Por primera vez en más de 100 años, una nueva forma de inmunoterapia con alérgenos (AIT) se introdujo en los Estados Unidos. A principios de 2014, la FDA aprobó 3 productos sublinguales para AIT (Tabla I1-3) de acuerdo a su seguridad y eficacia demostradas en estudio multicéntricos, ensayos clínicos de varios países con grandes poblaciones de pacientes y apoyado por años de uso en vida real en Europa. La seguridad de la inmunoterapia sublingual con alérgenos (ITSL) permite la administración en casa, y esto podría ser atractivo para los pacientes con rinitis alérgica que no está bien controlados con el tratamiento farmacológico estándar y que prefieren un enfoque que modifique la enfermedad pero no pueden dedicar el tiempo necesario para la inmunoterapia subcutánea (SCIT) que debe administrarse en un entorno con supervisión médica.
El propósito de este documento es ofrecer una guía práctica informada por la experiencia a largo plazo en Europa para el uso de la ITSL en los Estados Unidos. Las respuestas a las siguientes preguntas clínicas fundamentales constituyen la base para la toma de decisiones racionales para el uso de estas nuevas opciones en el tratamiento de las enfermedades alérgicas.
¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES CLÍNICAS PARA LA ITSL?
Los 3 tabletas sublinguales con alérgenos aprobadas en los Estados Unidos, 5 pastos (Oralair; Stallergenes, Antony, Francia), ambrosía (Ragwitek; Merck & Co, Whitehouse Station, NJ), y el pasto Timothy (Grastek; Merck & Co), se indican para “el tratamiento de la rinitis alérgica inducida por el polen de pastos con o sin conjuntivitis confirmada por prueba cutánea positiva o en pruebas in vitro para el anticuerpo IgE específico del polen” para los alérgenos contenidos en el producto específico (véanse los recuadros 1 y 2). En Europa, la indicación es para “la rinitis alérgica con/sin asma”. La decisión de utilizar la ITSL depende de consideraciones prácticas, la experiencia de los alergólogos/inmunólogos que prescriben con la respectiva forma de tratamiento, el costo, la conveniencia y la preferencia del paciente.
La mayoría de los estudios de SLIT se llevaron a cabo en pacientes con rinitis/rinoconjuntivitis alérgica. Dado que los estudios principales no se diseñaron para estudiar el asma, ninguno de los comprimidos aprobados por la FDA incluye al asma como una indicación. Sin embargo, los principales ensayos para ITSL con tabletas incluyeron pacientes con asma controlada, y los efectos benéficos sobre los síntomas del asma se demostraron en los estudios. Una revisión sistemática de AIT para la rinoconjuntivitis alérgica y el asma produjo 63 estudios con 5131 participantes que cumplieron los criterios de inclusión. Trece estudios evaluaron la SLIT (solución acuosa) para el control de los síntomas del asma. Esos estudios demostraron una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas de asma en el grupo con SLIT en relación con el grupo placebo, con una asociación “fuerte” en 69% de los estudios. También hay evidencia que sugiere una reducción de los síntomas de asma en los niños tratados con inmunoterapia sublingual.
Sin embargo, ni la Agencia Europea del Medicamento ni EUA incluyen en las indicaciones del empaque (IP) al asma por sí sola como una indicación clínica, y todas las IP indican que los comprimidos no se estudiaron en “sujetos con asma moderada o grave”.
Similar a la SCIT, la PI de la tableta estadounidense de ITSL advierte estados que puede que no sean “adecuados para pacientes con ciertas condiciones médicas subyacentes que pueden reducir su capacidad de sobrevivir a una reacción alérgica grave” o para los pacientes “que puede ser que no respondan a la epinefrina o broncodilatadores, tales como los que tomaban bloqueadores beta”.
Con respecto al embarazo, hay datos muy limitados sobre la seguridad de cualquier forma de AIT. La IP de los 3 comprimidos de ITSL establece lo siguiente, como para SCIT: “Dado que las reacciones adversas sistémicas y locales con inmunoterapia pueden ser mal toleradas durante el embarazo, [el producto] debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario”.
¿CÓMO COMPARAR LA EFICACIA DE LA ITSL CON LA DE LA SCIT?
En los Estados Unidos la SCIT se administra por medio de la ruta subcutánea, y los extractos se mezclan a menudo en la consulta de un médico, mientras que la SLIT se administra por medio de la vía sublingual, con comprimidos producidos por los fabricantes. Otros países pueden tener diferentes productos disponibles de SCIT e ITSL. No hay pruebas suficientes para hacer una comparación significativa de la eficacia entre la SCIT y la SLIT; sin embargo, la evidencia existente sugiere que ambas rutas son eficaces en la reducción de las puntuaciones de síntomas y el uso de fármacos en pacientes con rinitis alérgica y asma en comparación con el placebo. Varias revisiones sistemáticas y metaanálisis de ensayos controlados aleatorios de SCIT, sublingual, o ambas versus placebo (comparación indirecta e indirecta) sugieren que la SCIT podría proporcionar una mayor eficacia clínica e inmunológica.
Los principales resultados que se utilizan para evaluar la eficacia en estos estudios fueron la reducción de los síntomas, la necesidad de medicación de rescate, los síntomas combinados y la mejora en la calidad de vida.
Una comparación de Cochrane sugiere que el tamaño del efecto clínico para la SCIT podría ser mayor que el de la ITSL, pero los resultados no son definitivos. Las comparaciones del tamaño del efecto se ven obstaculizadas por la sustancial heterogeneidad clínica y metodológica entre los estudios y la falta de normalización de los resultados clínicos, dosis, horarios y duración del tratamiento. Los estudios que comparan de manera directa las 2 modalidades de tratamiento se limitan por el tamaño y la potencia del estudio. En un estudio que compara de manera directa la eficacia de la ITSL y la SCIT mediante el uso del extracto de pasto Timothy producido por la misma empresa, hubo un cambio significativo en el umbral de la provocación nasal sólo en los pacientes tratados con SCIT.
¿ES LA SLIT MÁS EFICAZ QUE LOS MEDICAMENTOS PARA ALERGIA?
Ningún estudio que compare de manera directa la eficacia de la inmunoterapia sublingual con medicamentos en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional o perenne se publicó ya que todos los ensayos de ITSL permitieron el uso de medicación de rescate. Por tanto, sólo son posibles las comparaciones indirectas. Una comparación indirecta se llevó a cabo mediante un metaanálisis grande (>100 pacientes), doble ciego, controlado con placebo que evalúa la eficacia de la SLIT con comprimidos de polen de 5 pastos/pasto Timothy o medicamentos para la alergia estacional. Veintiocho publicaciones sobre ensayos de medicamentos sintomáticos y 10 publicaciones sobre ensayos de ITSL cumplieron los criterios de inclusión y se evaluaron (n total = 21,223). Los autores señalaron lo siguiente: “Las tabletas de ITSL tuvieron un mayor impacto clínico relativo medio que el antihistamínico de segunda generación y el montelukast y la misma repercusión clínica relativa media que los corticoesteroides nasales”. Esta comparación indirecta sugiere que la ITSL puede ser tan buena o mejor que los medicamentos usados por razón necesaria.
Además de proporcionar una magnitud similar de mejora, la ITSL puede proporcionar beneficios sostenidos durante 2 años después de la descontinuación después de 3 años de tratamiento continuo. Al considerar que los medicamentos para la rinitis alérgica sólo alivian los síntomas y no proporcionan beneficios sostenidos después de la interrupción, la ITSL es un enfoque modificador de la enfermedad que tiene el potencial para afectar el curso de la enfermedad con el tiempo.
¿CÚALES SON LOS REGÍMENES DE DOSIS EFICACES PARA LA ITSL? ¿QUÉ SUCEDE SI SE OMITE UNA DOSIS?
Los 3 productos con licencia estadounidense mostraron una eficacia comparable dentro de los rangos de dosis investigadas. Por lo tanto se recomienda que siga las instrucciones de las PIs, con los siguientes puntos en mente:
- Las dosis se expresan en unidades de alergia que son diferentes para cada producto y no son comparables. Véase la Tabla IV de diversas dosis óptimas de mantenimiento en microgramos basadas en estudios de rango de dosis.
- El producto de 5 pastos está disponible en 2 dosis (100 y 300 IR). Para los niños y adolescentes de 10 a 17 años, la dosis se aumenta durante los primeros 3 días (“incremento de la dosis”): en el día 1, se le da un comprimido de 100-IR; el día 2, se dan dos tabletas de 100-IR; y en el día 3 y después, se le da la tableta 300-IR (la misma que para los adultos). Para los productos de ambrosía y pasto Timothy, los niños y los adultos deben tomar la misma dosis (es decir, un solo comprimido al día durante el período de tiempo prescrito) sin incremento de la dosis.
- El tratamiento con los productos de ambrosía y pasto Timothy se inicia al menos 12 semanas antes del comienzo esperado de la temporada y se continúa a lo largo de la temporada, y el tratamiento con el producto de 5 pastos se inicia a las 16 semanas antes del inicio previsto de la temporada y se continúa durante toda la temporada. Algunos estudios sugieren que los beneficios podrían verse si el tratamiento se inicia a las 8 semanas antes o al comienzo de la temporada. El pasto Timothy tiene una opción de tratamiento continuo durante todo el año. De acuerdo con la PI, “para la eficacia sostenida para una temporada del polen de hierba después de la interrupción del tratamiento, [el producto] puede tomarse de forma diaria durante tres años consecutivos”.
En cuanto a las dosis perdidas, las PIs para ambrosía y pasto Timothy establecen que “los datos relativos a la seguridad de reiniciar el tratamiento después de perder una dosis de [el producto] son limitados. En los ensayos clínicos, se permitieron interrupciones del tratamiento por hasta siete días”. La guía de medicamentos para los pacientes de los 3 productos señala lo siguiente: “Si se olvida de tomar [el producto], no tome una dosis doble. Tome la siguiente dosis a su hora normal programada el día siguiente. Si no se toma [el producto] por más de un día, contacte a su proveedor de salud antes de reiniciar”.
¿PUEDEN COMBINARSE ALÉRGENOS EN LA SLIT?
La experiencia europea sugiere que las distintas tabletas de SLIT (pasto y ambrosía) se pueden administrar por separado al mismo paciente. Un estudio abierto, controlado, de 4 grupos paralelos, aleatorizado mostró resultados favorables en pacientes sensibilizados a la hierba y al abedul con ITSL; otro informó de resultados favorables en pacientes que recibieron inmunoterapia sublingual con extracto de pasto y de olivo. Los estudios en curso sugieren que la administración doble de productos de ITSL puede ser bien tolerada. Sin embargo, no existen datos publicados sobre el uso concomitante de los 3 productos aprobados en los Estados Unidos entre sí o con la SCIT, y la IP establece que la administración concomitante puede aumentar la probabilidad de reacciones adversas locales o sistémicas a la SCIT o la SLIT.
¿QUÉ EVENTOS ADVERSOS PUEDEN OCURRIR CON LA SLIT?
Las reacciones adversas asociadas con la inmunoterapia sublingual pueden ser locales o sistémicas. Las reacciones locales, tales como síntomas gastrointestinales orales leves, son bastante comunes, y afectan hasta al 75% de pacientes tratados con SLIT. El prurito o la irritación que afectan a los labios, la lengua, las orejas o la garganta son los síntomas más comunes reportados. Los síntomas gastrointestinales aislados con la ITSL, tales como dolor abdominal o náuseas, se pueden considerar reacciones locales causadas por la ingestión de los contenidos de la tableta. Si los síntomas gastrointestinales se producen en conjunto con otros síntomas sistémicos, se considerarán reacciones sistémicas.
La Academia Europea de Alergia e Inmunología recomienda la suspensión de la ITSL en pacientes con gastroenteritis aguda, y la IP en los Estados Unidos para los 3 productos de ITSL recomienda la suspensión del tratamiento en pacientes que experimentan síntomas gastroesofágicos graves o persistentes. En las casi 3 décadas de SLIT a nivel mundial, un mayor riesgo para la seguridad en pacientes con enfermedades gastrointestinales inflamatorias, tales como esofagitis eosinofílica o enfermedad inflamatoria intestinal, no fue evidente. Hasta la fecha, se reportaron 2 informes de casos de esofagitis eosinofílica con SLIT para polen.
Un marco para la clasificación de efectos secundarios locales de la ITSL está disponible y podría ser útil. Este sistema de clasificación de 3 grados de reacciones locales según la contabilidad subjetiva del paciente se desarrolló con la intención de “mejorar y armonizar la vigilancia y la notificación de la seguridad de la ITSL”. Un marco para la clasificación de las posibles, pero raras reacciones sistémicas también esta disponible.
La mayoría de las reacciones locales de SLIT se producen poco después de iniciar el tratamiento y remiten dentro de 2 semanas sin ninguna intervención médica. La duración de las reacciones locales en general no supera los 10 días. No hay estudios que evalúen el efecto de la premedicación con antihistamínicos en la incidencia o la gravedad de las reacciones locales inducidas por la ITSL, pero la opinión de los expertos apoyaría el uso de antihistamínicos en el tratamiento de una reacción local. Aunque el número total de abandonos en estudios doble ciego, controlados con placebo fue similar entre los grupos, los abandonos debidos a eventos adversos (sobre todo a causa de las reacciones locales persistentes) fueron significativamente mayores en los grupos de ITSL en comparación con el placebo.
Los pacientes deben ser educados acerca de las reacciones locales inducidas por la ITSL antes de iniciar el tratamiento. La educación al paciente acerca de los eventos adversos relacionados podría mejorar la adherencia y disminuir el abandono temprano del tratamiento. Los pacientes deben ser instruidos para ponerse en contacto con la oficina del médico si persisten las reacciones locales o si tienen síntomas gastrointestinales, una exacerbación del asma, dificultad para respirar, o signos y síntomas de la anafilaxia.
La incidencia de reacciones sistémicas fatales y casi fatales con la SCIT y la ITSL sugiere que la tasa de reacción sistémica de la ITSL es más baja de manera significativa y las reacciones sistémicas graves son relativamente poco comunes cuando se compara con la SCIT. Una revisión exhaustiva de 104 estudios de SLIT publicada en octubre de 2005 encontró que la tasa de reacción sistémica fue de 0.056% de las dosis administradas. En un análisis post hoc de los ensayos controlados aleatorizados de la tableta con pasto Timothy que incluyó 3314 adultos y 881 niños, no hubo evidencia de un aumento de reacciones alérgicas sistémicas o inflamación alérgica local grave en los adultos o niños con asma (24 y 31%, de manera respectiva) en comparación con los sujetos sin asma.
La anafilaxia grave (grado 4 de la OMS) es poco frecuente con la ITSL. La experiencia europea sugiere que después de la administración de más de mil millones de dosis, no se presentaron víctimas mortales relacionadas con la ITSL. Aunque la información de prescripción para los productos de ITSL aprobados por la FDA recomienda que los pacientes tengan un autoinyector de epinefrina. Los autoinyectores de epinefrina por lo general no se prescriben en otras partes del mundo.
Debido a que la ITSL se administra por lo general en un entorno sin supervisión médica directa después de la dosis inicial, los pacientes deben recibir instrucciones sobre el reconocimiento y el tratamiento de las reacciones adversas y cuándo se debe suspender la ITSL (por ejemplo, exacerbación del asma y gastroenteritis aguda).
¿LA ITSL ES EFICAZ Y SEGURA PARA LOS NIÑOS?
La eficacia y la seguridad de la ITSL en niños son similares a la eficacia y la seguridad en adultos. En Europa 3 grandes ensayos multicéntricos, controlados con placebo, doble ciego, cada uno con más de 200 niños y adolescentes con alergia al polen de pastos, demostraron de manera consistente un tamaño del efecto comparable con los datos en el estudio de adultos. La frecuencia de reacciones locales y sistémicas fue similar a la de los adultos que toman SLIT.
En América del Norte un estudio doble ciego, controlado con placebo en niños de 5 a 17 años con alergia al polen de gramíneas se llevó a cabo con 282 pacientes en 41 centros americanos y 8 canadienses. El tratamiento preestacional y coestacional con tabletas de pasto Timothy resultó en una reducción de 26 % en el promedio de la puntuación total combinada en relación con el placebo. Una sola reacción sistémica leve a la tableta se informó en el día 1 de tratamiento.
Además, en América del Norte un ensayo aleatorizado, controlado con placebo de comprimidos de pasto Timothy en 1501 niños y adultos de entre 5 a 65 años polisensibilizados con alergia al pasto encontró reducciones en los síntomas a lo largo de toda la temporada y en el pico de la temporada de polen, que confirman investigaciones anteriores. La eficacia fue similar en niños y adultos.
La tableta de pasto Timothy demostró ser segura y eficaz en el tratamiento de niños y adolescentes de 5 a 17 años. El producto de 5 pastos se aprobó para pacientes entre los 10 y los 17 años, aunque un subanálisis de uno de los ensayos demostró que el comprimido de 5 pastos en los escolares con edades comprendidas entre los 5 y 11 años tuvo una eficacia similar a la del subgrupo de adolescentes de edades comprendidas entre 12 y 17 años. Las tabletas de polen de pasto ganaron autorización para el mercado europeo para las edades de 5 años en adelante. Sin embargo, se requiere evidencia adicional de eficacia y seguridad en niños de 5 a 9 años por la FDA antes de su aprobación para ese grupo de edad (véase también la sección sobre los beneficios a largo plazo de la ITSL a continuación).
¿HAY BENEFICIOS A LARGO PLAZO PARA LA ITSL?
Los estudios demuestran que los beneficios clínicos de la inmunoterapia sublingual pueden continuar después de que se suspende el tratamiento. Estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con ITSL para pastos mostraron que después de 3 años de tratamiento activo, tanto los beneficios clínicos e inmunológicos se demostraron por al menos 2 años subsiguientes. Los ensayos principales que llevaron a la aprobación de las tabletas de pasto Timothy en los Estados Unidos mostraron que 3 años de tratamiento continuo resultaron en un aumento sostenido de los niveles de IgG4 específica al antígeno durante el período de tratamiento y durante 2 años adicionales, y la PI para las tabletas de pasto Timothy afirma que “para la eficacia sostenida para una temporada de polen de pastos después de la interrupción del tratamiento, [el producto] debe tomarse de forma diaria durante tres años consecutivos” (“régimen continuo”).
Aunque los datos de los ensayos clínicos de la tableta de 5 pastos también mostraron beneficios clínicos sostenidos durante al menos 2 años después de más de 3 años de curso de la terapia preestacional/de temporada, la FDA no dio al producto una indicación para su uso sostenido. No hay datos sobre la eficacia sostenida del producto de ambrosía.
Un estudio de 15 años prospectivo, abierto y controlado de pacientes con alergia respiratoria monosensibilizados a los ácaros evaluó la duración de la eficacia de la SLIT después de la suspensión en relación a la duración. En los pacientes que recibieron ITSL de forma continua durante 3 años, los beneficios clínicos persistieron durante alrededor de 7 años. En los que recibieron ITSL por 4 o 5 años, los beneficios clínicos persistieron durante 8 años. Nuevas sensibilizaciones se produjeron en todos los pacientes de control mayores de 15 años y en menos de una cuarta parte de los pacientes que recibieron inmunoterapia sublingual por 3, 4 y 5, y 15 años (21%, 12% y 11%, de manera respectiva).
Con respecto a los niños, para los que la rinitis alérgica es un factor de riesgo para el asma, la evidencia sugiere que la ITSL podría disminuir el desarrollo futuro de asma. Por ejemplo, un estudio abierto de 113 niños de 5 a 14 años con polinosis al pasto encontró que el desarrollo de asma después de 3 años era 3 veces más frecuente en los sujetos de control en comparación con los que recibieron ITSL. También se asoció con un menor uso de medicamentos en el segundo y tercer año de terapia, y las puntuaciones de los síntomas tendieron a ser más bajas. En un estudio aleatorizado abierto de 216 niños con rinitis alérgica, el tratamiento con SLIT se asoció con una reducción significativa de la sensibilización a nuevos alérgenos y el inicio de asma persistente. Los datos de estudios doble ciego, controlados con placebo sobre estos efectos preventivos de la SLIT aún no están disponibles; pero un estudio grande inició en Europa.
¿HAY DIFERENCIAS ENTRE LAS PASTILLAS SUBLINGUALES DE PASTO TIMOTHY Y 5 PASTOS?
No hay diferencias discernibles sobre eficacia o seguridad entre las tabletas de pasto Timothy (Phleum pratense) y de 5 pastos (Anthoxanthum odoratum, Dactylis glomerata, Lolium perenne, Phleum pratense y Poa pratensis) en el tratamiento de adultos sensibilizados al polen de gramíneas durante la temporada de polen de gramíneas. La eficacia sostenida de hasta 2 años se demostró para ambos, aunque sólo el producto de pasto Timothy tiene la aprobación de la FDA para los beneficios sostenidos. Sin embargo, no se realizaron estudios comparativos entre los productos de ITSL para pastos aprobados por los Estados Unidos.
La ambrosía, el pasto Timothy, y otras pastos son frecuentes en diferentes regiones durante meses específicos. Es obligación del médico que prescribe saber qué pólenes y aeroalérgenos son predominantes en sus lugares y la mejor manera de utilizar esta información para guiar la terapia, como el uso de la ITSL.
¿EN DÓNDE SE UBICA LA ITSL ENTRE TODAS LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO PARA LA RINITIS ALÉRGICA?
El tratamiento de la rinitis alérgica es altamente individualizado. Ningún programa de tratamiento único será el adecuado para todos los pacientes. Al igual que con otras enfermedades crónicas, la respuesta al tratamiento, la experiencia con efectos adversos, el costo, el acceso y la preferencia del paciente son todos relevantes para las decisiones de tratamiento. Las características únicas del tratamiento de las enfermedades alérgicas incluyen antecedentes de exposición y sensibilización específicos del paciente. El tratamiento óptimo de la rinitis alérgica debe integrar todos estos factores por medio de la toma de decisiones compartida (médico-paciente). Una historia detallada de alergia, las pruebas de alergia, y el debate médico-paciente de opciones de tratamiento son esenciales.
La evitación del alérgeno a menudo se incluye en el plan de tratamiento, pero la evitación completa rara vez es factible, y la efectividad clínica es variable. Las opciones farmacológicas incluyen antihistamínicos (orales e intranasales), corticoesteroides intranasales, y modificadores de leucotrienos. Cuando son eficaces y bien tolerados, estos agentes pueden considerarse opciones de primera línea. Sin embargo, no son eficaces para todos los pacientes, pueden generar efectos adversos inaceptables, y no tienen propiedades que modifiquen la enfermedad.
La ITSL podría ser un tratamiento apropiado de primera línea cuando se prefiere un enfoque que modifique la enfermedad o para los pacientes que valoran los beneficios potenciales de la inmunoterapia (por ejemplo, la inmunomodulación a largo plazo), así como para aquellos para quienes la terapia estándar de medicamentos es ineficaz o mal tolerada. Si los síntomas no se reducen en 2 años, el paciente debe reevaluarse. Los que responden pueden esperar beneficios que duran hasta 2 años después del tratamiento.
La seguridad y la eficacia de diversas formulaciones de ITSL se demostraron en 85 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo publicados hasta abril de 2015. La ITSL podría ser una opción terapéutica adecuada cuando un paciente presenta una sola sensibilización relevante de forma clínica (por ejemplo, pasto o ambrosía), cuando se prefiere la administración de AIT fuera del consultorio del médico, y cuando se valora el menor riesgo de anafilaxia. En general, los pacientes pueden esperar una reducción de los síntomas y la medicación concomitante con el tiempo, así como una mejor calidad de vida durante la temporada alta de alergia.
¿CÓMO COMPARAR LA ADHERENCIA DE LA ITSL CON LA ADHERENCIA A LA SCIT U OTRO MEDCAMENTOS?
Se demostró que la adherencia a la SLIT y la SCIT fuera de estudios doble ciego, controlados con placebo, es relativamente pobre, y las tasas de adherencia con la ITSL están en línea con la de la mayoría de los tratamientos autoadministrados para otras enfermedades crónicas. Algunas estrategias que pueden mejorar la adhesión a la ITSL incluyen educar de manera adecuada a los pacientes sobre su enfermedad y tratamiento; discutir metas y expectativas con miras a la toma de decisiones compartidas; el seguimiento de las llamadas telefónicas, cartas y mensajes de texto y otras formas de recordatorios electrónicos. Un recordatorio general al principio de la temporada de alergias también podría ser útil.
Sublingual grass and ragweed immunotherapy: Clinical considerations—a PRACTALL consensus report
Li, James T. et al.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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