadamente 80% para AD entre gemelos monocigóticos excede la tasa de concordancia de 20% observada entre gemelos dicigóticos. Las estimaciones de heredabilidad para las enfermedades atópicas son tan altas como 81% para AA, 84% para AD, 91% para AR y 95% para asma. Aunque la AA, la DA, la RA, y el asma se diagnostican de forma clínica como enfermedades discretas, la evidencia actual sugiere que son condiciones relacionadas de manera genética, con estimaciones de correlación de 0.55 para asma y DA, 0.47 para asma y RA y 0.62 para DA y RA. La similitud fenotípica entre los trastornos atópicos sugiere que pueden compartirse elementos de etiología biológica entre estos trastornos. Las variantes de riesgo genético que se comparten o influyen en múltiples trastornos atópicos, también conocidas como efectos “pleiotrópicos”, pueden explicar características comunes patogénicas y proporcionar sugerencias para el desarrollo de terapias nuevas.
Las enfermedades alérgicas se consideran como respuesta inmune de hipersensibilidad tipo 1 asociadas con y/o mediadas en parte por anticuerpos IgE a antígenos ambientales (Tabla I). Las vías que se asocian con trastornos atópicos desembocan en varias categorías amplias, como aquellas involucradas en la función de la barrera epidérmica y aquellas que participan en la regulación de la respuesta inmune innata y adaptativa, como la sensibilización IgE (Tabla II). Las listas de genes enriquecidos específicos de trastornos (Fig. 2A para AA; Fig. 2B para DA; Fig. 2C para RA; y Fig. 2D para asma) basadas en más de 15.74 millones de resúmenes de PubMed se muestran al usar Acumenta Biotech Literature Lab (http://www.acumenta.com/literature-lab-1).
Los genes se jerarquizaron de acuerdo a la intensidad relativa de su coocurrencia con cada padecimiento atópico. La jerarquización se muestra, donde los genes relacionados de forma más intensa inician en la posición de las 12 horas en el anillo interno y descienden en el sentido de las manecillas del reloj. La tabla E1 del artículo en la página www.jacionline.org muestra la lista de la jerarquización de los genes en el orden de coocurrencia con cada enfermedad atópica.
Para entender la relación entre las enfermedades atópicas en términos de su etiología genética, se investigó la sobreposición genética con la lista de genes jerarquizados de cada padecimiento. Entre los genes de mejor jerarquía listados en la Fig. 2, hubo 43 sobreposiciones de genes entre RA y asma, 29 entre DA y asma, 28 entre AA y asma, 22 entre AA y RA, y 16 entre todos los padecimientos (Fig. 3). La RA y el asma coexisten de manera común y se consideran como “enfermedad unificada de las vías aéreas”. En consecuencia, pareció haber más comunalidades (comunalidad: la proporción de la varianza explicada por los factores comunes en una variable) genéticas entre RA y asma que entre RA y AA o entre RA y AD.
Para caracterizar las principales redes/vías funcionales subyacentes a los 16 genes compartidos (IL5, IL4, TSLP, IL10, RNASE3, IGHG4, IL13, CCL11, IFNG, RNASE2, FCER2, CD4, FOXP3, IL4R, KCNE4, y CCL26) entre las enfermedades atópicas, se llevó a cabo una red de análisis con el “Ingenuity Pathway Analysis”. La Fig 4 y la tabla E2 en la versión en línea del artículo en www.jacionline.org muestran la red más sobrerrepresentada y las ontologías funcionales entre estos genes compartidos, de manera respectiva. Hay una red significativa que queda en las regiones de conectividad alta de red (“centros de actividad”) centrada en IL-4, un mediador clave de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias.
Como es de esperarse, la mayoría de los 16 genes asociados con las 4 enfermedades atópicas se involucran en procesos inflamatorios fundamentales, y mucho de ellos (IL4, IL4R, IL13, IL5, IGHG4, FCER2 y TSLP) funcionan de manera específica en la respuesta inmune celular TH2, característica de la alergia. Las eotaxinas CCL11 (eotaxina-1) y CCL26 (eotaxina-3) y las RNasas RNASE2 y RNASE3, así como la IL5, son importantes para el reclutamiento y la función de eosinófilos, también un rasgo de la enfermedad alérgica. La IL10 y el FOXP3 son importantes para la actividad de las células T reguladoras. La IL10 desempeña un rol esencial en la inducción de un fenotipo inmunorregulador en las células B que ejerce funciones antiinflamatorias e inmunosupresoras sustanciales. La IL5 es la interleucina más importante responsable para la inflamación eosinofílica de la vía aérea y se volvió un blanco definido para el tratamiento. La IL5 se produce por las células TH2 CD4+, mastocitos, eosinófilos, basófilos y las células linfoides innatas tipo 2 y se encuentra involucrada en diversos pasos del desarrollo y la función de los eosinófilos. Otros, como el IFNG y la IL17A se involucran en el funcionamiento de las células TH1 y TH17, de manera respectiva. Varios de los 16 genes (CCL11, IFNG, IL17A, RNASE2 y RNASE3) también tienen actividad antimicrobiana, pero no está claro qué rol, si alguno, tiene esta actividad en el desarrollo de la respuesta alérgica. La TSLP se produce por las células epiteliales y une la respuesta inmune innata a la inflamación mediada por TH2. Su asociación con las 4 enfermedades alérgicas sugiere la importancia del rol de la barrera epitelial en la respuesta alérgica.
A pesar de estos hallazgos, los genes sobrepuestos se basan en los estudios en la literatura hasta el momento; y estas enfermedades no se estudiaron de manera equitativa (por ejemplo, el asma tiene 110,428 artículos comparado a 6,348 artículos para RA). A medida que se genera más información sobre todas las enfermedades, seremos capaces de determinar genes específicos para la enfermedad o sobrepuestos con mayor confianza.
Estudios recientes sugieren que el factor más importante que predice la marcha atópica es un mecanismo alterado de la barrera epidérmica del epitelio con involucro múltiple de inflamación específica a órganos (es decir, piel, nariz, vía aérea y tracto gastrointestinal, Fig. 5). Un mejor entendimiento del rol de la disfunción epitelial junto con el cruce con la respuesta inmune innata en el pulmón, la piel y el tracto digestivo en una manera específica para el linaje podría proporcionar un marco de referencia sobre cuáles estrategias terapéuticas se pueden planear para prevenir exacerbaciones y alterar el curso natural de estos padecimientos. La Fig. 6 representa un modelo conceptual que deconstruye los factores moleculares y genéticos en la patogénesis de los trastornos atópicos. Se muestran los genes principales relacionados a la función inhibidora de la proteasa epidérmica, el desarrollo epidérmico, la función y la morfología de los queratinocitos, el metabolismo de los lípidos, la función de los antioxidantes, los factores de crecimiento/citocinas/quimiocinas y la respuesta inmunitaria innata. Los genes relacionados a la función de proteasas, el desarrollo epidérmico y la morfología de los queratinocitos pueden contribuir de manera directa a la disfunción de barrera epidérmica, mientras que los genes de lípidos pueden modular la función de barrera, la inflamación y la función antioxidante. Los genes relacionados a la función de citocinas/quimiocinas modulan la actividad linfocítica, así como la expresión de genes de la inmunidad innata. Por lo tanto, las enfermedades atópicas se pueden ver como una colección de enfermedades relacionadas caracterizadas por manifestaciones clínicas en diferentes órganos que se relacionan por medio de procesos fisiopatológicos similares, como la disfunción de la barrea epidérmica y la inflamación cutánea; insultos ambientales, como el reto a alérgenos; e infecciones microbianas y respuestas “alérgicas” de células TH2 y TH17/TH22.
Revisiones sistemáticas revelaron que varios genes candidatos se agrupan en regiones cromosómicas que se asocian a todas las enfermedades atópicas, como los cromosomas5q31-32, 6p21.3, 11q13 y 12q14-24. Su proximidad en las regiones asociadas sugiere potencial incrementado para la herencia de todos estos trastornos de manera simultánea. Múltiples estudios, que incluyen la búsqueda de los autores de 15.73 millones de resúmenes de PubMed por Literature Lab from Acumenta Biotech (http://acumenta.com/acumenta/index.php), mostraron que varios genes, como IL13, IL4 y IL5, pertenecen a vías que son comunes a las enfermedades alérgicas. Sin embargo, también hay genes específicos para la enfermedad. Ejemplos de genes primarios específicos para la enfermedad incluyen ADAM33 y ORMDL3 para el asma, FLG para la DA, e IL6 para la RA, y de manera reciente, el CAPN14 para la esofagitis eosinofílica relacionada a AA. Con los resultados de SNPs publicados de manera reciente del catálogo GWAS (www.genome.gov/gwastudies) y del programa de visualización PhenoGam, se demostraron etiologías genéticas únicas y compartidas entre los trastornos genéticos agrupados por linajes (Fig.7). El cromosoma 6 muestra mucha de la sobreposición genómica tanto en los SNP y el nivel de linaje para las enfermedades atópicas. Los loci genéticos que se comparten entre las enfermedades atópicas, así como los linajes, indicarían las vías moleculares compartidas en la patogénesis de la marcha atópica. Por otra parte, la falta de etiología compartida entre los trastornos atópicos y los linajes pudiera indicar mecanismos patogénicos distintos o vías subyacentes de cada enfermedad atópica y linaje. Una sobreposición parcial pudiera sugerir que la combinación de los factores de riesgo específicos para la enfermedad y los sobrepuestos conduce la progresión de las enfermedades alérgicas. Por lo tanto, estudiar los determinantes genéticos y moleculares de estos trastornos permitirá de manera eventual deconstruir las enfermedades atópicas en fenotipos moleculares y genéticos distintos, para conducir a más opciones de tratamiento a la medida de las enfermedades.
Los retos para desenredar las enfermedades atópicas incluyen que se requiere de muestras muy grandes para poder encontrar las asociaciones que son específicas para cada trastorno atópico, que resulta de las más de 80% sobreposiciones entre las enfermedades atópicas. Los enfoques ómicos, como la variación de la secuencia (genómica) del DNA, las variantes genéticas en las regiones reguladoras (regulómica), la expresión de genes (transcriptómica) la regulación de la expresión de genes (epigenómica), la modificación de proteínas (proteómica), los microbios (microbiómica), los metabolitos (metabolómica) y la exposición ambiental (exposómica), podrían ayudar a identificar señales moleculares y descubrir las interrelaciones entre estos trastornos y la patogénesis de las enfermedades. Además, la aplicación de un enfoque biológico de los sistemas podría ayudar a examinar los factores genéticos de riesgo compartidos y únicos y las categorías funcionales entre los trastornos atópicos para identificar sujetos en riesgo para priorizarlos entonces para intervenciones tempranas de prevención.
INTERACCIONES GENÉTICAS-AMBIENTALES EN PACIENTES CON TRASTORNOS ATÓPICOS
La patogénesis de trastornos atópicos por lo general involucra la interacción compleja de los factores genéticos y ambientales, que puede evaluarse de maneta estadística como las interacciones gen-ambiente. Por ejemplo, varios estudios implican que la exposición ambiental al humo de tabaco (ETS) en el útero y la vida temprana conduce a un deterioro de la función pulmonar y mayor riesgo de asma; la exposición al ETS modifica la fuerza de la asociación entre las variantes genéticas y el asma. Los estudios de interacciones gen-ambiente pueden involucrar uno o más genes candidatos específicos o análisis exhaustivos del genoma completo.
Debido a que se necesitan tamaños de muestra mucho más grandes para detectar las interacciones que los efectos principales, el tamaño de cohorte requerido para poder determinar los estudios de interacción ambiental con el genoma completo puede ser prohibitivo, y hasta la fecha, la mayoría de los estudios de las interacciones gen-ambiente usaron un enfoque del gen candidato. Otro reto en la realización de estudios de la interacción ambiental con el genoma es la ausencia de cohortes bien caracterizadas con respecto a variables ambientales. La interacción gen-ambiente mejor caracterizada relacionada con alergia hasta la fecha implica SNPs en el sensor microbiano CD14, que interactúa con varios receptores tipo Toll y desempeña un papel fundamental en la respuesta inmune innata al insulto microbiano. Aunque la mayoría de los estudios se enfocaron en el efecto de las exposiciones ambientales postnatales, hay evidencia creciente que las exposiciones prenatales también pueden ser importantes. Los estudios epidemiológicos que examinan el efecto de las exposiciones prenatales en el desarrollo de enfermedad alérgica mostraron que la exposición materna a entornos agrícolas durante el embarazo se asocia con tasas disminuidas de DA, RA, y asma en sus niños. La exposición temprana a endotoxinas, un componente de la pared celular bacteriana, parece ofrecer protección contra la sensibilización alérgica y el asma. Varios estudios demostraron un efecto de modificación de un SNP en la región promotora del sensor microbiano CD14 sobre la relación entre la exposición a la endotoxina y la atopia. Los polimorfismos en CD14 también mostraron interactuar con exposición microbianas y a mascotas, así como exposiciones a ETS, en el resultado de enfermedad alérgica.
Los factores ambientales asociados con grupos raciales y étnicos son los principales factores de confusión en los estudios de asociación genética. Sin embargo, hay muy pocos informes publicados sobre las interacciones gen-ambiente específicas para la raza hasta la fecha.
Un ejemplo de una interacción gen-ambiente modificada por raza/etnicidad es el efecto de la exposición a endotoxinas sobre el sistema inmunitario innato. Con una cohorte de nacimiento que incluyó niños de ascendencia 53% afroamericana y 38% europeo-americana, Williams et al mostraron que la interacción entre el genotipo CD14 y la exposición a endotoxinas sobre el número de células T reguladoras se limitó a los sujetos afroamericanos.
Además, en un estudio de la interacción del medio ambiente con el gen CD14 en la población latina en los EEUU, Choudhry et al encontraron que un efecto de modificación del genotipo CD14 sobre la asociación entre los niveles de IgE y la exposición al ETS fue específico a sujetos estadounidenses de origen puertorriqueño y no se observó en sujetos estadounidenses de origen mexicano. De manera importante, los puertorriqueños tienen una mezcla más grande de ascendencia africana que los mexicanos.
La ETS también demostró interactuar con el genotipo IL4 sobre el resultado de las sibilancias en lactantes. Este efecto fue específico para la población afroamericana, y ni la exposición al ETS ni el genotipo IL4 solos tuvieron un efecto significativo sobre las sibilancias. Estos estudios muestran que las interacciones gen-ambiente específicas para la raza pueden demostrarse en cohortes relativamente pequeñas con un enfoque impulsado por hipótesis, del gen candidato.
Los principales retos en el descubrimiento de las interacciones gen-ambiente en GWASs basados en población incluyen tamaño insuficiente de la muestra/potencia, demanda computacional extensa, y la carga de múltiples pruebas para el número total de SNPs. Un enfoque potencial para reducir la carga de múltiples pruebas en tamaños de muestra relativamente pequeños es utilizar AM y limitar las pruebas de asociación a las regiones que presentan diferentes frecuencias alélicas de riesgo entre las poblaciones ancestrales. El AM realiza muchas menos pruebas independientes (es decir, precio más bajo debido a múltiples pruebas) entre el genoma que los GWASs actuales. Modelar la interacción entre el linaje y las exposiciones ambientales podría revelar de manera potencial la modificación del efecto sobre el riesgo de asma. Las iniciativas de cohortes grandes, como el estudio Genética del Asma en Latinoamericanos, así como nuevas estrategias analíticas, se espera faciliten más búsquedas sistemáticas del genoma amplio para las interacciones gen-ambiente en el futuro. Por otra parte, evaluar definiciones de alto rendimiento de fenotipo y exposición con un ajuste cuidadoso para confusiones potenciales aumenta las posibilidades de encontrar interacciones significativas. Sin embargo, es necesaria la estandarización de los métodos de evaluación de exposición ambiental para la “fenotipificación ambiental”. Por ejemplo, la medición de cotinina en biofluidos, podría ser una manera mejor y más objetiva para evaluar la exposición al ETS que el uso de cuestionarios debido a la subnotificación y/o la exposición fuera del hogar.
La acumulación progresiva de diferencias fenotípicas entre los gemelos monocigóticos genéticamente idénticos que viven en diferentes entornos ilustra cómo la contaminación, el tabaquismo, el moho y la dieta pueden conformar la susceptibilidad humana a las enfermedades. Los gemelos monocigóticos eran indistinguibles de manera epigenética temprano en la vida, pero al adoptar diferentes estilos de vida, surgieron diferencias en la susceptibilidad a enfermedades a lo largo del tiempo. Por consiguiente, la discordancia en gemelos monocigóticos para los trastornos atópicos podría interpretarse como el resultado de factores ambientales que modulan la susceptibilidad por medio de un cambio en el perfil de las modificaciones epigenéticas que determinan, en última instancia, la función de los genes. Además de las interacciones gen-ambiente, las interacciones gen-gen, también conocidas como epistasis, parecen desempeñar un rol importante en la genética de las enfermedades atópicas.
Genética de la alergia a alimentos (AA)
La AA se asocia a menudo con la DA, y juntas, se asocian con el desarrollo de la RA y el asma más adelante en la vida. Numerosos estudios epidemiológicos sugieren que la sensibilización alimentaria en la vida temprana se asocia con un riesgo aumentado de DA, RA y asma en los años posteriores. La AA tiene una agregación familiar fuerte. Un niño con un padre o un hermano con alergia al cacahuate, una de las formas más comunes de AA, tiene 7 veces más riesgo de tener la enfermedad que los niños sin factores familiares de riesgo. Los estudios de gemelos demostraron que la concordancia de AA en gemelos monocigóticos es mucho mayor que en los gemelos dicigóticos, con tasas de concordancia de 64.3% y 6.8% en gemelos monocigóticos y dicigóticos, de manera respectiva. Aunque la elevada concordancia en gemelos monocigóticos sugiere un fuerte componente genético, los factores ambientales también contribuyen a la enfermedad, debido a que la concordancia en los gemelos monocigóticos no es de 100%. El mismo estudio estima que la heredabilidad de la AA puede ser tan alta como de 81% y que tampoco se deben descartar factores ambientales familiares.
Hasta ahora, varios genes y sus variantes se cuestionaron por su asociación con AA. Debido a que se pensó de manera inicial que la AA, al igual que la DA, era una enfermedad del sistema inmunológico, todos los genes investigados y que se encontraron asociados con AA, aparte de la FLG, se relacionaron a inmunidad e incluyeron en el clúster del complejo maor de histocompatibilidad, CD14, FOXP3, STAT6, SPINK5, TNF, GSTP1, IL13, IL10,120-122 e IL4RA. En general, estos fueron estudios a pequeña escala de genes candidatos que carecieron de replicación, y los hallazgos con frecuencia fueron inconsistentes entre los estudios.
Debido a la fuerte asociación de mutaciones nulas en el gen FLG de la DA que se descubrió en 2006 y que de manera posterior se reprodujo en más de 30 estudios, Brown et al consideraron la hipótesis de que la FLG sería un gen candidato para la AA. De hecho, encontraron que la FLG se asoció con alergia al cacahuate, de manera independiente del estado de la DA. Esta fue la primera evidencia genética que la AA, como la DA, es, al menos en parte, causada por un defecto en la barrera de la piel. En un estudio de seguimiento del mismo grupo, se demostró la asociación de la FLG con alergia al cacahuate, de manera independiente del estado del asma. Aunque es aún un tema de debate, se formuló la hipótesis de que, en los niños con AA, la sensibilización a los cacahuates ocurre de manera primaria a través de una barrera cutánea deficiente más que por ingestión.
El primer GWAS de AA bien definida con 2197 participantes de ascendencia europea del Estudio de Alergia Alimentaria de Chicago, que incluyó subtipos específicos (cacahuate, leche y huevo), identificó que la alergia al cacahuate es específica en los loci de los genes HLA-DR y HLA-DQ en la región 6p21.32.127. Esta región del gen representó aproximadamente el 20% de la AA en la población en estudio. Estas asociaciones se replicaron, y las variantes se asociaron con niveles diferenciales de metilación del ADN en múltiples sitios CpG.
La evidencia disponible sugiere que la AA, como la DA y el asma, es el resultado de una compleja interacción entre factores genéticos y ambientales que podrían incluir hábitos dietéticos (tiempo de introducción y ruta de exposición de los alimentos y el tipo de alimentos [por ejemplo, consumo reducido de alimentos grasos específicos]), una higiene estricta, la exposición al ETS, nacimiento prematuro, bajo peso al nacer y la deficiencia de vitamina D entre otros factores. Los datos disponibles indican que hubo un aumento en la prevalencia de AA en los últimos tiempos. De hecho, los datos de la Encuesta Nacional de Salud revelaron que, en el grupo de edad de 0 a 17 años, la proporción de niños con AA aumentó de 3.4% en 1997-1999 a 5.1% en 2009-2011. Debido a que son poco probables cambios fundamentales extensos y heredables en la secuencia del genoma humano durante el lapso de unas pocas décadas, se asume que los factores ambientales son responsables por el aumento en la prevalencia de AA.
Se responsabiliza a la epigenética, que incluye cambios en la expresión genética causados por la influencia ambiental sin alteración en la secuencia de ADN. Se sugiere que los cambios epigenéticos heredables resultantes de la tasa de variación de desarrollo de tolerancia a los alérgenos alimentarios inhalados e ingeridos podrían ser la razón de la actual epidemia de AA. De hecho, los alimentos pueden ser un potente inductor de modificación epigenética y se propuso a la dieta materna como un factor de riesgo detrás del desarrollo subsecuente de AA en la descendencia. Un estudio reciente de asociación que investigó el perfil de metilación del ADN de las células T CD4+, que son instrumentales en la regulación de la respuesta alérgica, encontró diferencias en la metilación en niños con AA en comparación con sujetos sanos de control, lo que proporciona evidencia nueva de la regulación epigenética de la AA.
AA y raza
A pesar de que la AA afecta entre 1% y 10% de todos los niños estadounidenses, muchos investigadores observaron que la prevalencia de AA varía entre las razas. De manera específica, los estudios encontraron por lo general que la ascendencia africana es factor de riesgo de sensibilización alimentaria y AA en comparación con ascendencia europea. En la multiétnica Cohorte de Nacimiento de Boston, que incluyó principalmente niños hispanos y de raza negra, Kumar et al notaron que la sensibilización alimentaria se asociaba con los autorreportes de raza negra y de ascendencia africana. En un amplio estudio transversal nacional, Gupta et al encontraron que los niños de raza negra y asiática estaban expuestos a mayor riesgo de AA, mientras que los niños hispanos tenían menor riesgo de AA en comparación con los niños de raza blanca. En una clínica de poblaciones minoritarias de bajos ingresos en Nueva York, Taylor-Black y Wang identificaron una mayor prevalencia de AA entre niños africanoamericanos en comparación con los niños que eran de origen hispano o multirracial. Los datos preliminares de un estudio longitudinal de cohorte general de nacimiento, en el que se realizaron pruebas cutáneas para alérgenos alimentarios, indicaron tasas mayores de sensibilización en niños afroamericanos que en sus homólogos blancos. Los datos de la Encuesta Nacional de Salud, 1997-2011, mostraron que la prevalencia de AA fue menor en los niños hispanos que en los niños blancos no hispanos y personas de raza negra. Un metaanálisis de Keet et al encontró que a pesar de la prevalencia de la autonotificación de la AA entre los niños estadounidenses aumentó durante los últimos 20 años, los niños de raza negra como grupo experimentaron el mayor crecimiento.
Aunque los datos generalmente tienden a apoyar una mayor prevalencia de FA en afroamericanos, también ha habido informes que contradicen esta afirmación. En un estudio que incluyó 2 escuelas públicas y 2 escuelas privadas de Nueva York, Taylor-Black et al no encontraron una mayor tasa de AA entre la raza negra en comparación con los niños de raza blanca. En un reciente metaanálisis, Greenhawt et al concluyeron que, aunque había algunos indicios del aumento de la tasa de sensibilización y AA entre la población de raza negra, los datos disponibles aún son insuficientes para etiquetar a la raza como un factor de riesgo para AA.
Incluso si en realidad existen diferencias entre grupos raciales en la susceptibilidad a la AA, las razones de estas diferencias no son evidentes. Aunque es tentador señalar a los genes, es preciso recalcar que el autorreporte como afroamericanos, hispanos o latinos también podría ser un sustituto para las variables ambientales, como la dieta, el estatus socioeconómico y otros factores del estilo de vida. Por ejemplo, se encontró que 134 niños afroamericanos de familias con ingresos significativamente inferiores tuvieron mayor riesgo de AA y sensibilización a alimentos, lo que apunta a la probabilidad de que también participan discretos factores ambientales y genéticos. Aunque muchos de los estudios se ajustaron para algunas de estas variables, no puede excluirse la posibilidad de factores de confusión residual. Así la variación metodológica imposibilita la comparación interracial firme de AA.
Otra posibilidad es la interacción entre los genes y el medio ambiente. En un estudio reciente, Koplin et al encontraron un aumento de la prevalencia de la alergia al cacahuate entre lactantes con padres nacidos en Asia oriental en comparación con los bebés que tenían padres nacidos en Australia o en Europa. Los padres nacidos en Asia no presentaron mayor prevalencia de AA en comparación con los padres nacidos en Australia. Los autores especularon que, aunque genéticamente susceptibles, los asiáticos nacidos en Asia no tienen alergia debido a los efectos de protección del medio ambiente en sus países de origen y que debido a que los bebés asiáticos nacidos en Australia carecen de esta sombrilla putativa de protección, los efectos deletéreos de los genes de alergia estarían menos restringidos. Así la relación entre el nivel de IgE específica y la prueba cutánea por escarificación para sensibilización a AA necesita considerarse en el contexto de la raza.
Genética de la DA
La DA es uno de los trastornos más comunes de la piel y afecta de 5% a 20% de los lactantes de todo el mundo, con una menor prevalencia en la adultez. La patogénesis de la DA es compleja y requiere la interacción de factores de riesgo genéticos y ambientales. Se sabe desde hace mucho tiempo que la DA se agrupa en familias. Alrededor de 56% de los niños que tenían un padre afectado con DA presentaban la enfermedad. Los estudios de gemelos con DA presentaron tasas de concordancia de hasta 86% en gemelos monocigóticos y hasta 50% en gemelos dicigóticos, de manera respectiva. Estudios de genes candidatos en DA reportaron asociaciones con numerosos genes, la mayoría de los cuales pertenecen a una de 2 grandes vías biológicas: la vía del mantenimiento de la barrera epidérmica (FLG) o la vía de la respuesta inmune (por ejemplo, CD14, IL4, IL4Ra, IL13, TLR2, SPINK5 y RANTES).
Se realizó un total de 6 GWAS y metaanálisis de GWAS en pacientes con DA hasta la fecha. Estos estudios identificaron 19 loci que alcanzaron el nivel de significancia en el genoma amplio. Estos loci incluyen 1p21.3, que contiene el gen FLG y 5q11.1, el cual es adyacente al gen TSLP. El gen FLG se identificó por primera vez como un fuerte candidato para DA en 2006 y desde entonces se asoció con DA en numerosos estudios realizados en personas de ascendencia asiática y europea. El gen TSLP, que actúa como un promotor de la diferenciación de las células TH2 y un activador de la inflamación mediada por citocinas, también se asoció con DA en informes recientes.
Varios estudios mostraron un vínculo entre la DA y la filagrina, una proteína que mantiene la piel y la función de la barrera mucosa. El gen que codifica la filagrina, FLG, se localiza dentro del complejo de diferenciación epidérmica, una agrupación de genes en el cromosoma 1q21 que participa en el mantenimiento de una barrera cutánea intacta. La asociación de mutaciones de pérdida de función en la FLG con DA es una de las asociaciones más fuertes que se descubrieron en la compleja genética de la enfermedad hasta la fecha. Los portadores de mutaciones específicas de pérdida de función en la FLG pueden tener aproximadamente 3 veces más probabilidades de enfermedad de DA que los no portadores. Este descubrimiento llevó a un cambio de paradigma en la comprensión de la DA, y al fortalecimiento de la hipótesis “exterior-interior”, que postula que la DA es principalmente una enfermedad de la barrera cutánea. Esto es en contraste a la larga prevalencia de la hipótesis “dentro-fuera”, que sostiene que la DA es principalmente una enfermedad de desregulación inmune. Sin embargo, un defecto de la barrera cutánea podría no ser suficiente por sí sola para el desarrollo de la DA. Aunque la entrada de alérgenos y la sensibilización ocurren a través de una barrera epidérmica defectuosa, también es necesario un entorno TH2 favorable ya presente en sujetos genéticamente predispuestos para desarrollar las lesiones típicas de DA. De hecho, como se comentó de forma previa, los estudios del gen candidato y los resultados de GWAS de DA involucraron varios genes de respuesta inmune que tienen la capacidad de alterar el entorno TH2. Sin embargo, aún hay un debate considerable sobre si los defectos en la barrera cutánea llevan a sensibilización secundaria o si la desregulación inmunológica es el primer mecanismo patogénico. Por lo tanto, la DA se considera como una enfermedad de disfunción inmunológica y de alteración en la barrera cutánea.
DA y raza
Varios estudios examinaron el efecto del grupo racial sobre la prevalencia de la DA. Estudios de diferentes grupos raciales en el mismo entorno son particularmente útiles para evaluar la contribución de factores genéticos. Los resultados de una encuesta nacional estadounidense del 2003 indican que la prevalencia de DA entre los individuos de ascendencia africana es 6 veces mayor que entre los individuos de ascendencia europea, lo que afirma que la DA ocupa una pesada carga para la población afroamericana. De manera similar, un estudio realizado en el Reino Unido mostró que los niños de raza negra con DA tienen aproximadamente un riesgo 6 veces mayor de tener DA grave que los niños blancos. En Australia la incidencia acumulada de 12 meses de DA es mucho mayor en bebés chinos (44%) que en bebés de raza blanca que viven bajo condiciones ambientales similares (21%). En comparación con los bebés nacidos de madres blancas, los bebés nacidos de madres negras tienen una razón de momios ajustada para el riesgo de DA de 2.4 (IC 95%: 1.47 vs 3.94). Aunque las diferencias en el estatus económico y la exposición ambiental entre los grupos raciales pueden contribuir a las diferencias en las prevalencias, las diferencias genéticas en la población en las funciones de la barrera cutánea entre las poblaciones de ascendencia africana, europea y asiática pudieran ser las responsables en parte de la pérdida de la función de la barrera epitelial en pacientes con DA.
Se observó que las mutaciones de la FLG asociadas a DA en europeos son diferentes a aquellas asociadas con DA en sujetos chinos y que a la vez varían con pacientes japoneses. Estos hallazgos sugieren que las diferentes mutaciones de FLG que de manera esencial tienen el mismo efecto son específicas para una población y surgen después de que las poblaciones individuales se separaron de los ancestros comunes. Se especuló que las mutaciones de la FLG conllevan cierta ventaja de supervivencia a estas poblaciones. En un estudio reciente Thyssen et al establecieron la hipótesis que las mutaciones de la FLG son más prevalentes en europeos del Norte, quienes reciben relativamente poca cantidad de luz solar, y permiten mayor penetración de rayos UV-B por los defectos de la barrera cutánea y facilitan la producción de vitamina D3 en la piel. Los estudios de metaanálisis que incluyeron miles de pacientes con ascendencia europea confirmaron las asociaciones de la FLG con una razón de momios para DA de 3.12 a 4.78.
Aunque la FLG se identificó como un locus mayor causante de defectos en la barrera cutánea, no todos los pacientes con DA tienen mutaciones en este gen y por lo tanto la DA no se puede explicar por las mutaciones de la FLG por sí solas. Por ejemplo, aunque varias mutaciones comunes de la FLG se asociaron con DA en europeos y asiáticos en estudios de genes candidatos y GWAS, la búsqueda para mutaciones comunes en nativos americanos no fue fructífera. La observación de que las mutaciones en la filagrina desempeñan un papel importante en pacientes europeos americanos con DA, pero no en pacientes africanos quienes también tienen niveles bajos de proteínas de filagrina en sus lesiones cutáneas, sugiere que ambos mecanismos genéticos y ambientales pueden llevar a disfunción de barrera cutánea. A pesar de una prevalencia de 3.2% para las mutaciones comunes de la FLG en europeos con DA que también se encontraron en afroamericanos con DA, este hallazgo pudiera explicarse por la mezcla europea, la cual puede ser tan alta como 20% en la población afroamericana.
De manera interesante, en un estudio reciente, Margolis et al demostraron la asociación de mutaciones nulas en FLG2, un gen que pertenece al complejo epidérmico de diferenciación y se relaciona de manera cercana a la FLG, con DA persistente en pacientes afroamericanos. Estas mutaciones no estuvieron presentes (o fueron menos frecuentes) en personas de origen europeo. Este hallazgo sugiere que los afroamericanos la FLG2 pudiera ser más influeyente que la FLG en pacientes predispuestos para DA. Los estudios que exploran el rol de la FLG2 en pacientes con DA necesitan realizarse en poblaciones nativas americanas para confirmar este hallazgo.
Genética de la RA
Al igual que el asma y otros trastornos alérgicos, la RA es una enfermedad con una etiología compleja. Los alérgenos típicos relacionados a la RA incluyen pólenes de árboles, pastos y malezas; caspa de animales; ácaros de polvo; hongos y cucarachas. La relación entre la RA y el asma es muy cercana, donde la RA precede el desarrollo del asma. Aunque la RA afecta las vías aéreas superiores y el asma las vías aéreas inferiores, la patogénesis de ambas condiciones involucra las células epiteliales y el patrón de respuesta inflamatoria es muy similar y da pie al concepto de “una vía aérea, una enfermedad”. Los niños preescolares y adultos jóvenes con RA no tratada tienen 3 veces más riesgo de presentar asma más adelante en la vida. La evidencia con respecto a la herencia de la RA se originó de dos estudios de gemelos. Aunque los gemelos monocigóticos tuvieron concordancia de 45% a 60%, la tasa de concordancia en gemelos dicigóticos no fue mayor a 25%, con la heredabilidad calculada en rango de 33% a 91%. Varias exploraciones asociadas al genoma amplio se realizaron para el fenotipo de RA en poblaciones europeas y asiáticas, en las cuales se implicaron loci en los cromosomas 2, 3, 4 y 9.
Estudios de genes candidatos realizados en poblaciones de Asia y Europa implicaron numerosos genes, muchos de ellos pertenecientes a las vías de respuesta inflamatoria/inmunológica. Estos incluyen quimiocinas/receptores de quimiocinas (SDAD1, CXCL9, CXCL10, CXCL11, y RANTES), interleucinas/receptores de interleucinas (IL13, IL18, IL23R, IL12RB1, IL12RB2 y IL27), y CD14, entre otros.
Tres GWASs se realizaron de manera específica para el fenotipo de RA. El primero por Andiappan et al identificó asociaciones sugestivas con 2 SNPs en los genes MRPL4 y BCAP en una cohorte china, ambos genes tienes roles importantes en las vías de respuesta inmunológica. Sin embargo, ninguno de estos SNPs alcanzó significancia en el genoma amplio.
En el segundo metaanálisis GWAS de RA por Ramasamy et al, un SNP en un locus situado entre el cromosoma 11 marco de lectura abierto 30 (C11orf30) y repeticiones ricas en leucina que contienen 32 (LRRC32) alcanzaron significancia en el genoma amplio. De manera interesante, este locus se identificó de forma previa en GWASs de asma y DA/eccema.
En un estudio más reciente, Bunyavanich et al integraron hallazgos de GWAS, red de coexpresión, y análisis de expresión de SNP en un intento para probar el contexto biológico de los hallazgos de GWAS y así descubrir nuevas vías de RA. Con el abordaje GWAS, se pudo identificar 4 loci en latinos y 1 locus en sujetos afroamericanos/afrocaribeños, europeos americanos y latinos y el abordaje integral permitió demostrar la importancia de las vías mitocondriales en la RA.
RA y la raza
La RA ocurre en personas de todas las razas. En los Estados Unidos, los sujetos asiáticos, pero no los de raza negra, son más propensos a reportar fiebre del heno que los sujetos blancos. Además, los niños blancos tienen más probabilidades de RA que los niños de raza negra; las mujeres blancas embarazadas son más propensas a tener RA que las mujeres de raza negra embarazadas. Sin embargo, los estudios de migrantes sugieren que los factores ambientales, más que los genéticos, podrían ser más importantes para explicar la aparente discrepancia en la prevalencia de fiebre del heno entre las razas. De hecho, los estudios que informaron cualquier diferencia en la prevalencia de fiebre del heno entre las razas con frecuencia reconocieron la posibilidad de sesgo causado por factores socioeconómicos no medidos, un subregistro selectivo o subdiagnósticos como el factor principal de estos hallazgos. El problema principal es definir la RA de manera consistente ya que no hay definiciones clínicas/fenotípicas/endotípicas de consenso para aplicar con precisión para los estudios de RA.
Genética del asma
Aunque la agregación familiar del asma se demostró en la primera mitad del siglo pasado, los estudios de gemelos realizados en la segunda mitad del siglo mostraron una amplia gama de estimaciones de heredabilidad del asma (entre 36% y 95%). A partir de la década de los noventa, se realizaron más de 25 estudios genéticos del asma hasta la fecha, y el enfoque combinado de clonación posicional identificó 9 genes de susceptibilidad de asma (ADAM33, DPP10, PHF11, NPSR1, HLA-G, CYFIP2, Irak3, COL6A5 y OPN3/CHML). Más de 100 loci para asma y los fenotipos relacionados también se identificaron por medio de estudios del gen candidato, donde la mayoría de estos genes se asociaron con el sistema inmunitario (por ejemplo, los genes IL4RA, CD14 y TLR2, y HLA Clase II).
Cerca de 40 GWASs en pacientes asmáticos también se realizaron hasta la fecha, lo que llevó a la validación de varios genes identificados de forma previa por medio de clonación posicional o estudios del gen candidato (IL13, IL1RL1, DPP10 y HLA-DQ) y el descubrimiento de varios nuevos loci, de los cuales el que se replica con mayor frecuencia es el locus 17q21. En 2007, Moffatt et al fueron los primeros en identificar la región 17q21 como el sitio de un locus de susceptibilidad para el asma. Los SNPs asociados a asma forman parte de un haplotipo que se extiende a lo largo de 4 genes: ORMDL3 GSDMB, ZPBP2 y IKZF3. Estudios subsecuentes de loci de rasgo de expresión cuantitativa (eQTL) mostraron que el haplotipo tiene la capacidad de influir en la expresión de ORMDL3 GSDMB y ZPBP2, y proporcionar fuerte evidencia funcional en favor de estos genes en la patogénesis del asma. La mayoría de estas variantes son en regiones no génicas, y se requieren estudios adicionales para determinar si algunas de las variantes son causales directas por medio de los efectos sobre los elementos regulatorios o están en LD con variantes causales. Aquí es poco claro cuáles de estos genes son responsables de la asociación observada con el asma y qué papel representan en la patogénesis del asma.
Un paso importante en el descubrimiento de los genes del asma fue la formación de grandes consorcios, los cuales reunieron a un gran número de sujetos en un metaanálisis. El consorcio GABRIEL basado en Europa está formado por más de 26,000 sujetos de ascendencia europea, mientras que el consorcio estadounidense EVE incluyó más de 24,000 sujetos de raza blanca, afroamericana y ascendencia hispana. Los genes asociados más fuerte en ambos estudios y entre diferentes etnias fueron IL1RL1/IL18R1, TSLP, e IL3. Sin embargo, también hay resultados inconsistentes entre estos estudios, principalmente debido a la heterogeneidad clínica (diferentes definiciones de fenotipo), estratificación de la población, y los resultados sin correcciones de múltiples pruebas. En los últimos años, hubo un enfoque marcado para fortalecer los estudios genéticos con tamaños de muestra muy grande; sin embargo, una cohorte grande podría no ayudar a mejorar la comprensión de los fundamentos genéticos de los fenotipos atópicos tanto como la fenotipificación precisa. En consecuencia, la recopilación de grupos grandes de pacientes con asma sin fenotipificación precisa y cuidadosa no arrojará resultados útiles, como lo demuestra el hecho de que el asma es una enfermedad muy heterogénea, y el fenotipo exacto podría ser “perdido en el diagnóstico”. Las definiciones operacionales de asma en los estudios epidemiológicos son inconsistentes. De hecho, Van Wonderen et al encontraron 60 diferentes definiciones sobre el asma utilizadas en la literatura. En consecuencia, se produjo un cambio de la definición de los fenotipos de asma clínica para identificar de manera mecanística los endotipos relevantes. Para estudios futuros, se necesitan más esfuerzos para dividir estos grandes recursos en subgrupos de pacientes que compartan el mismo fenotipo de asma. Esta estrategia podría mermar el poder estadístico debido a la reducción del tamaño de la muestra, pero es probable que se enriquezca por los pacientes que comparten los mismos mecanismos moleculares subyacentes. Así un tamaño pequeño de muestra homogénea es suficiente para detectar efectos genéticos en un grupo de pacientes seleccionados de forma más precisa.
Aunque el GWAS identificó algunas variantes comunes de riesgo para el asma, estas variantes son responsables de manera colectiva de sólo una pequeña fracción de la heredabilidad del asma. Una de las fuentes de esta “heredabilidad perdida” (discrepancia entre el riesgo genético predicho y el observado) podrían ser variantes raras o estructurales que contribuyen al riesgo de padecer la enfermedad, pero que no se cubrieron en los primeros GWASs (las nuevas plataformas de GWAS tienen una mayor representación de estas variantes). Otra razón para la heredabilidad pueden ser las interacciones gen-gen y gen-ambiente. Aunque las interacciones entre los genes candidatos se demostraron en el asma (por ejemplo, la interacción entre IL13 e IL4RA entre poblaciones afroamericanas y holandesas), los estudios de interacción gen-gen del asma o cualquier enfermedad compleja a un nivel del genoma amplio requerirán tamaños grandes de muestra y métodos estadísticos muy sofisticados que todavía están en desarrollo. Los factores ambientales, como el microbioma intestinal, la dieta, la exposición al tráfico, el humo del cigarro, y el moho podrían desempeñar un papel en el desencadenamiento de los trastornos alérgicos al modular la expresión de los genes por medio de vías epigenéticas.
Hay varios estudios que investigaron las interacciones gen-ambiente en el asma, principalmente en el contexto de los genes candidatos. La interacción entre CD14 y los niveles de exposición a la endotoxina es un ejemplo importante. Gee et al realizaron un estudio de asma de la interacción del ambiente con el genoma amplio en una población de Europa central para exposiciones relacionadas a granjas. Por ejemplo, la variante CD14(-260)C>T se asoció con niveles bajos de IgE total en niños en edad escolar que viven en las zonas urbanas y suburbanas de Tucson, Arizona, pero la asociación contraria se reportó en una comunidad granjera. Aunque este estudio no mostró la interacción de los SNP comunes o SNPs reportados de forma previa, se identificaron SNPs raros en vías potencialmente relevantes. Otros factores que pueden contribuir a la pobre replicación de los resultados de GWAS incluyen grupos de control mal pareados, LD, heterogeneidad genética entre las poblaciones, diferencias en las definiciones de fenotipo/endotipo, evaluación inadecuada de factores ambientales, azar causado por múltiples pruebas, y el sesgo de la publicación de resultados positivos. El éxito de los estudios de la era post-GWAS en el asma dependerá en gran medida de la capacidad de cuantificar de manera adecuada las exposiciones ambientales mediante la estandarización de la recogida de muestras, además de generar definiciones más precisas de fenotipos/endotipos. Nuevos genes de susceptibilidad del asma se revelaron sólo cuando las exposiciones ambientales se consideraron pertinentes. Por lo tanto, podría considerarse la posibilidad de que la detección de las interacciones gen-ambiente puedan ayudar a orientar las estrategias preventivas para temas sensibles. Por último, se formuló la hipótesis de que los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel importante en el desarrollo y la heredabilidad de la alergia y el asma. El advenimiento de la secuenciación de próxima generación encierra una gran promesa para la genética del asma, incluida la determinación de variantes raras con grandes efectos que podrían explicar algo de la heredabilidad perdida.
Asma y la raza
Existen diferencias raciales significativas en las tasas de prevalencia de asma en los Estados Unidos. El Centro Nacional de Estadísticas de Salud reportó tasas promedio de prevalencia anual de asma en 19% en puertorriqueños, 14% en raza negra, 9% en nativos americanos, 8% en blancos, 5% en mexicoamericanos, y 5% en asiático americanos para el período de 2008-2010. Aunque puertorriqueños y mexicoamericanos se consideran de etnia hispana, el primer grupo tiene de 12% a 15% de ascendencia nativa americana y de 18% a 25% de ascendencia africana, mientras que el segundo grupo tiene 35% a 64% de ascendencia nativa americana y sólo 3% a 5% de ascendencia africana. Cuando se considera en conjunto con el hecho de que los afroamericanos tienen una tasa alta de prevalencia de asma, parecería que la ascendencia africana es un importante factor de riesgo para el desarrollo de asma.
Los estudios también pusieron de manifiesto que los afroamericanos tienen una tasa mayor de sensibilización alérgica que los blancos. Sin embargo, esta asociación de ascendencia africana con el asma y la alergia no implica de manera necesaria los factores genéticos ya que la ascendencia también podría ser un sustituto para las exposiciones ambientales únicas. Un análisis del Centro Nacional de Estadísticas de Salud de los datos desde el período de 2001-2010 por Akinbami et al, demostró que la prevalencia de asma aumentó de forma sustancial en la raza negra (1.2 millones de euros en 2001 y 1.7 millones en 2010), mientras que permaneció igual de forma básica en los blancos (4.4 millones en 2001 y 4.5 millones en 2010). Debido a que un cambio en la secuencia genética del nivel poblacional, es muy improbable en este periodo corto, es probable que las exposiciones ambientales, ya sea que actúen por sí mismas o en combinación con genes, sean responsables de este incremento en la prevalencia de asma entre los afroamericanos.
Hay una escasez de estudios genéticos de asma bien diseñados en las minorías étnicas. Una exploración asociada al genoma amplio y los estudios del gen candidato realizados por el Estudio de Colaboración sobre la Genética del Asma incluyeron familias afroamericanas e hispanas, pero las regiones con los genes candidatos y las señales asociadas más altos en los afroamericanos no coincidían con las regiones de asociación más alta en blancos e hispanos. Aunque los GWASs recientes son robustos en comparación con los numerosos inconvenientes de los estudios de genes candidatos, la mayoría de los GWASs realizados hasta la fecha se centraron en la raza blanca, con relativamente pocos miembros de grupos étnicos minoritarios incluidos. Dichos estudios se limitan por el tamaño de la muestra, la heterogeneidad fenotípica y biológica, el autorreporte de raza, y la insuficiencia de datos sobre exposiciones ambientales, factores de conducta o ambos.
Los resultados de los dos metanálisis más grandes de GWASs sobre asma realizados hasta la fecha, GABRIEL y EVE (discutidos en la sección “Genética del asma”) indicaron que algunos loci son específicos al linaje, como ORMDL3/GSDML en pacientes con ascendencia hispana y blanca y PYHIN1 en pacientes con ascendencia afroamericana. Recientes asociaciones étnicas de variantes raras y de baja frecuencia con asma mostraron asociación de variantes de GRASP y GSDMB en ascendencia latina y variantes MTHFR en ascendencia africana. Aunque los GWASs identificaron muchos genes y regiones candidatos, las causas subyacentes y las bases genéticas del asma persisten elusivas. Sin embargo, es evidente que el asma es poligenética, y los efectos de un solo gen pueden representar sólo un pequeño porcentaje del fenotipo del asma.
Debido a que los chips de GWAS de manera típica suelen ofrecer una buena cobertura de las variantes comunes, pero son deficientes de las raras, una porción significativa de la heredabilidad perdida en pacientes asmáticos podría ser debido a variantes estructurales raras que no se incluyen en un GWAS típico. También es posible que variantes estructurales poco frecuentes asociadas con el asma sean más comunes en los afroamericanos, tanto de manera cualitativa como cuantitativa, lo que lleva a una mayor tasa de la enfermedad. La interacción gen-ambiente es otra posible explicación para la mayor prevalencia de la enfermedad en afroamericanos. Es posible que los genes causantes de la enfermedad se expresen de manera diferencial de acuerdo a las exposiciones ambientales, lo que a su vez podría depender de determinadas etnias (es decir, el origen étnico de los factores epigenéticos específicos). De hecho, en un estudio genómico amplio de perfil transcripcional se demostró que los niños con asma que pertenecen a estratos socioeconómicos inferiores sobreexpresan genes que regulan las vías inflamatorias en comparación con sus homólogos que vinieron de orígenes socioeconómicos superiores. Por lo tanto, la etnicidad puede ser un sustituto para las exposiciones ambientales que interactúan con el genoma y conducen a la enfermedad.
PATRONES DE DIFERENCIACIÓN Y SELECCIÓN ANCESTRAL DE LOS LOCI ASOCIADOS CON LOS TRASTORNOS ATÓPICOS
Varios estudios genéticos poblacionales intentaron entender si están presentes diferencias poblacionales de los alelos de riesgo de asma y alergia e identificar los factores respectivos que pudieran contribuir a la disparidad del asma entre la ascendencia racial. La mayoría de los alelos de riesgo del asma tienden a mostrar frecuencia decreciente junto con la migración humana fuera de África, tal como las poblaciones africanas y del Este de Asia llevan los puntajes más altos y bajos de riesgo genético, de manera respectiva. Esta variación de la frecuencia entre las poblaciones actuales probablemente se conformó por desvío genético aleatorio, antecedente de migración y selección natural, que de manera particular tuvo influencia por patógenos y ambientes diferentes. Aunque en los desvíos genéticos aleatorios las frecuencias alélicas cambian con el tiempo por pura casualidad, en la selección natural, un alelo alterado se selecciona sobre el alelo normal debido a que confiere resistencia a otra enfermedad con una tasa elevada de fatalidad. Esto confiere a los heterocigotos con una copia del alelo dañino una ventaja de supervivencia sobre el homocigoto con dos copias del alelo normal. Se piensa que varios genes relacionados a los trastornos atópicos se sujetaron a este proceso balanceado de selección; en este artículo se discuten algunos que muestran la mayor evidencia de huellas evolutivas. Las diferencias observadas en la frecuencia de alelos y la diferenciación poblacional para los SNPs asociados a enfermedad pudieran explicar en parte la disparidad en la prevalencia de DA observada en afroamericanos.
Se sabe que la malaria posee una fuerza dominante selectiva en la formación de la evolución en las personas africanas. La IL-4 es una citocina antiinflamatoria producida por las células T activadas (células TH2) que regula la inmunidad adaptativa y humoral. La IL-4 589(C>T) (rs2243250), un SNP localizado en las regiones promotoras del gen IL-4, regula su actividad y se reportó que se asocia con niveles aumentados de IgE sérica (un marcador para atopia) y asma. Los Fulani de África del Oeste tienen menos ataques de malaria y menor prevalencia de infección por Plasmodium falciparum al compararse con sus vecinos geográficos. También tienen niveles más altos de IgG antimalaria e IgE. Luoni et al mostraron que las variantes T de los alelos de IL4 589 (C>T) ocurren en una frecuencia mucho mayor en los Fulani en comparación con sus vecinos Mossi y Rimaibe y se asocian de manera positiva con los anticuerpos antimalaria en la población Fulani. En este caso, la selección positiva de los alelos variantes T asociados con la alergia y el asma presuntamente proporciona mayor ventaja de supervivencia sobre la malaria.
Las variantes Gln551Arg (rs1801275)224 y Ile50Val (rs1805010)225 del receptor de IL-4 (IL4R) se asociaron con el gen de atopia y asma, de manera respectiva, y el haplotipo Ile50Arg551, que se asoció con “transmisión mejorada de señales” y producción incrementada de IgE, era más común en los afroamericanos que en los europeo-americanos. La IL13, otra importante citocina TH2, tiene múltiples polimorfismos de genes, como C-1112T (rs1800925, también conocido como C-1111T), que se asocia con la alergia. La frecuencia de este alelo fue 12% en raza blanca, 13% en chinos, y 48% en sujetos africanos.
Cabe señalar que la respuesta TH2, en la que IL-4 desempeña un papel clave, parece ser ventajosa en las regiones tropicales, donde la probabilidad de infección por helmintos es superior. Esta respuesta TH2 exagerada, la cual evolucionó para expulsar parásitos de manera temprana en el desarrollo de la humanidad, predispone a los sujetos a la alergia y el asma en las sociedades modernas de los países desarrollados, donde la exposición a los parásitos es rara. Ésta podría ser una de las razones por las que las personas de ascendencia africana en los países occidentales tienen mayor prevalencia y mayor gravedad de síntomas alérgicos que los nativos de estos países, lo que indica que el ancestro africano podría ser un factor de riesgo para la enfermedad alérgica. Diversos genes candidatos que codifican para moléculas relacionadas con TH2, como IL4 e IL13, muestran una mayor frecuencia en las personas con ascendencia africana de alelos que tienen una fuerte actividad de promoción de TH2, lo que sugiere que estos alelos, que se conservaron para combatir las infecciones parasitarias en África, conducen a una prevalencia creciente de trastornos atópicos en personas de origen africano que se asentaron en los países occidentales.
Dos mutaciones comunes e independientes en el gen FLG, R501 y 2282del4, que tienen frecuencias poblacionales similares, están presentes en aproximadamente 10% de las personas de ascendencia del norte de Europa. Estas mutaciones conducen a una ausencia de la proteína filagrina en la piel, lo que provoca un defecto de barrera que permite la entrada de alérgenos externos y sensibilización subsecuentes que se cree son el punto de partida de la DA y la marcha atópica. Como Irvine y McLean señalan, es improbable que una prevalencia alta de 2 mutaciones muy similares en la población europea sea consecuencia del desvío genético aleatorio, pero podría ser una consecuencia de la selección equilibrada. Ellos especulan que los portadoras heterocigotos de estas mutaciones tuvieron una ventaja de supervivencia a causa de una mayor inmunidad contra las enfermedades infecciosas, como la tuberculosis, la gripe y la peste, que ocurrieron como pandemias en toda la historia conocida debido a la “vacunación natural” resultante de los niveles bajos de exposición a antígenos microbianos a través de una barrera cutánea alterada. Las poblaciones asiáticas tienen sus propias mutaciones FLG específicas para su población en una tasa de prevalencia de aproximadamente 5%, y una ventaja evolutiva similar bien podría haber sido la causa. Aunque las mutaciones FLG tienen una prevalencia muy baja en personas de origen africano, los defectos de la barrera cutánea en esta población podrían ser el resultado de mutaciones en un gen relacionado, FLG2, propuesto por Margolis et al. Otra hipótesis atribuye la mayor prevalencia de mutaciones FLG en el norte de Europa en comparación con el sur de Europa, asiáticos y africanos para una mejor penetración de la luz solar a través de una barrera cutánea defectuosa en áreas con privación de sol en las latitudes septentrionales, lo que contribuye a la síntesis de vitamina D3. Esta hipótesis explica mejor el gradiente norte-sur observado en la prevalencia de las mutaciones de la FLG, donde las regiones del norte de Europa, África y Asia tienen mayor prevalencia relativa en comparación con las regiones del sur.
MAPEO DE LOS GENES DE LAS ENFERMEDADES ATÓPICAS QUE CONTRIBUYEN A LAS DIFERENCIAS RACIALES
El descubrimiento de genes comenzó a finales de la década de 1970 con un enfoque funcional, en el que el producto del gen y su función se utilizaron para identificar un gen. Desde entonces, varios enfoques analíticos, tales como análisis de enlace, estudios del gen candidato, GWASs y estudios AM, se usaron para mapear genes relacionados a trastornos atópicos. AM es un método para localizar genes en los cuales se distribuyen alelos de riesgo de manera diferencial entre grupos de ascendencia racial dentro de una población mezclada. Los sujetos mezclados son aquellos que heredan segmentos cromosómicos de distinta ascendencia continental, en los que los genomas ancestrales variaron a lo largo del tiempo debido al desvío genético, la selección natural, o ambos. Los afroamericanos son un ejemplo de poblaciones mezcladas, con aproximadamente 80% de ascendencia africana y 20% de ascendencia europea. El mapeo de genes de susceptibilidad de trastornos atópicos en una población mezclada mediante AM implica revisar el genoma de sujetos de regiones cromosómicas mixtas que tienen una frecuencia más alta de alelos de la población parental con mayor riesgo de enfermedad. Sujetos con ancestros africanos presentan una prevalencia mayor de DA, asma y AA en comparación con los europeo-americanos, y el AM podría ser un abordaje para mapear variantes asociadas con trastornos atópicos. El AM aprovecha el alto nivel de mezcla creado en poblaciones de ascendencia mixta mediante la búsqueda de asociaciones entre la puntuación de ascendencia de un marcador y la enfermedad, en contraposición a un GWAS, que se realiza entre la puntuación del genotipo del marcador y la enfermedad. La teoría detrás de AM es que los segmentos cromosómicos de sujetos afectados contienen una proporción significativamente superior a la media de los alelos de la población parental de riesgo alto y, por tanto, son más susceptibles de albergar un alelo(s) enfermedad-gen. Los criterios para evaluar la aplicabilidad de AM en el mapeo de genes relacionados a trastornos atópicos incluyen (1) la prevalencia de las diferencias de enfermedad en las poblaciones ancestrales a partir de la cual se formó la población mezclada; (2) una diferencia tangible en los alelos causantes de enfermedad entre las poblaciones parentales; (3) LD reducido entre loci no enlazados en los cromosomas y LD fuerte entre loci vecinos; y (4) un conjunto de marcadores con diferencias perceptibles en la frecuencia de alelos entre las poblaciones parentales que contribuyen a la población mezclada. Entre los trastornos atópicos, las variables clínicas del asma están relativamente bien estudiadas para las variaciones relacionadas con la ascendencia. Una menor respuesta a broncodilatadores se observó entre los individuos de ascendencia africana con asma en comparación con sujetos blancos con asma. En los afroamericanos, una disminución en la función pulmonar se asoció con un aumento en la proporción de ascendencia africana, lo que añade la ascendencia medida de forma genética a las ecuaciones estándar de predicción de la función pulmonar, más que confiar en la autoidentificación de la raza, redujo la clasificación errónea y resultó en reclasificación de la gravedad del asma en 5%.
Es importante señalar que, aunque la ascendencia se asocia con fenotipos clínicos de asma, el estatus socioeconómico y los factores de riesgo relacionados con la exposición ambiental no se consideraron en la mayoría de los estudios anteriores; por lo tanto, no está claro si la ascendencia es un sustituto para las diferencias socioambientales existentes (es decir, podrían no ser causales de forma directa) o un factor de riesgo independiente (que actúa como sustituto de las diferencias genéticas) para el riesgo de asma. Por ejemplo, si se observa ascendencia mundial más grande de un lado a otro del genoma en los pacientes con asma en relación con sujetos de control, pero no aumento significativo en la ascendencia local en un locus particular, esto podría señalar a un papel más fuerte de los factores ambientales (por ejemplo, la exposición al tráfico, casa y cigarros) independiente de la ascendencia genética. Así una evaluación más cuidadosa del grado de ascendencia, que no se obtiene por el autorreporte de raza/etnicidad solo, en cohortes más grandes mientras que se controla la exposición ambiental y otros determinantes sociales de la salud, es necesaria para comprender mejor el papel, en su caso, de la genética en las diferencias raciales observadas en los fenotipos clínicos de asma/alergia. Estos conocimientos son esenciales para desarrollar políticas de intervención para reducir la carga de asma causada por factores no genéticos. Las tecnologías de secuenciación de próxima generación hacen posible ahora el genotipo y la medición de cientos de miles de marcadores específicos de ascendencia en el genoma, lo que facilita los estudios AM para la detección de regiones genómicas asociadas al asma en poblaciones mezcladas. AM se utilizó con éxito para identificar regiones genómicas que albergan loci susceptibles para la enfermedad cardiovascular, la esclerosis múltiple, el cáncer de próstata, los niveles séricos de IL-6, y el asma en mexicanos, puertorriqueños, y poblaciones de ascendencia afroamericana. Estos resultados indican que la población mezclada proporciona una excelente oportunidad para aprovechar el poder de LD representado por marcadores ancestrales transmitidos juntos, y hacen así uso de la variación de la prevalencia de la enfermedad en poblaciones ancestrales (fundadoras) para el mapeo de loci de riesgo.
ABORDAJE DE SISTEMAS BIOLÓGICOS BASADOS EN OMICS PARA TRASTORNOS ATÓPICOS
Los avances recientes en la tecnología de alto rendimiento, como la secuenciación de próxima generación, permiten analizar de manera cuantitativa el genoma, el epigenoma, el transcriptoma, el proteoma/metaboloma, y el microbioma en diferentes fenotipos, con la subsecuente generación de cantidades masivas de datos, incluidos en el campo de la alergia. Se intentó la disección de los trastornos atópicos con estos enfoques -ómicos, al menos en cierta medida. Por ejemplo, los análisis de transcriptomas identificaron genes expresados de manera diferencial entre pacientes asmáticos y sujetos de control, entre piel no lesionada y con lesiones en pacientes con DA y entre los músculos lisos de vías aéreas derivados de pacientes con asma fatal y sujetos sanos de control en condiciones basales y tras el tratamiento con vitamina D. Un estudio reciente de respuestas del transcriptoma amplio para tratamiento con glucocorticoides proporciona un ejemplo interesante del uso de la transcriptómica para investigar las causas de las diferencias poblacionales en pacientes con enfermedad alérgica.
La proteómica se utilizó en varios estudios para identificar biomarcadores y patrones de péptidos asociados con endotipos específicos de asma. Estos incluyen un estudio proteómico que midió los niveles de citocinas en líquido broncoalveolar para clasificar a los pacientes asmáticos y un análisis de la interacción entre las proteínas del asma para confirmar la función de las vías establecidas de asma y descubrimiento de nuevos genes candidatos. Los enfoques más recientes incluyen la proteómica de escopeta, que se utiliza para caracterizar los patrones de proteínas en el esputo inducido de pacientes asmáticos, como pacientes con asma inducida por el ejercicio. Aunque los autores no saben de algún estudio que explore el uso de la proteómica para caracterizar la relación entre la raza y la enfermedad alérgica, se identificaron perfiles de péptidos y firmas de proteínas que se asocian de manera específica con diferentes formas de cáncer en pacientes de ascendencia africana. De igual manera, se puede esperar que la proteómica desempeñe un papel futuro en la explicación de las disparidades raciales y en la identificación de biomarcadores específicos de raza asociados con enfermedad alérgica.
Los microRNAs (miRNAs) son pequeños RNAs no codificadores que actúan principalmente como supresores de la expresión de genes a nivel postranscriptional y pueden actuar como reguladores clave del desarrollo y la actividad del sistema inmune innato y adaptativo y control de procesos inflamatorios. Varios miRNA se asociaron de manera reciente con enfermedades alérgicas de las vías respiratorias. El epigenoma se interrogó para revelar los miRNAs dirigidos de manera específica a los alelos HLA-G en pacientes con riesgo de desarrollar asma y para reducir la intensidad de la inflamación crónica de la piel en pacientes con DA. Desencadenantes ambientales, como el humo del tabaco y los contaminantes relacionados con el tráfico automovilístico, mostraron inducir la epigenética y cambios de expresión de miRNA en pacientes con enfermedad alérgica.
El efecto de la raza sobre el papel de la epigenética en la enfermedad alérgica está todavía en gran parte inexplorado. Un estudio reciente mostró que los perfiles de metilación del ADN de poblaciones europeas americanas, afroamericanas y chinas americanas pueden remontarse de manera parcial a la variación genética. Pocos estudios exploraron la relación entre el tabaquismo y la metilación del ADN en cohortes afroamericanas. Dogan et al realizaron análisis de la metilación del ADN en el genoma amplio en una cohorte de mujeres afroamericanas y encontraron 910 loci que se asociaron de manera significativa con la condición de fumador. Ya que las marcas epigenéticas se relacionan de forma biológica con la exposición ambiental y los genes, podrían proporcionar una nueva explicación de las interacciones de los genes y el medio ambiente. Variantes genéticas que influyen en la expresión de los genes o el estado de metilación incluyen eQTL o el loci de rasgo del estado de metilación, que son enfoques eficientes para identificar los SNPs funcionales, la regulación de la expresión y la metilación de genes asociados a alergia. La información obtenida de estudios metabolómicos de asma mostró ser útil en la distinción de los pacientes asmáticos de los no asmáticos, así como para diferenciar entre diversos subfenotipos de asma.
Varios estudios examinaron la asociación entre los cambios en la microbiota y el desarrollo de Alzheimer, RA, y asma, pero se evaluó mucho menos el efecto del microbioma en estos resultados. La piel o el intestino se colonizan por numerosas especies de bacterias, hongos y virus que juntos se conocen como el microbioma. Se estima que el intestino humano está poblado con hasta 100 trillones de microbios. Esta microbiota contiene en el orden de 150 veces más genes que lo que se codifican en el genoma humano. El microbioma humano (que puede interactuar con el genoma humano) es una fuente de diversidad genética, un modificador de la enfermedad, y un componente esencial de la inmunidad. Estos microbios pueden interactuar con el genoma humano. El efecto potencial del microbioma en la salud humana, que incluye las enfermedades alérgicas y respiratorias, se examinó en niños. Los niños que viven en entornos agrícolas tuvieron una disminución significativa de la frecuencia de DA, RA, y asma en comparación con los niños que viven en zonas urbanas. Esta relación se exploró en las cohortes GABRIELA y PARSIFAL que confirmaron las observaciones previas que los niños que viven en granjas presentan tasas menores de enfermedad alérgica en comparación con los niños de las zonas urbanas. Los cambios en el estilo de vida, como, por ejemplo, ambiente limpio, llevaron a una disminución de la carga infecciosa (por ejemplo, se redujo la infección por Helicobacter pylori) y se asocian con un aumento en las enfermedades alérgicas, lo que también se conoce como la hipótesis de la higiene. A medida que avanza la comprensión de la diversidad de microbiomas entre las regiones geográficas, el tiempo, los sujetos y los tejidos dentro de los sujetos, se presenta una mejor posición para tomar ventaja de esta tecnología emergente para informar la práctica de medicina de precisión en pacientes con trastornos atópicos.
La aplicación del enfoque de la biología de los sistemas, que es la integración de datos de alto rendimiento para una completa caracterización de fenotipos de la enfermedad, a las enfermedades alérgicas proporcionará un mayor conocimiento sobre la patología y la patogenia, proporcionará una mejor comprensión de las redes de transmisión de señales celulares para un tratamiento más eficaz y ayudará a predecir mejor los resultados de la enfermedad. Para evitar perderse en el mar de “grandes datos”, se requiere de modelos avanzados de computación, modelos matemáticos y teoría de la información, tales como el aprendizaje de máquina, los modelos de red dinámica Bayesiana y los modelos basados en ecuaciones diferenciales, para proporcionar un conocimiento profundo y comprensión de las relaciones complejas y no lineales dentro y entre los sistemas biológicos. La abundancia creciente de alto volumen de datos moleculares y genéticos en el campo de la alergia es la base para la teoría de la información que se utiliza para una mejor comprensión del flujo de información biológica del genotipo al fenotipo alérgico eventual por medio de modelos matemáticos de intercambio de información. Por ejemplo, el enfoque de aprendizaje de máquina utiliza algoritmos de computadora para identificar patrones moleculares grandes de datos clínicos recopilados de manera sistemática y, junto con los metadatos, puede ayudar en tratamientos personalizados para el manejo eficaz de los trastornos atópicos con subtipos moleculares similares. Por lo tanto, la investigación hacia un nivel de entendimiento clínico de las enfermedades alérgicas proporcionará información valiosa sobre la patogénesis de la enfermedad atópica.
En la evaluación de manera crítica de la literatura existente, en comparación con otras especialidades, en especial en el campo de la investigación sobre el cáncer, la aplicación de la biología de sistemas para la alergia y el asma se limitada, y hay incluso menos informes que describen el enfoque de la biología de sistemas para caracterizar las diferencias raciales y dilucidar su papel en la enfermedad alérgica. Sin embargo, el creciente enfoque del endotipo de las enfermedades alérgicas puede esperarse que inspire esfuerzos para aprovechar la potencia de la biología de sistemas como enfoque para mejorar la estratificación endotípica. La biología de sistemas también puede desempeñar un papel importante en el desarrollo de la medicina personalizada que utiliza métodos que tienen en cuenta la ascendencia racial. Sin embargo, es preciso subrayar que cualquier diferencia racial identificada mediante proteómica, transcriptómica, o epigenética se puede esperar que sea modificada o confundida por factores ambientales asociados con la ascendencia, dada la profunda influencia del medio ambiente sobre la epigenética y la regulación génica. Para una cobertura mayor de la biología de sistemas con enfoque en pacientes con asma y otras condiciones alérgicas, se refiere al lector a unos excelentes artículos de revisión publicados en los últimos años.
CONCLUSIONES
Los trastornos atópicos forman un racimo de fenotipos que incluyen la DA, la AA, la RA, y el asma. La prevalencia global de estos trastornos, que tienen fuertes componentes genéticos y ambientales, aumentó de manera constante en las últimas décadas. La mayor conciencia de las enfermedades atópicas, los cambios en la exposición a riesgos ambientales, los factores epigenéticos/genéticos, y el posible desequilibrio inmunitario podrían contribuir a este aumento sustancial en la prevalencia. De hecho, exposiciones al medio ambiente tales como el tabaquismo, la contaminación del aire y el estrés, mostraron provocar cambios en la modificación epigenética de los genes, así como la expresión alterada de miRNA. Aunque se observan disparidades raciales en la prevalencia de las condiciones atópicas, es difícil determinar la contribución relativa de la ascendencia de los factores de riesgo genéticos específicos de factores ambientales debido al número limitado de estudios realizados en poblaciones minoritarias. Genes únicos y compartidos y vías implicadas en la marcha atópica también necesitan estar mejor definidos. La delimitación y la deconstrucción de las vías genéticas únicas y compartidas entre los trastornos atópicos y las interacciones ambiente-genes específicas para la ascendencia genética pueden ayudar a resolver la complejidad clínica e informar mejor el desarrollo de nuevos tratamientos.
Aunque el concepto de la marcha atópica llevó al estudio de la superposición de loci de susceptibilidad genética y vías como los posibles vínculos causales entre los trastornos atópicos, la coexistencia y el exceso de comorbilidad de varios trastornos atópicos en un solo sujeto también hacen que sea más difícil distinguir entre las variantes específicas de un trastorno. En consecuencia, quedan muchas preguntas sobre los mecanismos subyacentes y los modelos causales que intentan conectar los trastornos atópicos y ascendencia. A medida que se avanza, son necesarias cohortes de nacimiento multiétnicas con fenotipificación profunda y fenotipos longitudinales para investigar el curso de progresión de la marcha atópica (es decir, si la sensibilización alimentaria temprana conduce a otras enfermedades alérgicas en etapas posteriores de la vida), así como para identificar a los sujetos (o estirpes) con riesgo alto de estas comorbilidades. En esta revisión exhaustiva se proporcionó información actualizada sobre los trastornos atópicos, con especial énfasis en los componentes genéticos y las variaciones raciales. Las investigaciones futuras deberían incluir fenotipificación profunda de las diversas poblaciones ancestrales, una mejor caracterización de los determinantes ambientales y la aplicación de nuevas tecnologías mediante herramientas “ómicas”. Estas incluyen la secuenciación de próxima generación, la epigenética y los enfoques eQTL en células y tejidos apropiados (Fig. 5), junto con herramientas bioinformáticas y de ascendencia disponibles al público (Tabla III). Por ejemplo, hallazgos recientes de investigación de esofagitis eosinofílica revelaron que la especificidad tisular fue importante en la expresión de los genes que albergan las variantes asociadas a esofagitis eosinofílica. Esto proporciona un cambio de paradigma para centrarse en la predisposición específicos a tejidos puede aplicarse a otros trastornos, lo que podría ayudar a explicar las lagunas en la comprensión de la teoría de la marcha atópica. La integración sistemática de “grandes datos” procedentes de los proveedores (por ejemplo, EMR), de las ómicas (genómica, proteómica, metabolómica y epigenómica,) y de pacientes multiétnicos y no proveedores (por ejemplo, teléfonos inteligentes y herramientas de monitoreo para disparadores ambientales) pueden así proporcionar información valiosa para resolver la complejidad clínica y la etiología específica para la ascendencia (o compartida) de los trastornos atópicos.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL. Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dra. Cindy de Lira Quezada Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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