Estudio aleatorizado y controlado que evalúa si la introducción temprana de alimentos alergénicos en lactantes amamantados podría proteger contra el desarrollo de alergia alimentaria
Autor: Michael R. Perkin, Ph.D., Kirsty Logan, Ph.D. Fuente: New England Journal of Medicine 2016; 374:1733-43 Randomized Trial of Introduction of Allergenic Foods in Breast-Fed Infants
Introducción
La Organización Mundial de la Salud recomienda la lactancia materna exclusiva durante los primeros 6 meses de vida.1
Dos guías nacionales que se habían recomendado previas a la introducción tardía de alimentos alergénicos han sido retiradas. En el Reino Unido, la encuesta de Alimentación Infantil 2010, informó que el 45% de las madres de niños de 8 a 10 meses de edad evitaban dar a su bebé un alimento en particular: 48% evitaban los frutos secos, el 14% evitaban el huevo, el 10% productos lácteos y el 6% pescado.2 El miedo a la alergia fue la razón más común para evitar los alimentos, seguido por la creencia de que el bebé era demasiado pequeño.
Los estudios observacionales sugieren que la introducción temprana de maní, huevo 3, 4 o leche de vaca 5puede prevenir el desarrollo de alergia a estos alimentos. El ensayo aleatorizado de aprendizaje controlado, de fase temprana del desarrollo de alergia al maní ((LEAP) - The randomized, controlled Learning arly about Peanut Allergy) mostró que el consumo precoz de maní en los recién nacidos de alto riesgo con eccema grave, alergia al huevo, o ambos redujeron el desarrollo de alergia al maní en un 80% a 5 años de edad. 6
El estudio de la persistencia de la tolerancia oral a un estudio de maní (LEAP-On) ha mostrado ahora que la ausencia de reactividad se mantiene en estos niños.7 Sin embargo, el ensayo LEAP no investigó la eficacia de la introducción de otros alimentos alergénicos, ni examinó si este enfoque podría prevenir la alergia al maní en los niños en la población general.
El ensayo de investigación sobre la Tolerancia ((EAT) - Enquiring about Tolerance) fue, por tanto, concebido para determinar si la introducción temprana de alérgenos comunes de la dieta (maní, huevo de gallina cocido, leche de vaca, sésamo, pescado blanco, y trigo) a partir de los 3 meses de edad en los lactantes exclusivamente amamantados en la población en general podría prevenir las alergias alimentarias, en comparación con los bebés que fueron amamantados exclusivamente durante aproximadamente 6 meses.
Métodos
Diseño del estudio
Este estudio aleatorizado y controlado se llevó a cabo en un solo sitio del Reino Unido. La aprobación ética fue proporcionada por el Comité Ético de Investigación del Hospital St. Thomas'. El consentimiento informado por escrito se obtuvo de los padres o tutores, y los datos de seguridad fueron revisados por un comité de datos y de control de seguridad independiente.
Procedimientos del estudio
La inscripción se llevó a cabo a partir del 2 de noviembre de 2009 hasta el 30 de julio de 2012. Los detalles de los procedimientos del estudio se han publicado previamente.8 Se reclutados los niños de la población general de Inglaterra y Gales nacidos de partos únicos que tenían 3 meses de edad y eran alimentados exclusivamente con leche materna. Los participantes fueron asignados al azar por un servicio en línea independiente para el grupo de introducción estándar o el grupo de introducción temprana. Los participantes del grupo de introducción estándar debían ser alimentados exclusivamente con leche materna hasta aproximadamente los 6 meses de edad.
Después de los 6 meses de edad, el consumo de alimentos alergénicos se dejó de acuerdo a discreción de los padres. Después de las pruebas de punción cutánea por duplicado al inicio del estudio, los participantes del grupo de introducción temprana tenían seis alimentos alergénicos para introducir: la leche de vaca (yogur) en primer lugar, seguido (en orden aleatorio) por maní, huevo de gallina cocido (hervido), sésamo, y pescado blanco; el trigo se introdujo posteriormente. Los lactantes del grupo de introducción estándar no se sometieron a la prueba de punción cutánea al inicio del estudio porque los resultados podrían haber influido en el momento de la introducción de los alimentos alergénicos.
Los lactantes del grupo de introducción temprana que tenían una pápula de cualquier tamaño en las pruebas de punción cutánea al inicio del estudio se sometieron a una prueba de provocación gradual de etiqueta abierta por un total de 2 g de proteína de ese alimento. Las familias de los lactantes del grupo de introducción temprana que tuvieron resultados negativos en las pruebas cutáneas o que habían se les preguntó a los resultados positivos en las pruebas de punción cutánea pero los resultados negativos en la prueba de provocación, se les pidió seguir alimentando a sus bebés con 2 g de la proteína alergénica dos veces por semana.
Las familias de los niños que tenían un resultado positivo en la prueba de provocación al inicio del estudio fueron instruidos para evitar dar a los lactantes esos alimentos y que continuaran alimentando a los bebés con los otros alimentos.
Todas las familias completaron un cuestionario en línea mensualmente hasta el año de edad, y luego cada 3 meses hasta que el niño llegó a los 3 años. Este cuestionario registró la frecuencia de consumo de alimentos alergénicos en los dos grupos. Además, los padres de los participantes en el grupo de introducción temprana llevaron un diario semanal para registrar la cantidad consumida de los seis alimentos.8
Los niveles de proteína de maní se midieron en el polvo recogido de la cama del participante a los 3 meses de edad (en el grupo de introducción temprana se inició antes del consumo de alimentos alergénicos) y a los 12 meses de edad como una medida de adherencia independiente a la intervención dietética. 9,10 Había visitas clínicas programadas para evaluación con los pacientes al año de edad y a los 3 años y también visitas clínicas no programadas para la investigación de los síntomas sugestivos de alergia a los alimentos informados por los padres.
Resultados
El resultado primario fue la prueba desafío a la alergia alimentaria a uno o más de los seis alimentos de introducción temprana entre 1 y 3 años de edad. En dos circunstancias excepcionales, las reacciones a los alimentos que se produjeron antes del año de edad también se incluyeron en el resultado primario.
Los resultados secundarios fueron la alergia a los alimentos individuales y los resultados positivos a las pruebas de punción cutánea para los alimentos individuales.
El análisis estadístico siguió un plan de análisis pre-especificado. Los análisis post hoc incluyeron un análisis de dominancia de los factores que contribuyen a tener un resultado positivo con respecto al resultado primario y la no adherencia al protocolo en los dos grupos de estudio. El análisis de dominancia discierne la importancia relativa de las variables independientes en un modelo de estimación sobre la base de la contribución de cada variable para los ajustes del modelo general estadístico.
El análisis por intención de tratar para el resultado primario incluyó todos los participantes que tenían los datos que se pudieron evaluar. El análisis, que comparó la proporción de participantes en los dos grupos que tenían alergia a los alimentos a uno o más de los alimentos de introducción temprana, se realizó con una prueba de chi-cuadrado. Para los análisis secundarios, las comparaciones se realizaron con la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda.
El ensayo tuvo una potencia del 80% con un nivel de significación del 5% para detectar una reducción a la mitad de la prevalencia de la alergia a los alimentos, del 8% en el grupo de introducción standard al 4% en el grupo de introducción tardía.8 La población por protocolo incluyó a todos los participantes que se adhirieron adecuadamente al régimen asignado, que se define como sigue. En cada grupo, la lactancia materna se continuó por lo menos hasta los 5 meses de edad.
En el grupo de introducción estándar, no hubo consumo de maní, huevo, sésamo, pescado o de trigo antes de los 5 meses de edad y el consumo de menos de 300 ml por día de leche de fórmula entre los 3 y 6 meses de edad. En el grupo de introducción temprana, hubo consumo de al menos de los cinco de los alimentos de introducción temprana, durante al menos 5 semanas entre 3 y 6 meses de edad, de al menos 75% de la dosis recomendada (es decir, 3 g por semana de proteína alergénica).
La población por protocolo para la alergia alimentaria específica utiliza el mismo criterio de consumo durante al menos 5 semanas entre 3 y 6 meses de edad de al menos 75% de la dosis recomendada de los alimentos (es decir, 3 g por semana de proteína alergénica). El conjunto de datos se pondrá a disposición del público antes de agosto de 2017.
Resultados
"El diagnóstico de cualquier alergia a los alimentos se asoció significativamente con la presencia de eccema"
Población participante
La edad promedio de los participantes en la inscripción fue de 3,4 meses. Los dos grupos estaban equilibrados, a excepción de una tasa significativamente más alta de nacimientos por cesárea en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción estándar. Un total de 91,3% de los participantes asistieron a la visita a la clínica definitiva, 90% de los cuales asistieron a la visita dentro de la ventana (a los 4 años de edad). Un total de 94,0% de las familias de los participantes completaron el cuestionario a los 3 años.
Alergia alimentaria
En 74 participantes se desarrolló una alergia alimentaria. En 70 de estos participantes (39 en el grupo de introducción standard y 31 en el grupo de introducción temprana), los diagnósticos se realizaron sobre la base de desafíos alimentarios controlados con placebo, doble ciego (categorías de resultado primario 1A y 1B), y en 4 (3 en el grupo de introducción estándar y 1 en el grupo de introducción temprana), los diagnósticos se hicieron sobre la base de una reacción alérgica que dio como resultado un tamaño de pápula de 5 mm o más de diámetro en las pruebas de punción cutánea (resultado primario categoría 3).
Un diagnóstico de cualquier alergia a los alimentos se asoció significativamente con la presencia de eccema en el momento de la inscripción, la raza no blanca, y que tuvieran hermanos. En el análisis post hoc de dominancia, estos tres factores representaron el 92,6% de la variación en el ajuste estadístico del modelo logístico.
Consumo de Alimentos y Alergia en los análisis por intención de tratar
Para el resultado primario, 595 de 651 participantes inscritos (91,4%) en el grupo de introducción estándar y 567 de 652 (87,0%) en el grupo de introducción temprana fueron incluidos en el análisis por intención de tratar. El tipo de resultado primario no fue significativamente menor en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción estándar (5,6% [32 de 567 participantes] y el 7,1% [42 de 595], respectivamente), lo que representó un riesgo relativo de 0,80 (intervalo de confianza del 95% [IC], 0,51 a la 1,25; P = 0,32), con la estimación puntual que representa una prevalencia del 20% menor en el grupo de introducción temprana. La prevalencia de alergia a más de un alimento no fue significativamente menor en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción estándar (p = 0,17).
La alergia al maní se produjo en el 1,2% de los participantes en el grupo de introducción temprana y en el 2,5% de los del grupo de introducción estándar, lo que representa un riesgo relativo 51% menor no significativo en el grupo de la introducción temprana (P = 0,11).
La alergia al huevo se produjo en el 3,7% de los participantes en el grupo de introducción temprana y en el 5,4% de los del grupo de introducción estándar, lo que representa un riesgo relativo del 31% menor no significativo en el grupo de introducción temprana (p = 0,17).
Para otros alimentos con introducción temprana, la prevalencia de la alergia a los alimentos fue de 0,7% o menos en cada grupo.
Consumo de Alimentos y Alergia en el análisis por protocolo
En el análisis por protocolo, la tasa del resultado primario fue significativamente menor en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción standard (2,4% [5 de 208 participantes] frente a 7,3% [38 de 524]). El riesgo relativo en el grupo de introducción temprana fue de 0,33 (IC del 95%, 0,13 a 0,83; P = 0,01), lo que representa una prevalencia que fue 67% menor que en el grupo de introducción estándar.
En cuanto al consumo de alimentos específicos por protocolo, los efectos protectores con respecto al huevo y maní fueron mayores en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción tardía. En el análisis por protocolo del consumo de maní, no hubo casos de alergia al mismo entre los 310 participantes en el grupo de introducción temprana, en comparación con 13 casos entre los 525 participantes (2,5%) en el grupo de introducción standard (P = 0,003).
La prevalencia de alergia al huevo entre los participantes que adhirieron al protocolo respecto del consumo de huevo fue de 1,4% en el grupo de introducción temprana frente al 5,5% en el grupo de introducción tardía, lo que representa un riesgo relativo 75% menor (P = 0,009).
Las tasas de alergia a los alimentos en el análisis por protocolo fueron menores, pero no de manera significativa, en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción tardía de leche (P = 0,63) y sésamo (P = 0,56). No hubo casos de alergia al trigo en ninguno de los grupos en el análisis por protocolo. La tasa de alergia al pescado no fue significativamente mayor en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción estándar (p = 1,00).
Aunque el ajuste para pruebas múltiples no fue parte del plan de análisis estadístico, si estas seis pruebas de componentes alimentarios fueran ajustadas para pruebas múltiples con el uso de la corrección de Bonferroni, el valor crítico para la significación estadística sería 0,0085 (es decir, de 1 - 0,951 / 6). En virtud de estarestricción, en el análisis por protocolo el efecto sobre la alergia al maní seguiría siendo significativa, y los resultados de huevo permanecerían con significación marginal.
Los efectos protectores con respecto al resultado primario y con respecto a la alergia al maní y la alergia al huevo siguieron siendo significativos en el análisis conservador por protocolo ajustado. Este análisis no se ajustó para comparaciones múltiples.
Los participantes en los dos grupos del ensayo que no se adhirieron al protocolo o cuya adhesión no pudo ser evaluada, tuvieron tasas de alergia que eran similares a la tasa entre los participantes en el grupo de introducción estándar que se adhirieron al protocolo. Las comparaciones estadísticas entre los participantes en el grupo de introducción estándar que se adhirieron al protocolo y los participantes en el grupo de introducción temprana que no se adhirieron o cuyo cumplimiento no pudo ser evaluado, fueron todos no significativos.
Resultados de las pruebas de punción cutánea o pruebas epicutáneas (skin prick testing)
Para los resultados de las pruebas de punción cutánea se observó un patrón similar. En el análisis por intención de intención de tratar, el riesgo de una prueba cutánea positiva a cualquier alimento fue 22% menor en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción estándar a los 12 meses de edad (P = 0,07) y 12 % inferior a los 36 meses de edad (p = 0,47); ambas diferencias fueron no significativas. Las pruebas cutáneas positivas al trigo se produjeron en forma significativamente menos frecuente en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción estándar a los 12 meses (1,3% vs. 3,2%, p = 0,03) y a los 36 meses de edad (1.4% vs. 3,2%, P = 0,04).
La prevalencia de pruebas de punción cutánea positivas, a los 12 y 36 meses de edad no fueron significativamente menores en el grupo introducción temprana que en el grupo de introducción estándar para todos los demás alimentos, con la excepción del pescado a los 12 meses de edad, que tenía una alta prevalencia en el grupo de introducción temprana.
En el análisis por protocolo, el grupo de introducción temprana tuvo una tasa 42% significativamente más baja de las pruebas epicutáneas positivas a cualquier alimento que el grupo de introducción estándar a los 12 meses de edad (P = 0,01) y una tasa 67% significativamente más baja a los 36 meses de edad (P = 0,002).
En la prueba específica a alimentos, el riesgo relativo de un resultado positivo en las pruebas de punción cutánea a los 12 meses de edad fue consistentemente más bajo, en aproximadamente un 50%, en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción estándar para todos los alimentos, con excepción de los pescados; la diferencia fue significativa con respecto al huevo (P = 0,009) y al maní (P = 0,04). A los 36 meses de edad, el efecto fue mayor; el riesgo relativo de un resultado positivo en las pruebas de punción cutánea fue 67% menor en el grupo introducción temprana que en el grupo de introducción estándar con respecto al cacahuete (P = 0,007), el 48% inferior con respecto al huevo (P = 0,10) , 88% inferior con respecto a la leche (P = 0,02), 100% más bajo con respecto a ambos el sésamo (P = 0,04) y el pescado (P = 0,17), y 69% menor con respecto al trigo (P = 0,12).
La tasa de una prueba epicutánea positiva en la prueba de punción cutánea con clara de huevo cruda también fue menor en el grupo de la introducción temprana que en el grupo de introducción estándar a los 36 meses de edad; el riesgo relativo 49% más bajo (P = 0,07) fue similar al observado con extracto de huevo comercial.
Adherencia al protocolo
Un total de 92,9% de los participantes en el grupo de introducción estándar cuyo estado de resultado primario se pudo determinar (524 de 564 participantes) adhirieron al protocolo. En el análisis de dominancia, la menor duración de la educación y el tabaquismo materno representó la mayor parte de la variación en la estadística de ajuste del modelo general. Un total de 85,6% de los participantes en el grupo de introducción estándar no consumieron fórmula de leche de vaca antes de los 6 meses de edad.
El 42,8% de los participantes en el grupo de introducción temprana cuyo estado de resultado primario se pudo determinar (208 de 486 participantes) adhirieron al protocolo (que representa el 31,9% del número total de participantes incluidos en el grupo de la introducción temprana). Hay cuatro factores que representaron el 78% de la no adherencia en el análisis de dominancia: raza no blanca (odds ratio, 2,21; IC del 95%, 1,18 a 4.14), síntomas percibidos por sus padres en el niño en relación con cualquiera de los alimentos de introducción temprana (odds ratio, 1,70; IC del 95%, 1,02 a la 2,86), reducción de la calidad de la vida de la madre (Dominio psicológico) (odds ratio, 0,69; IC del 95%, 0,47 a 1,00), y la presencia de eccema en los niños al inicio del estudio (odds ratio, 1,38; IC del 95%, 0,87 a la 2.19).
La tasa de adherencia al protocolo con respecto a los alimentos individuales en el grupo de introducción temprana varió. Las tasas fueron de la siguiente manera: 43,1% para el huevo (215 de 499 participantes), 50,7% para el sésamo (266 de 505), 60,0% para los pescados (297 de 495), 61,9% para maní (310 de 501), y 85,2% para la leche (415 de 487).
Los niveles de proteína de maní en el polvo de la cama eran similares al inicio en el grupo introducción temprana y el grupo de introducción estándar (mediana, 7,6 g de proteína de maní por gramo de polvo y 9,7 g por gramo, respectivamente).
Sin embargo, para el año de edad, los niveles fueron significativamente mayores en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción estándar (387,9 g de proteína de maní por gramo de polvo frente a 77,0 microgramos por gramo, P <0,001). Al año de edad, los participantes en el grupo de introducción temprana que se adhirieron al protocolo tenían niveles más altos de proteína de maní en el polvo de la cama que aquellos en el mismo grupo de prueba que no se adhirieron al protocolo (P = 0,04).
Análisis dosis-respuesta
Las variaciones en el número de alimentos consumidos, la dosis semanal de cada alimento consumido, y el número de semanas durante el cual se consumió esta dosis produjeron una tasa de adherencia en el grupo de la introducción temprana que varió de 6% a 81%. La prevalencia de la alergia a los alimentos en general y la prevalencia de la alergia a alimentos específicos se redujeron en concierto con los aumentos en cualquiera de estas variables.
En un nivel de consumo de 2 g o más por semana de proteína alergénica por 4 o más semanas, el maní fue consumido por el 85,3% de los participantes en el grupo de introducción temprana de los cuales se pudo determinar la adherencia con el consumo de maní (419 de 491 participantes) y huevo por un 75,5% (370 de 490). Las tasas correspondientes de alergia fueron de 0,2% para el maní y el 1,9% para el huevo.
El consumo medio semanal de la proteína de huevo y maní entre el enrolamiento y los 6 meses de edad se calculó y se dividió en cuartiles. La prevalencia de la alergia al maní y al huevo y la prevalencia de respuestas positivas en la prueba epicutánea al maní, huevo y clara de huevo cruda disminuyó con el aumento de los niveles de cuartiles de consumo.
Los datos de la media de consumo semanal se utilizaron para generar gráficos de probabilidad de predicción que se basan en el modelo de logística; el análisis mostró que el mayor consumo se asoció con una menor prevalencia de alergia y sensibilización a ese alimento.
El consumo medio semanal de 2 g de proteína de maní y 4 g de proteína de huevo (equivalente a 2 g de proteína de clara de huevo) se asoció con la prevención de estas dos respectivas alergias a los alimentos. El consumo de huevo cocido era igualmente eficaz en la inhibición de la reactividad a la proteína de huevo y el extracto de clara de huevo cruda en las pruebas de punción cutánea a los 3 años de edad.
Seguridad
No se produjeron muertes en el estudio. Hubo tres eventos que amenazaron la vida, todos los cuales se produjeron en el grupo de introducción estándar; ninguno se relacionó con la enfermedad alérgica (daño de válvula cardiaca, convulsión, síndrome febril prolongado, y quemaduras extensas).
No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de internación. No hubo casos de anafilaxia con la introducción de alimentos en el hogar en el grupo de introducción temprana.
La tasa de visitas al servicio de urgencias fue similar en los dos grupos. El régimen de introducción temprana no afectó el crecimiento de los participantes o la duración de la lactancia materna8.
Al inicio del estudio, 33 de los 652 participantes en el grupo de introducción temprana (5,1%) tuvieron una prueba de punción cutánea positiva a la introducción temprana de una comida. Los 33 participantes fueron invitados a someterse a los desafíos alimentarios de los alimentos pertinentes: 7 participantes tuvieron resultados positivos (de uno o más alimentos), 22 tuvieron resultados negativos (a uno o más alimentos), y 4 no regresaron a los desafíos.
De los 7 participantes que tuvieron un resultado positivo en un desafío al inicio del estudio, 5, posteriormente, tuvieron un resultado positivo con respecto al resultado primario, 1 tuvo un resultado negativo, y 1 se retiró del ensayo. De los 22 participantes que tuvieron resultados negativos en el desafío al inicio del estudio, uno posteriormente, tuvo un resultado positivo con respecto al resultado primario, 3 no pudieron ser evaluados, y 18 tuvieron un resultado negativo.
Todas las reacciones en los 7 participantes que tuvieron resultados positivos en los desafíos al inicio del estudio fueron leves. Hubo 10 desafíos positivos entre estos siete participantes; 6 reacciones que no requirieron ningún tratamiento, y 4 fueron tratados con antihistamínicos. No hubo casos de anafilaxia durante los desafíos, y no se administró epinefrina intramuscular.
Discusión
"La introducción de huevo cocido es una estrategia segura y puede ser eficaz para la prevención"
Este ensayo no mostró eficacia de la introducción temprana de alimentos alergénicos frente a la introducción estándar en un análisis por intención de tratar; hubo una disminución no significativa del riesgo relativo inferior del 20% de alergia a los alimentos en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción estándar.
En el análisis por protocolo, hubo una disminución significativa del riesgo relativo inferior del 67% de alergia a los alimentos en general en el grupo de introducción temprana. Inesperadamente, en el análisis por protocolo, se observaron significativamente menores riesgos relativos de alergia al maní y alergia al huevo en el grupo de la introducción temprana que en el grupo de introducción estándar (P = 0,003 y P = 0,009, respectivamente).
Las tasas de alergia a otros alimentos eran demasiado bajas para mostrar cualquier efecto. Sin embargo, a los 36 meses de edad, el riesgo relativo medio de una prueba de punción cutánea positiva a los seis alimentos individuales fue 79% menor en el grupo de introducción temprana que en el grupo de introducción estándar; los hallazgos fueron significativos para el maní (p = 0,007), la leche (P = 0,02), y el sésamo (P = 0,04).
La eficacia de la intervención se relaciona con la duración del consumo del alimento específico y la cantidad de alimento consumido entre los 3 y los 6 meses de edad.
Se encontró que la introducción temprana de alimentos alergénicos era segura, sin casos de anafilaxia durante el régimen de introducción inicial y sin efectos adversos sobre la lactancia materna o el crecimiento.8
La adherencia parcial entre los participantes en el grupo de introducción temprana no se asoció con un aumento de la prevalencia de la alergia. Siete participantes en el grupo de introducción temprana tuvieron resultados positivos en los desafíos alimentarios al inicio del estudio, y por lo tanto la adherencia completa al protocolo de introducción temprana no hubiera impedido la ocurrencia de los casos de alergia a los alimentos.
El consumo por protocolo de huevo cocido resultó en una tasa más baja de un resultado positivo en la prueba de punción cutánea con clara de huevo cruda (49%) y al extracto de huevo comercial, lo que sugiere que el posible efecto protector no se limita a la forma en la que la comida sea consumida por el individuo.
El estudio de Prevención de Alergia al Huevo de gallina (HEAP), en el que participaron pacientes de la población general 11, y el tiempo para investigación de alergia a sólidos (Solids Timing for Allergy Research - STAR) que incluyó a pacientes de alto riesgo, 12 introdujo polvo en bruto de huevos, pero mostró efectos secundarios significativos.
Los datos de los autores sugieren que la introducción de huevo cocido es una estrategia segura y puede ser eficaz para la prevención. Las tasas de alergia a los alimentos fueron mayores entre los participantes no blancos que entre los blancos y más alto entre los participantes con eccema al momento del enrolamiento que entre los que no tuvieron hallazgo de eczema, que son consistentes con los de la literatura.
Sin embargo, la adhesión al protocolo del ensayo fue significativamente menor entre los participantes en el grupo de introducción temprana que no eran blancos y fue menor (pero no de forma significativa) entre los que tenían eczema que entre el resto del grupo de introducción estándar.13-15 La adherencia fue también menor en los casos en que los padres percibían los síntomas en su hijo con la introducción temprana de los alimentos y en los casos en los que las madres tenían una calidad psicológica de vida más baja en el momento de la inscripción.
Estos resultados plantean que la cuestión del apoyo clínico y dietético sea dirigido a estas familias en las primeras etapas de la introducción de alimentos podría aumentar la adherencia, y este concepto requiere mayor consideración si la introducción temprana se ha de considerar como una política para reducir la prevalencia de alergia a los alimentos.
Los puntos fuertes de este ensayo incluyeron una alta tasa de retención, el hecho de que casi todos los casos de alergia fueron confirmados en un reto doble ciego, controlado con placebo, la inscripción de una población no seleccionada de lactantes alimentados exclusivamente con leche materna, y el hecho de que todos los niños con una prueba de punción cutánea positiva fueron invitados a someterse a una prueba de provocación.
La principal debilidad del estudio fue la baja tasa de adherencia por protocolo en el grupo de introducción temprana. Hay una serie de posibles explicaciones para la constatación de la eficacia en el plano por protocolo en comparación con el nivel de intención de tratar. La primera es que la introducción temprana de alimentos alergénicos impidió el desarrollo de alergia alimentaria. Esta explicación tiene alguna plausibilidad, dados los resultados específicos de alimentos y una relación dosis-respuesta aparente para la protección contra alergia al maní y al huevo.
La causalidad inversa proporcionaría una segunda explicación, lo que refleja la posibilidad de que los lactantes con alergia a los alimentos que recién empieza a desarrollarse eran menos propensos a consumir con éxito los alimentos a causa de la conducta alimentaria aversiva, que es el primer signo clínico de alergia a los alimentos. Si este fuera el caso, los autores se anticiparon un exceso de alergia alimentaria entre los participantes en el grupo de introducción temprana que no se adhirieron al protocolo, pero no hubo ninguna evidencia de esto.
Por otra parte, a los 3 meses de edad, los niños que estaban en mayor riesgo de alergia que empieza a desarrollarse a los alimentos (prueba de punción cutánea positiva al momento de la inscripción, pero con resultado negativo sobre el desafío alimentario al inicio del estudio) no tenían menores tasas de adherencia al protocolo de introducción temprana que los de este grupo que tenía una prueba de punción cutánea negativa. Una tercera explicación potencial es que el sesgo que conduce a una mayor prevalencia de atopia y alergia a los alimentos entre los niños fuera del análisis por protocolo.
Esta es una consideración importante, dado que sólo el 31,9% de todos los participantes incluidos en el grupo de introducción temprana (208 de 652 participantes) se adhirió al protocolo y tuvo un resultado primario que podría ser evaluado, en comparación con 80,5% en el grupo de introducción estándar (524 de 651). El desgaste diferencial entre los dos grupos potencialmente introduce sesgo. Un análisis de la evidencia de sesgo en los participantes que no estaban en el grupo que se adhirieron al protocolo no proporciona una explicación para la aparente eficacia en los análisis por protocolo.
Por último, los autores eliminaron la posibilidad de que los hallazgos sean el resultado de un artefacto de diseño del estudio la eliminación selectiva de los participantes que tenían alergia a los alimentos al inicio del estudio exclusivamente del grupo de introducción temprana. Cuando los participantes tenían 3 meses de edad, se evaluó la alergia alimentaria sólo en el grupo de introducción temprana.
Los participantes con alergia alimentaria confirmada en este punto eran incapaces de adherirse al protocolo, lo que redujo artificialmente por lo tanto la tasa de alergia a los alimentos en este grupo. Por ello, realizó un ajuste del análisis por protocolo en el que se restó el mismo número de participantes con alergia a los alimentos del grupo de introducción estándar.
Los resultados siguieron siendo significativos tras el ajuste. Sin embargo, no pueden estar seguros si todavía existen fuentes no medidas de sesgo.
Modeling determinó que 2 g o más de maní o proteína de clara de huevo por semana pueden prevenir estas respectivas alergias. Este nivel de consumo coincide con el nivel medio de consumo observado en los bebés israelíes de 8 a 14 meses de edad (7,1 g por mes), que tienen una tasa de alergia al maní que es 10 veces menor que entre los niños judíos en el Reino Unido, que consumen muy poco de maní (0,17% vs. 1,85%). 3
En el estudio EAT, este nivel de consumo de maní durante al menos 4 semanas también resultó en una tasa de alergia al maní que era 10 veces más baja que entre los participantes en el grupo de introducción estándar (2,5% vs. 0,2%) un hallazgo que refleja la de Du Toit y colaboradores 3.
Los resultados del presente ensayo son complementarios a los del ensayo LEAP. Sólo 9 de los 1303 participantes en este ensayo hubieran sido considerados de riesgo suficientemente alto para inscribirse en el estudio LEAP. Cabe señalar que el 76% de los participantes en el grupo de introducción temprana no tenía eczema a los 3 meses de edad, y sin embargo, representaron el 38% de los participantes en el grupo de introducción temprana con alergia a los alimentos a uno o más de los alimentos.
Este ensayo no pudo demostrar la eficacia de la introducción temprana de alimentos alergénicos en comparación con la introducción estándar de esos alimentos en un análisis por intención de tratar. Un análisis más detallado sugiere que la posibilidad de prevenir la alergia a alimentos por medio de la introducción temprana de múltiples alimentos alergénicos en los lactantes normales alimentados con leche materna pueden depender de la adherencia y de la dosis.
Comentario
- La edad adecuada para la introducción de alimentos alergénicos en la dieta de los lactantes no está claramente determinada. El presente estudio evaluó si la introducción temprana de alimentos alergénicos en la dieta de los lactantes amamantados exclusivamente con leche materna podría proteger contra el desarrollo de alergia alimentaria.
- Se dividieron los pacientes inscriptos en dos grupos: uno de introducción temprana y otro de introducción estándar de seis alimentos alergénicos determinados.
- El resultado primario fue la alergia alimentaria a uno o más de los alimentos seleccionados entre el año y los 3 años de edad.
- El estudio no mostró la eficacia de la introducción temprana de alimentos alergénicos. Un análisis más detallado planteó que la prevención de la alergia a los alimentos por medio de la introducción temprana de múltiples alergénicos alimentos fue dependiente de la dosis.
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