La aspirina y los fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) se encuentran entre los fármacos más consumidos, y la
hipersensibilidad a los AINE se reporta como la más prevalente o segunda
después de los antibióticos. Conforme a la clasificación reciente, se pueden
distinguir cinco subtipos de la hipersensibilidad a AINES, de los cuales sólo
el primer tipo (enfermedad respiratoria exacerbada por AINE; EREA) se
manifiesta por disnea, como resultado de una obstrucción bronquial aguda. Por
lo general, los pacientes que sufren de EREA tienen enfermedad crónica preexistente
de las vías respiratorias superiores (rinosinusitis) e inferiores (asma), a
menudo complicada con pólipos nasales. En pacientes con el tipo II (enfermedad
cutánea exacerbada por AINE), tipo III (urticaria/angioedema inducida por AINE),
y tipo IV (urticaria/angioedema/anafilaxia por un único AINE), la disnea no es
común y por lo general se origina en la vía aérea superior, relacionada a la
ocurrencia de edema laríngeo. Cabe resaltar que algunos pacientes tienen reacciones
mixtas, por ejemplo, pueden tener tanto síntomas respiratorios como cutáneos.
La mayoría de los estudios publicados de forma
previa evaluó la prevalencia de los síntomas respiratorios inducidos aspirina/AINE
en poblaciones seleccionadas de pacientes asmáticos y/o con rinosinusitis
crónica (RSC), que es compatible con el diagnóstico de hipersensibilidad tipo I
(EREA), antes llamada “tríada de la aspirina”. La prevalencia del tipo de
hipersensibilidad respiratoria a los AINE depende de que la muestra de la
población fuera mayor entre pacientes con asma, pacientes con rinosinusitis y
poliposis nasal y parece ser más frecuente entre los asmáticos más graves. Sólo pocos estudios analizaron la prevalencia de la hipersensibilidad
inducida por AINE en la población general, y estos reclutaron pacientes sólo en
países individuales.
En este estudio, se tuvo como objetivo evaluar
la prevalencia de síntomas respiratorios después de la ingesta de AINE, así
como analizar condiciones y factores de riesgo asociados en muestras
seleccionadas al azar de una población general de 15 países europeos.
Métodos
Diseño del estudio y
entorno
La encuesta GA2LEN se llevó a cabo en
un estudio transversal en 22 centros de Europa en 2008-2009 como se describió
de forma previa. En 19 centros, 5000 adultos de 15-74 años de edad se
seleccionaron con muestras al azar de la población general, mientras que en
tres centros (Atenas, Grecia; Múnich, Alemania; Oslo, Noruega), se tomaron
muestras de una población más joven (de 13 a 25 años). En todos, excepto en
cuatro centros, las muestras se seleccionaron al azar de los registros de habitantes
en cierta zona administrativa. En dos centros (Skopje, Palermo), los
participantes del estudio se eligieron al azar de los registros médicos de
familia, en dos (Oslo, Atenas), de la base de datos pediátrica, y en otro
centro (Múnich) la población era de estudios anteriores, SOLAR. El marco de
muestreo y las tasas de respuesta en cada centro se proporcionan en la
información de apoyo (Tabla S1). Un cuestionario que incluía preguntas sobre la
edad, el sexo, la presencia de síntomas de asma, rinitis alérgica, RSC y el
tabaquismo, se escribió en inglés y luego se tradujo a las lenguas locales. La
traducción del cuestionario incorporó tres etapas: traducción directa (de inglés
a los idiomas locales), traducción reversa (comparación y cualquier edición
necesaria) y prueba opcional de la población local (que incluye sujetos con
asma y/o alergias, y/o sinusitis, y/o rinitis). El cuestionario se envió a los
participantes por correo y se hicieron al menos tres intentos de obtener una
respuesta. Las tasas de respuesta variaron de 25% en Cracovia a 80% en Skopje.
El estudio se aprobó por los comités de ética locales pertinentes en todos los
centros participantes.
Definición de los resultados
Las reacciones de hipersensibilidad respiratoria
inducida por AINE (RHRIA) se definieron como una respuesta positiva a la
pregunta “¿Alguna vez tuvo dificultad para respirar a menos de 3 horas de tomar
un analgésico?”. El asma se definió como una historia de alguna vez tener asma y
reportar al menos uno de los siguientes síntomas en los últimos 12 meses:
sibilancias o pillidos en el pecho, despertares con opresión torácica, disnea
al despertar y un ataque de tos al despertar. La rinosinusitis crónica (RSC) se
definió de acuerdo a los criterios de la EPOS, es decir, la presencia de al
menos dos de los siguientes síntomas durante al menos 12 semanas en el año
pasado: obstrucción nasal, secreción nasal, dolor y/o presión facial, y reducción
en el sentido del olfato donde al menos uno de los síntomas debe ser
obstrucción o secreción nasal. La rinitis alérgica se definió según una respuesta
positiva a la pregunta “¿Tiene alguna alergia nasal o fiebre del heno?”.
Análisis estadístico
Los pesos de muestreo de probabilidad se utilizaron
para estandarizar la prevalencia por género y grupo de edad de 5 años (a partir
de 15 a 19) para una población estándar europea. Las asociaciones de un rango
de factores potenciales de riesgo con reacción de hipersensibilidad respiratoria
inducida por AINE (NIRHR) se evaluaron por regresión logística. En primer
lugar, se utilizó la regresión logística para evaluar la relación entre las
variables dependientes y cada una de las variables independientes que se
presentan en la Tabla 2. Un procedimiento de pasos hacia adelante se utilizó a
continuación para seleccionar las variables. Los predictores con niveles de p de al menos 0.1 estimados en modelos
univariantes se incluyeron en los análisis de regresión multivariante. Las covariables
definidas en el modelo multivariado fueron la prueba de multicolinealidad. El
factor de inflación de la varianza (FIV),
definido como FIV = 1 / (1-R2i) en una
regresión auxiliar, se utilizó como diagnóstico de regresión para la multicolinealidad;
FIV > 10 se definió de manera arbitraria
como evidencia de multicolinealidad. Por último, las covariables se definieron
en el modelo multivariado donde se verificó el potencial de confusión por
centros. Los efectos generales (OR) se ponderaron para el tamaño de la muestra
por el centro mediante un metaanálisis y las estimaciones de heterogeneidad (pruebas
de chi cuadrada Wald y la I-cuadrada). La influencia potencial de la falta de
respuesta en las estimaciones de prevalencia se evaluó como se describió de
forma previa. La prueba de Chi-cuadrada se utilizó para determinar si había
diferencia significativa entre la prevalencia de los pacientes con síntomas asmáticos,
nasales, y fumadores; en pacientes con y sin RHRIA. Para la evaluación de la
correlación, se utilizó el test de Spearman. Para comparar al grupo de RHRIA y
los controles que no informaron RHRIA, se aplicó la prueba T de Student. Todos
los análisis estadísticos se realizaron con Statsoft Statistica para Windows,
versión 8.0 (StatSoft, Inc., Tulsa, OK, EE.UU.). La hipótesis nula se rechazó
si la p <0.05.
Resultados
La prevalencia de las
reacciones de hipersensibilidad inducidas por AINE
Este estudio incluyó datos de 22 centros en 13
países con un número total de 62,737 participantes que completaron los
cuestionarios. Las características generales de las poblaciones estudiadas se
presentan en la Tabla 1, que muestra la prevalencia de reacción de hipersensibilidad
respiratoria inducida por AINE (RHRIA); asma, alergias nasales y RSC.
La prevalencia media global de disnea reportada
después de la ingesta de AINE fue de 1.94% en las poblaciones de adultos
muestreados (Fig. 1). La prevalencia varió de manera considerable entre los
centros y fue más alta en los tres centros de Polonia: Katowice (4.9%), Cracovia
(4.8%), y Lodz (4.4%) y la más baja en Skopje (0.9%), Amsterdam (1.1%), y Umea
(1.2%). La prevalencia de RHRIA se estudió en tres centros que incluyeron adolescentes
y adultos jóvenes. Aunque la prevalencia de RHRIA en Oslo y Múnich (LMU) fue más
baja entre la población más joven que entre los adultos (0.5% y 0.7%), la
prevalencia de RHRIA entre los niños en la capital griega Atenas fue 4.9%,
idéntica con la más alta observada entre los adultos en Katowice.
Los participantes que informaron RHRIA eran
mayores (media de 45.8 años vs 42.9; p <0.001)
y en su mayoría mujeres (67.1% vs 54.1%; p
<0.001), vs aquellos que no informaron RHRIA. La prevalencia de RHRIA fue mayor
en el grupo de edad de 45- 65 años (2.3%), aunque este grupo de edad no tenía
la mayor prevalencia de asma o RSC. Este grupo de edad tenía la más alta
prevalencia de tabaquismo alguna vez (55%). Se observó una prevalencia
intermedia de RHRIA entre los mayores de 65 años (1.9%) y la más baja entre los
participantes más jóvenes (1.6%) (p
<0.001). La prevalencia de los síntomas respiratorios después de la
ingestión de AINE en las mujeres fue de casi el doble que en los hombres (2.4%
vs 1.3%; p <0.001) (Tabla 1).
Asociación de las reacciones de
hipersensibilidad respiratoria inducidas por AINE con el tabaquismo
La prevalencia de RHRIA fue mayor entre
fumadores en alguna ocasión en comparación con los que nunca fumaron (2.4
frente al 1.5%; p <0.001). Los participantes
que reportaron RHRIA tenían más probabilidades de ser fumadores actuales (28.4%
vs 19.5%, p = 0.005) y fumadores de toda
la vida (54.1% vs 43.3%, p <0.001).
Entre los fumadores, la edad de comienzo del tabaquismo fue ligeramente mayor
en el grupo de RHRIA (17 vs 16; p = 0.003). La mediana de los años de
tabaquismo fue significativamente mayor en el grupo de RHRIA (13.9 vs 11.0; p <0.001).
Asociación de reacciones de hipersensibilidad
respiratoria inducidas por AINE con trastornos crónicos de las vías
respiratorias
Asma
La prevalencia de asma en el grupo RHRIA fue
cuatro veces mayor en comparación con los participantes que no informan RHRIA (29.9%
frente al 7.1%; p <0.001). Tres
veces más sujetos en el grupo de RHRIA informaron que alguna vez tuvieron asma
(34.2% vs 10.7%; p <0.001), y
cinco veces más sujetos alguna vez se hospitalizaron por asma. La gravedad y el
control del asma fueron diferentes en los participantes con y sin RHRIA. Los
participantes con RHRIA se hospitalizaron con más frecuencia por asma (11.8%
frente al 2.4%; p <0.001), tenían síntomas
actuales de asma (en los últimos 12 meses) con más frecuencia (22% vs 3.4%; p <0.001), y más a menudo tomaban
medicamentos para el asma (26.1 frente a 5.6%; p <0.001). En este grupo, el
asma de inicio tardío prevaleció: la media de aparición de los síntomas
asmáticos fue de 20 años en los sujetos con informaron reacción a los AINE en
comparación con sujetos de 13 años con tolerancia a AINE; p <0.001).
Síntomas
nasales
En general, los participantes en el estudio con RHRIA
tuvieron con más frecuencia síntomas nasales que sugerían patologías nasales
crónicas más frecuentes. Se reportaron problemas con cualquier alergia nasal en
más de la mitad de los sujetos con RHRIA, pero sólo por un tercio de los que reportaron
no tener RHRIA (52.7% vs 29.3% p
<0.001), y síntomas nasales alérgicos que ocurren durante los últimos 12
meses también fueron más frecuentes (49.9% vs. 25.5%) en el grupo con intolerancia
a AINE. Hubo tres veces más participantes del grupo con RHRIA que cumplieron los
criterios de rinosinusitis crónica (32.7% frente a 10%; p <0.001). El sentido del olfato, que también se incluyó en la
definición de RSC, se redujo en 22.8% en los sujetos con RHRIA en comparación con
el 7.2% de los que no reportaron RHRIA (p
<0.001).
Coexistencia
de NIRHR, asma y rinosinusitis crónica
Aunque un tercio de los pacientes con RHRIA
tenía asma o rinosinusitis crónica, sólo 15% de ellos presentó la típica “tríada
de aspirina”, es decir, la coexistencia de hipersensibilidad a AINES, asma y rinosinusitis
crónica. La mitad de los sujetos con RHRIA (52%) no tenían ni asma ni
rinosinusitis crónica.
En los centros de reclutamiento de adultos, la
prevalencia de RHRIA correlacionó con la prevalencia de la rinosinusitis
crónica (R = 0.56; p <0.05) y con la prevalencia de
cualquier alergia nasal (R = 0.59; p <0.01), pero no se correlacionó con
la prevalencia del asma (R = 0.15; p = 0.53) o la prevalencia de tabaquismo
durante toda la vida (R = 0.39, p = 0.09).
Riesgo
de RHRIA y comorbilidades respiratorias
A fin de evaluar las asociaciones de RHRIA con
la presencia de trastornos inflamatorios crónicos de las vías respiratorias, la
asociación de RHRIA con el asma y la rinosinusitis crónica se examinó en los
análisis de regresión logística univariados y multivariados. Los resultados del análisis univariante se
muestran en la Tabla 2. En el análisis univariante se encontró el mayor riesgo de
RHRIA en pacientes con asma [OR = 5.50 (4.84-6.26)], rinosinusitis crónica [OR
= 4.28 (3.78-4.84)], adultos de edad avanzada vs adolescentes [OR = 1.53 (1.24-1.89)],
pero también con haber fumado alguna vez [OR 1.62 (1.45-1.82)], y el sexo
femenino [OR 1.68 (1.49 a 1.90)]. En el análisis multivariado, las asociaciones
independientes de RHRIA con rinosinusitis crónica OR = 2.12 (1.78-2,74), síntomas
actuales de asma OR = 2.7 (2.18 a 3.35), y la hospitalización alguna vez por
asma OR= 1.53 (1.22 a 1.99). La Figura 3 presenta los efectos globales (RUP) del
asma de aparición tardía, hospitalización alguna vez debida al asma, ataques de
asma en los últimos 12 meses, y la presencia de rinosinusitis crónica en las reacciones
de hipersensibilidad respiratoria inducida por AINE (RHRIA) evaluadas en cada
centro.
Discusión
Este es el primer estudio que describe la
prevalencia de los tipos de enfermedades respiratorias por hipersensibilidad a
los AINE en una gran muestra (62,737 participantes) de una población general
europea, y muestra así la magnitud del problema, que puede ser un desafío a los
sistemas de asistencia sanitaria en toda Europa. Un total de 1.9% de los
participantes en la encuesta reportó problemas para respirar después de la
ingestión de AINE, con una prevalencia variada entre los centros. Este estudio
confirmó los informes anteriores de las asociaciones de la ocurrencia de RHRIA
con rinosinusitis crónica y asma bronquial. Por otra parte, puso de manifiesto
una fuerte asociación con la gravedad y el control del asma y el tabaquismo. En
la mayoría de los estudios anteriores, la prevalencia de la disnea inducida por
AINE se evaluó en los pacientes con asma, rinosinusitis, y/o pólipos nasales, y
aquellos estudios que evaluaron tal prevalencia en la población general se
realizaron en un solo país. En el estudio de Portugal, 1.9% de los sujetos
declararon reacciones de hipersensibilidad a los AINE (con diferentes patrones
clínicos), pero sólo 0.2% presentó disnea y 0.3% reportó síntomas del tracto
respiratorio superior. La prevalencia de las reacciones a drogas entre la
percepción subjetiva de estudiantes brasileños fue tan alta como 12%, y los
AINE eran responsables de casi la mitad de estas reacciones. En este estudio,
los síntomas respiratorios después de la ingesta de AINE se reportaron en 2.3%
de los estudiantes, en una proporción muy similar a la de esta encuesta. En una
muestra de población general de Finlandia, la prevalencia de la
hipersensibilidad a la aspirina causaba disnea en 1.2%, pero en Helsinki fue
dos veces mayor (2.6%). Por lo tanto, este estudio confirma en una gran población
europea, la carga poblacional significativa de reacciones adversas de las vías
respiratorias a los AINE reportada de forma previa en los estudios
epidemiológicos de países individuales.
Se registraron en este estudio amplias
diferencias regionales en la prevalencia de las reacciones por
hipersensibilidad a AINE en Europa, con reacciones casi cinco veces más
frecuentes en el centro polaco en Katowice (4.9%) que en Skopje en Macedonia (0.9%);
sin embargo, no se observó ningún gradiente consistente de norte a sur o de este-oeste.
Tres centros (Atenas, Oslo, y Múnich) encuestaron sólo una población más joven
hasta los 25 años de edad, y en dos de esos centros (Oslo y Múnich), la prevalencia
fue baja, lo que está de acuerdo con los estudios anteriores que reportaron
menor prevalencia de la hipersensibilidad a AINES en niños y adolescentes. Sin
embargo, la prevalencia entre los sujetos jóvenes en Atenas fue de 10% de la población
de la muestra, lo que requiere una mayor investigación. Aunque en la mayoría de
los casos la clasificación de ENDA de hipersensibilidad a AINE se puede aplicar
a los niños, se observaron otros fenotipos de reacciones de manera específica
en la población más joven. Las diferencias regionales en la prevalencia reportadas
en este estudio pueden reflejar diferencias reales en la prevalencia de las
reacciones de hipersensibilidad relacionadas con AINE, por ejemplo, antecedentes
genéticos o factores ambientales. Como no se tuvo acceso a los datos sobre el
país de nacimiento de los participantes, no se pueden hacer comentarios sobre
el efecto de la etnicidad. Sin embargo, no pueden excluirse los efectos de los
factores ambientales o las diferencias en la percepción y/o la especificidad de
la comunicación local de los síntomas respiratorios inducidos por medicamentos.
Las ciudades en las que la prevalencia de RHRIA fue
más alta –Cracovia y Katowice– son algunas de las ciudades más contaminadas de Europa;
por lo tanto, es probable que la contaminación ambiental podría afectar al
desarrollo de reacciones de hipersensibilidad a AINE o, de manera alternativa,
la prevalencia de síntomas respiratorios asociados con la hipersensibilidad.
Interesante, pero difícil de explicar, es la
observación de que los sujetos de las ciudades con mayor prevalencia de RHRIA
también tenían el nivel más alto de sensibilización a endotoxinas de Staphylococcus aureus como se informó en
el análisis previo de la encuesta GA2LEN. No se puede excluir que el
nivel de consumo de los AINE en países específicos también podría afectar a la
prevalencia de RHRIA, y el alto consumo de AINE en Macedonia se asocia con la
prevalencia más baja de RHRIA reportada en esta encuesta. La falta de datos de
otros países europeos no permite la estimación real del efecto del consumo de
AINE en la prevalencia de reacciones de hipersensibilidad.
Dado que la evaluación de las reacciones adversas
respiratorias a AINE se basó en una sola pregunta realizada sobre dificultad respiratoria,
no se pudo distinguir con precisión el tipo de reacción de hipersensibilidad reportada.
La dificultad respiratoria por AINE podría ser causada por una obstrucción
bronquial o podría resultar por el desarrollo de angioedema laríngeo, por lo tanto,
podría representar de manera potencial uno de los dos subtipos de reacciones de
hipersensibilidad aguda a AINE que se indican por la clasificación más reciente:
enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA), o urticaria/angioedema inducida
por un solo AINE. Los síntomas respiratorios son menos propensos a asociarse
con otros tipos de hipersensibilidad a AINE. Este estudio confirma que las
reacciones respiratorias inducidas por AINE son más frecuentes entre los
pacientes con asma y/o rinosinusitis crónica, lo que sugiere que ese tipo de
hipersensibilidad EREA podría diagnosticarse de manera más probable en estos
pacientes. Aunque los síntomas respiratorios de la hipersensibilidad a AINE por
lo general se consideran como un componente de la “tríada de aspirina”, en este
estudio, sólo 15% de los pacientes que se quejan de dificultad respiratoria
después de la ingesta de AINE tuvieron asma y rinosinusitis coexistentes y más de
la mitad no reportó trastornos de las vías respiratorias superior ni inferior.
Es probable que estos pacientes sufrieran de otro tipo de hipersensibilidad a
AINES diferente a EREA, donde no estaban presentes otras enfermedades
respiratorias subyacentes. Este estudio sugiere que la presencia de síntomas de
asma o las hospitalizaciones por asma durante los últimos 12 meses, la presencia
de rinosinusitis y la edad mayor; son los factores de riesgo que pueden
predisponer al desarrollo de la hipersensibilidad a AINE de tipo respiratorio.
En los análisis univariado y multivariado, se encontró que la rinosinusitis
crónica y los síntomas actuales de asma se asocian con RHRIA. La prevalencia de
la RSC entre los participantes en la encuesta con RHRIA fue de 32%, y las
alergias nasales se reportaron por la mitad de los pacientes, ambas cifras son más
bajas que lo que se reportó en Europa y las cohortes de América de pacientes
con enfermedades respiratorias exacerbadas por aspirina (EREA). Sin embargo, estudios
previos constaron principalmente de sujetos asmáticos que se refirieron a
clínicas especializadas para el diagnóstico o tratamiento de EREA. Por otro
lado, la mayoría los participantes de GA2LEN que reportaron síntomas
respiratorios adversos después de un analgésico no tenía ninguna enfermedad
respiratoria subyacente. Las características clínicas de estos sujetos podrían
no ser reveladas basados en el cuestionario GA2LEN y deben dilucidarse
en estudios futuros que impliquen la exploración clínica. Los pacientes con RHRIA
fueron más a menudo fumadores actuales o que fumaron alguna vez y tuvieron un
número mayor de consumo de paquetes al año; la razón de Momios para los
fumadores de toda la vida para tener RHRIA fue de 1.6. Los datos, que están en
línea con el estudio estadounidense anterior, sugieren que los factores
ambientales como la exposición al humo de cigarro pueden aumentar el riesgo de
tener hipersensibilidad a AINE. Es aún poco claro si otros factores ambientales,
como la inhalación de contaminantes, podrían tener un efecto similar. La RHRIA también
se reportó con mayor frecuencia en las mujeres en comparación con los hombres
en una proporción de 2:1 y se reportó con más frecuencia en las personas entre
45 y 65 años de edad, lo cual es coherente con los datos publicados de forma previa
en Europa. Los autores están conscientes de que este estudio tiene varias
limitaciones potenciales. La evaluación de la prevalencia de hipersensibilidad
se basó en la respuesta a una sola pregunta, por lo menos en la reacción evocada
por un solo medicamento; por lo tanto, la relación de los síntomas reportados a
la ingesta de la droga puede cuestionarse. No se puede descartar que en algunos
pacientes los síntomas respiratorios asociados con la ingesta de la droga fueran
resultado, por ejemplo, de infección aguda, y no relacionados con la ingesta
concomitante de AINE durante los síntomas del resfriado. Se documentó en varios
estudios que los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad AINE pueden
tolerar los AINE en las pruebas de provocación con el AINE culpable, lo que
podría dar lugar a una sobreestimación de la prevalencia. Sin embargo, incluso
si la verdadera prevalencia de hipersensibilidad al fármaco no puede estimarse de
manera precisa por este tipo de estudio, la encuesta refleja de manera definitiva
la percepción del problema en la población, por lo tanto, debe impulsar a
nuevas investigaciones. Ya que los pacientes les preguntaban sólo sobre los
síntomas de hipersensibilidad respiratoria, el estudio no proporciona datos sobre
la prevalencia de otra hipersensibilidad, por ejemplo, la cutánea o de tipo
anafiláctico a AINE. En la mayoría de los centros, los pacientes se muestrearon
al azar de la población general, pero en un centro, los pacientes se seleccionaron
de la encuesta realizada de forma previa (Múnich), y en dos centros, se tomaron
muestras de los registros GP (Skopje, Palermo). Por lo tanto, no se puede
excluir que el método de muestreo podría influir en los resultados de los tres centros,
aunque en aparencia no se afectaran los resultados generales de la encuesta.
En conclusión, este estudio demuestra por primera
vez, la magnitud del problema en Europa, es decir, una prevalencia relativamente
alta de hipersensibilidad percibida a los AINE en la población general.
Mientras que se muestra la variación en la prevalencia de RHRIA entre los
países europeos, la encuesta documentó una clara asociación entre la presencia
de enfermedades crónicas y las enfermedades de las vías respiratorias (asma y
rinosinusitis) y síntomas respiratorios inducidos por AINE, pero también apunta
a la posible relación de la hipersensibilidad a AINE y la contaminación ambiental
(de manera específica con el tabaquismo).
Centro Regional de
Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Profesor
Dra. Alma Belén Partida Ortega Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.