INTRODUCCIÓN

Las vasculitis asociadas a anticuerpos citoplásmicos (AAV) incluye la granulomatosis con poliangitis (GPA), anteriormente llamada granulomatosis de Wegener; la poliangitis microscópica (MPA); y la granulomatosis eosinofílica con poliangitis (EGPA), anteriormente el síndrome de Churg-Strauss. Estas 3 vasculitis sistémicas primarias son enfermedades multisistémicas caracterizadas por vasculitis necrotizante pauciinmune de vasos pequeños a medianos y una asociación serológica detectable a los anticuerpos anticitoplasmáticos del neutrófilo (ANCAs) en la mayoría de los casos. El cambio transformó el campo de las AAV en los últimos años con la introducción de la nueva nomenclatura para estas enfermedades, nuevos conocimientos sobre las bases genéticas de las AAV, y los avances en la estrategia terapéutica, como el uso de biológicos. Este artículo se centra en la comprensión actual del diagnóstico y el tratamiento de las AAV y resalta las controversias existentes y las necesidades no satisfechas en el cuidado de los pacientes con AAV. Debido a las diferencias en el fenotipo clínico, la evolución de la enfermedad, y la positividad serológica, la EGPA se discute por separado al final de este artículo.

CLASIFICACIÓN Y NOMENCLATURA

Los criterios de clasificación de 1990 del Colegio Americano de Reumatología (ACR) para las vasculitis sistémicas propusieron una serie de criterios destinados a permitir la discriminación entre las diversas formas de vasculitis sistémicas. En el momento que se crearon los criterios del ACR, la MPA no se reconocía como una entidad distinta; por lo tanto, no se crearon criterios de clasificación para la MPA. Como tal, los criterios del ACR para la GPA tienen un valor limitado en diferenciar entre la GPA y la MPA. Estos criterios de clasificación se crearon antes de que los ANCA estuvieran disponibles de forma amplia, por lo que los ANCA, que tienen un papel indiscutible en el diagnóstico de la AAV, se excluyeron de los criterios de clasificación.

A pesar de una alta sensibilidad y especificidad, los criterios del ACR son de valor limitado en las AAV, en especial para distinguir entre la MPA y la GPA, que tienen ciertas diferencias clínicas e histológicas. La GPA se caracteriza por una vasculitis necrotizante de vasos pequeños con inflamación granulomatosa extravascular, que no está presente en la MPA. Aunque la afección pulmonar y renal es común en las dos, GPA y MPA, el involucro granular de la vía aérea superior e inferior se produce de manera exclusiva en la GPA. Manifestaciones otorrinolaringológicas como la rinosinusitis, la otitis media serosa, y la inflamación subglótica, están presentes en aproximadamente 90% de los pacientes con GPA, lo que hace a éste el sistema más común involucrado en la GPA, mientras que la glomerulonefritis es la manifestación más frecuente en la MPA. Estas distinciones fenotípicas pueden conferir importantes diferencias pronósticos y terapéuticas, que se analizan más adelante.

En 2012, la Conferencia de Consenso de Chapel Hill sobre la nomenclatura de las Vasculitis Sistémica (CHCC) se convocó con el objetivo de redefinir los síndromes de las vasculitis con nomenclatura que refleje la patogénesis subyacente, las características patológicas y clínicas. La nosología de 2012 de la CHCC eliminó los epónimos de la nomenclatura de las AAV y confirmó la presencia de la inflamación granulomatosa en el tracto respiratorio como la diferencia clave entre la GPA y la MPA. Esta nomenclatura no toma en cuenta la especificidad de los antígenos ANCA, que algunos expertos creen que se deben incluir junto con el fenotipo patoclínico en la clasificación de las AAVs. Esfuerzos para crear criterios más amplios de clasificación y diagnóstico de las AAV están en marcha con un estudio de observación internacional diseñado para desarrollar y validar los criterios de clasificación y diagnóstico de las vasculitis sistémicas primarias, que incluye las AAVs.

ANTICUERPOS ANTICITOPLÁSMICOS DEL NEUTRÓFILO

Detección de anticuerpos anticitoplásmicos del neutrófilo

Los ANCAs circulantes con diferentes patrones de inmunofluorescencia y especificidad de antígeno caracterizan a la GPA y la MPA. Los ANCAs, que demostraron patogenicidad en modelos animales, in vitro y ex vivo, son también una herramienta de diagnóstico importante. Al hacer el diagnóstico de las AAV, la utilidad de los ANCAs depende del entorno clínico y el ensayo utilizado. Un patrón perinuclear (p-ANCA) o citoplásmico (c-ANCA) puede verse por inmunofluorescencia indirecta; sin embargo, esta técnica se obstaculiza por el potencial de interferencia por anticuerpos antinucleares y la interpretación subjetiva. Una inmunofluorescencia positiva debe ser seguida por un ELISA para ANCA, específicamente dirigido contra proteinasa-3 (PR3) o mieloperoxidasa (MPO), que se asocian con GPA y MPA, de manera respectiva, en más de 80% de casos. Nueva metodología para la detección de autoantígeno, que incluye ELISA de nueva generación y tecnología multiplex, mejorará la detección de ANCA en el futuro. El patrón C-ANCA con positividad para PR3 se pueden encontrar en 90% de los pacientes con GPA activa, y la mayoría de los pacientes de MPA tienen p-ANCA con MPO positiva. En el escenario clínico apropiado, sólo las combinaciones de c-ANCA con PR3 o p-ANCA con MPO tienen un valor predictivo positivo para el diagnóstico de GPA o MPA.

Un patrón atípico de ANCA en inmunofluorescencia, múltiples autoantígenos positivos o discordancia entre el patrón ANCA y la especificidad de antígeno deben alertar a la sospecha de enfermedad inducida por drogas, en particular cocaína. El autoanticuerpo más común en la enfermedad inducida por la cocaína, que puede imitar la enfermedad sinusal destructiva de la GPA, se dirige contra la elastasa de los neutrófilos humanos. Estos ANCA atípicos no se encuentra en pacientes con AAV.

La importancia clínica y patogénica de ANCA adicionales, aparte de la PR3 y MPO disponible en el mercado, está bajo investigación en la AAV. Uno de estos anticuerpos es la proteína 2 de membrana asociada al lisosoma humano (LAMP-2). La LAMPS-2 se expresa junto con MPO y PR3 en los neutrófilos; sin embargo, a diferencia de MPO y PR3, la LAMP-2 se expresa también en las células endoteliales glomerulares, un sitio clave de lesiones en la AAV. Los autoanticuerpos de LAMP-2 se reportaron de manera inicial estar presentes en 85% de los pacientes con AAVs no tratados, un hallazgo que se duplicó por los mismos investigadores en una cohorte diferente de pacientes de AAV con glomerulonefritis donde la positividad para LAMP-2 fue específica para AAV y paralela a la actividad de la enfermedad. Otro grupo encontró LAMP-2 en sólo 20% de los pacientes con AAV, sin embargo, se acercó a la frecuencia en su población control. Al tener en cuenta estos resultados contradictorios y la falta de ensayos de calidad comercial, el valor de LAMP-2 en la detección de AAVs continúa desconocido.

Implicaciones de la especificidad del anticuerpo anticitoplasmáticos del neutrófilo

Hubo un incremento en la apreciación de la distinción fenotípica entre pacientes con AAV positivos para PR3 y MPO. Un reciente estudio de asociación del genoma ampliado identificó subgrupos genéticos distintos de pacientes con AAV, determinados por la especificidad antigénica de los ANCA y no del síndrome clínico; se observaron diferentes correlaciones de HLA en los pacientes con PR3-ANCA y MPO-ANCA. Además, la positividad para PR3 se asoció con los genes que codifican para PR3 y α-1-antitripsina. Explorar estas asociaciones genéticas puede permitir una mejor apreciación de las distinciones entre la patogénesis de la enfermedad en función del subtipo del autoantígeno y posiblemente proporcionar una plataforma para futuros marcadores genéticos para ayudar al diagnóstico.

También existen diferencias pronósticas entre la positividad para PR3 y MPO. En comparación con MPO-ANCA, PR3-ANCA se asocia con una mayor mortalidad (riesgo relativo >3). Estudios adicionales identificaron la positividad de PR3 como un predicho independiente de recaída de la enfermedad. En una cohorte de más de 500 pacientes con AAV y glomerulonefritis probada con biopsia, la especificidad de PR3 confirió un riesgo 2 veces mayor de recaída en comparación con MPO. La especificidad de los ANCA para PR3 se asoció de forma independiente con la recaída, de manera independiente de la patología o la clasificación clínica al utilizar las definiciones de la CHCC para AAV. Aquellos con PR3-ANCA y enfermedad renal también pueden tener una más rápida disminución de la función renal en comparación con los pacientes MPO-ANCA, aunque estos datos reflejaron deterioro antes de la iniciación del tratamiento. Un análisis reciente de conglomerados de aproximadamente 700 pacientes que participaron en ensayos de tratamiento para AAV identificó 5 subgrupos de pacientes con AAV de acuerdo a diversas variables clínicas y especificidad de los ANCA. Dos de estos subgrupos se definieron por la afectación renal, con o sin positividad para PR3; los pacientes en las AAV renales con el subgrupo PR3 tenían mayor riesgo de recaídas, pero una tasa de mortalidad más baja que aquellos con enfermedad renal y sin PR3.

Mediciones seriadas de anticuerpo anticitoplasmático del neutrófilo y la correlación con la actividad de la enfermedad

Aunque la detección de ANCA tiene importancia diagnóstica y pronóstica en las AAVs, la utilidad de seriar las mediciones de los ANCA es menos certera. Existe una variabilidad considerable en la literatura disponible que aborda el valor de seriar los ANCA, con diferencias en la metodología de detección de los ANCA, los intervalos de seguimiento, y las definiciones de actividad de la enfermedad, lo que hace difícil sacar conclusiones definitivas. Cohortes observacionales no pudieron mostrar una correlación definitiva entre los niveles de ANCA y la actividad de la enfermedad o las agudizaciones. Un análisis longitudinal de 156 pacientes con GPA que participaron en Estudio de Granulomatosis de Wegener con Etanercept (WGET) mostró que los cambios en los ANCAs representaban menos de 10% de los cambios en la actividad de la enfermedad; la recaída dentro de 1 año al incrementar los títulos de PR3 se observó en sólo 40% de los pacientes.

Un metaanálisis de 2012 que examinó el valor de las mediciones seriadas de los ANCA durante la remisión para predecir la recaída incluyó 18 artículos que veían pacientes ya fuera con el aumento en los títulos de ANCAs o ANCAs persistentemente positivos. Al tratar de notar la heterogeneidad entre los estudios, los investigadores encontraron que el aumento de ANCA o ANCA persistentemente positivos se asociaron con agudizaciones (cocientes de probabilidad positivo de 2.84 y 1.97, de manera respectiva); sin embargo, concluyeron que los títulos de ANCA por sí solos son insuficientes para tomar decisiones terapéuticas. La persistencia de ANCA negativos en un paciente que de forma previa era positivo para ANCA no garantiza la quiescencia de la enfermedad. En un estudio de 100 pacientes con AAV seguidos de manera prospectiva con ANCAs seriados, 13 de los 37 pacientes que recayeron fueron negativos para ANCA al momento de la recaída. En el contexto clínico adecuado y con el apoyo de patología cuando esté disponible, los ANCA son aún la piedra angular para el diagnóstico de las AAVs pero no son suficientemente sensibles o específicos para el seguimiento de la actividad de la enfermedad, la predicción de recaída, o para guiar el tratamiento inmunosupresor. A nivel individual, en pacientes en los que se estableció una relación entre el nivel de ANCA y la actividad de la enfermedad, las pruebas seriadas de ANCA pueden tener un papel en el control de la enfermedad y en la decisión terapéutica.

BIOPSIA DE TEJIDO

Las biopsias guidas de tejido son importantes para definir el carácter y la extensión del proceso inflamatorio en el diagnóstico de las AAVs. La confirmación histológica de las AAV con biopsia de tejido se debe intentar siempre que sea posible, pero el tratamiento no debe demorarse en un paciente crítico con alta sospecha de enfermedad en el que el tejido no es accesible de manera fácil o seguro. La presentación clínica individual debe dictar la ubicación de biopsia con el objetivo general de llevar a cabo el procedimiento más seguro con el mayor potencial de diagnóstico. La probabilidad del procedimiento para llegar al diagnóstico varía en función de los sistemas de órganos en los que se tomaron biopsias, sobre todo porque los cambios inflamatorios pueden ser irregulares y el examen de grandes cantidades de tejido puede requerirse para hacer un diagnóstico histopatológico. En conjunto con la información clínica y serológica, la evidencia histológica de vasculitis necrotizante con inflamación granulomatosa se utiliza para diferenciar GPA de MPA.

Aunque la enfermedad de la vía aérea superior se observó en tres cuartas partes de los pacientes con GPA al inicio de la enfermedad, la biopsia de tejido de estas regiones tiene baja probabilidad de diagnóstico para identificar la clásica patología de vasculitis necrotizante con inflamación granulomatosa. Un estudio señaló vasculitis necrotizante con granulomatosis extravascular concurrente en sólo 16% de las biopsias de la vía respiratoria superior. Otros estudios encontraron campo probable de diagnóstico en las biopsias endonasales mínimamente invasivas para acercarse a 50%, en especial en la enfermedad otorrinolaringóloga localizada o temprana, aunque esto depende de la ubicación, la profundidad y el número de muestras de biopsias. En la práctica de rutina, sin embargo, incluso cuando se realiza por un cirujano experimentado, las biopsias de las vías respiratorias superiores rara vez son diagnósticas.

En pacientes con evidencia de afectación renal de acuerdo al examen de orina o la depuración de creatinina, la biopsia de riñón es aún el estándar de oro para el diagnóstico de glomerulonefritis. La biopsia de riñón tiene una alta probabilidad diagnóstica, con grados variados de glomerulonefritis necrotizante segmental pauciinmune en más de 80% de especímenes. La histopatología renal también tiene implicaciones pronósticas, de acuerdo con el sistema de clasificación de 2010 de las lesiones glomerulares, con esclerosis y atrofia tubular correlacionadas con la progresión a la fase renal terminal.

La afectación pulmonar se produce en aproximadamente 85% de pacientes con AAV. Las lesiones pulmonares en la GPA son nódulos comunes y cambios cavitarios, mientras que en los pacientes con MPA se presentan con más frecuencia con infiltrados pulmonares y hemorragia alveolar difusa. La biopsia guiada de un parénquima pulmonar anormal por radiografía vía toracoscopía o biopsia pulmonar abierta suele ser de alta probabilidad para el diagnóstico de AAV. La eficacia de la biopsia transbronquial para establecer el diagnóstico de la vasculitis pulmonar es menor de 10%, y un espécimen transbronquial negativo no debe excluir el diagnóstico de AAV. Los especímenes transbronquiales pueden utilizarse para excluir infección o neoplasia, y el lavado bronquial alveolar es útil para confirmar la hemorragia alveolar.

TRATAMIENTO

Perspectiva histórica

Las últimas décadas vieron grandes avances terapéuticos en el tratamiento de AAV. En primer lugar, el reconocimiento de que un régimen de ciclofosfamida oral (CYC) y dosis altas de corticoesteroides diarios fueron eficaces para inducir la remisión en la gran mayoría de los pacientes con AAV, para transformarse de una enfermedad uniformemente fatal a una enfermedad crónica recidivante con una mortalidad reducida de manera drástica de 25% a 5 años. Aunque la información inicial que apoya el uso de CYC refleja la experiencia de médicos en el Instituto Nacional de Salud que atienden a una cohorte de pacientes con GPA, tendencias similares son evidentes en la MPA. Se hicieron avances en la identificación de varios agentes inmunosupresores con un perfil de seguridad más favorable que la CYC, que pueden usarse como mantenimiento de la remisión; más adelante se discuten múltiples ensayos aleatorios que compararon los regímenes de mantenimiento (Tabla 1). En un esfuerzo por minimizar la toxicidad relacionada a CYC, existía la visión adicional de que algunos pacientes podrían tratarse con éxito con regímenes libres de CYC. La última década vio el último gran avance en el tratamiento de AAV surgido de la búsqueda de terapias más dirigidas, con colaboraciones metacéntricas que investigan el uso de varias terapias biológicas. Al orientarse a las células B con el rituximab (RTX), el anticuerpo monoclonal anti-CD-20, demostró ser una terapia efectiva para inducir la remisión y el mantenimiento en las AAVs graves. En 2011, el RTX se convirtió en la primera terapia aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para GPA y MPA.

Principios del tratamiento

Como las terapias de las AAV evolucionan, varios principios fundamentales de tratamiento continúan como guía del tratamiento del paciente. En primer lugar, los pacientes deben estratificarse por la gravedad de la enfermedad con el tratamiento hecho a la medida de acuerdo a la gravedad de la enfermedad. La enfermedad grave, definida como manifestaciones que amenazan la vida u órganos, incluyen características tales como glomerulonefritis, hemorragia pulmonar, isquemia mesentérica, escleritis e involucro nervioso sistémico y de manera típica requiere de una terapia más intensa. La enfermedad limitada que abarca toda manifestación que no amenaza la vida o un órgano, incluye enfermedad renal o pulmonar leve, puede no requerir de inmunosupresión potente como una enfermedad grave. De manera similar, las agudizaciones o recaídas deben caracterizarse como limitadas o graves de acuerdo a los sistemas de órganos involucrados, y esta distinción debe tomarse en cuenta para la elección de tratamiento.

El paradigma del tratamiento se conceptualiza en 2 componentes, a saber, inducción a la remisión seguida por terapia de mantenimiento. Este principio surgió del reconocimiento de la toxicidad de la CYC y el deseo de minimizar y/o evitar la exposición a CYC si es posible. Los corticoesteroides persisten como parte de todos los regímenes de inducción en la enfermedad activa o recurrente y por lo general se destetan una vez que se logra la remisión. Algunos pacientes se mantienen en dosis bajas de corticoesteroides durante el período de mantenimiento, aunque en la mayoría de los centros, el objetivo es la interrupción completa después de la inducción a la remisión. El régimen óptimo de destete y la duración del tratamiento con glucocorticoide no están establecidos.

Una vez que se induce la remisión, se deben realizar evaluaciones clínicas estructuradas con análisis de orina y pruebas básicas de laboratorio de manera periódica para supervisar la participación de nuevos órganos involucrados, la respuesta al tratamiento, y la toxicidad de los medicamentos. La recaída es común en las AAV, sobre todo después de la interrupción de la inmunosupresión. La duración óptima de la terapia de mantenimiento es desconocida. Cercanas a 55% en algunos estudios, las tasas de recaída son más altas en los primeros años después del diagnóstico; por lo tanto, el mantenimiento de la inmunosupresión por lo general se continúa durante aproximadamente 2 años en la mayoría de los pacientes. La duración del tratamiento de mantenimiento debe individualizarse y equilibrar el riesgo individual de recaída con la morbilidad del tratamiento. La principal causa de muerte en el primer año de diagnóstico de AAV es infección, lo que representa 48% de las muertes en comparación con 19% de las muertes por la vasculitis activa, por lo que el riesgo de inmunosupresión no es trivial.

Los daños que pueden ser las secuelas de tanta actividad de la enfermedad previa como de la toxicidad relacionada con el tratamiento, ocurren con frecuencia en las AAVs. El tratamiento debe dirigirse para evitar la acumulación de daño permanente al mismo tiempo que se asegura que el tratamiento inmunosupresor se dirija sólo hacia las manifestaciones de la enfermedad activa, no las reflejadas por daño previo. Se carece de biomarcadores confiables que puedan distinguir de una enfermedad activa del daño o infección, recaída probable o predecir la respuesta al tratamiento en las AAVs. De manera ideal, la terapia debe individualizarse según la historia del paciente, las comorbilidades, la gravedad de la enfermedad, y el patrón de afectación de órganos.

Terapia de inducción

Enfermedad grave

Como se discutió de forma previa, la CYC en combinación con dosis altas de corticoesteroides se consideró durante mucho tiempo el estándar de cuidado para el tratamiento de inducción a la remisión en las AAVs graves. La remisión completa es alcanzable en más de 75% de los pacientes tratados con CYC oral en dosis de 2 mg/kg/d (con dosis ajustadas para la edad avanzada y la insuficiencia renal). La morbilidad, que incluye la cistitis hemorrágica, la enfermedad maligna, y la infertilidad relacionada con el tratamiento, ocurre en 50% de los pacientes y se relaciona con dosis acumulativas. En un intento de minimizar la exposición a CYC, se investigó el uso de CYC en pulsos intravenosos (IV-CYC) en los ensayos de CYCLOPS (ciclofosfamida oral en pulsos versus diaria para la inducción a la remisión en vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplásmicos de neutrófilos). En este estudio que comparó CYC oral diaria a IV-CYC en pulsos (15 mg/kg cada 2-3 semanas) en AAVs de diagnóstico reciente con afectación renal, no hubo diferencias en el tiempo hacia la remisión o en las tasas de remisión entre los 2 grupos de tratamiento. Los pacientes tratados con IV-CYC recibieron dosis acumulativas más bajas de CYC y tenían un tercio menos de apariciones de leucopenia. Aunque este estudio inicial no se diseñó para detectar una diferencia en las tasas de recaída, el seguimiento a largo plazo de los participantes en el estudio sugiere una mayor tasa de recaída en los tratados con IV-CYC. En consecuencia, los regímenes de CYC son similares en su capacidad para inducir la remisión con posiblemente tasas más altas de recaída con IV-CYC, que deben equilibrarse con tasas mayores de leucopenia y la infección potencial que en regímenes orales diarios. Decidir entre la ruta de CYC de administración necesita ser una decisión individualizada entre el paciente y el médico tratante.

Los linfocitos B están implicados en la patogénesis de las AAVs, causan elevación de las células plasmáticas productoras de autoanticuerpos, contribuyen a la producción local de citocinas, al actuar como células presentadoras de antígeno, y por medio de la vía coestimuladora de células T. La orientación específica hacia los linfocitos B con RTX demostró ser una estrategia eficaz de tratamiento en las AAV graves. Dos ensayos aleatorios, que incluyeron pacientes con AAVs graves de diagnósticos recientes y recidivantes demostraron que el RTX no fue inferior a la CYC para la inducción a la remisión. En el estudio doble ciego, doble falso, aleatorizado y controlado con rituximab para el estudio Vasculitis Asociada a ANCA (RAVE), un solo curso de RTX (375 mg/m² semanal durante 4 semanas) se comparó con CYC seguido de azatioprina (AZA) en 197 pacientes con AAV; todos los pacientes recibieron dosis altas de corticoesteroides IV en el comienzo del régimen de inducción. Los pacientes con creatinina sérica mayor de 4 mg/dL o hemorragia alveolar que requirieron de soporte ventilatorio mecánico se excluyeron del RAVE. El criterio principal de valoración de la remisión completa y una disminución de prednisona a los 6 meses se logró en 64% de los pacientes que recibieron RTX en comparación con 53% de los que recibieron CYC, que satisfacen los criterios de no inferioridad con tasas similares de agudizaciones y eventos adversos graves observados en ambos grupos. En el grupo de pacientes con recaídas al momento de la inclusión del estudio, el RTX parecía superior a CYC en la inducción a la remisión.

Publicado al mismo tiempo que el RAVE, el estudio de Rituximab frente a Ciclofosfamida en Vasculitis Renal Asociada a ANCA (RITUXIVAS) fue un ensayo abierto de AAV de diagnóstico reciente con afectación renal. Los pacientes se aleatorizaron 3: 1 para recibir RTX (375 mg semanales/m² para 4 semanas), además de 2 dosis de IV-CYC o pulsos IV-CYC junto con corticoesteroides en ambos grupos. A los 12 meses, 76% de los pacientes en el grupo de RTX-CYC y 82% de los pacientes tratados sólo con CYC, lograron una remisión sostenida. Como RAVE, RITUXIVAS concluyó que un régimen basado en RT no fue inferior al régimen estándar de inducción de CYC, con tasas similares de eventos adversos. Con estos estudios, que demuestran la eficacia del RTX como terapia de inducción, hubo un uso creciente del RTX como terapia inicial en las AAV, en especial en pacientes con preocupaciones acerca de la infertilidad o malignidad. Debido a que aquellos con disfunción renal grave e insuficiencia respiratoria se excluyeron de RAVE, y RITUXIVAS utilizó RTX en combinación con ciclofosfamida, la eficacia del RTX sólo en estos pacientes críticamente enfermos no está bien estudiada.

El intercambio de plasma, junto con la terapia de inducción estándar, se utilizó en pacientes con enfermedad renal grave y/o hemorragia alveolar. Los datos sugieren que la plasmaféresis puede mejorar la recuperación renal en los pacientes con enfermedad renal grave (creatinina >5.8 mg/dl) o dependientes de diálisis sin ningún beneficio de mortalidad global. El ensayo MEPEX (ensayo aleatorizado de plasmaféresis o metilprednisolona a dosis altas como terapia adyuvante para la vasculitis renal grave) fue un estudio abierto de 1 g de metilprednisolona en pulsos al día durante 3 días en comparación con 7 sesiones de intercambio de plasma para AAVs de diagnóstico reciente con enfermedad renal grave, donde todos los pacientes recibieron corticoesteroides orales y CYC. A los 3 meses, 69% de los tratados con plasmaféresis en comparación con 49% de los tratados con metilprednisolona estaban vivos e independientes de diálisis. No se realizaron ensayos controlados de hemorragia alveolar difusa tratada con plasmaféresis, aunque los datos retrospectivos sugieren que puede haber un beneficio. Para responder de manera definitiva más preguntas sobre el papel del intercambio de plasma en AAV con hemorragia alveolar y/o enfermedad renal grave, el Cambio de Plasma y Glucocorticoides para el tratamiento de Vasculitis asociada a ANCA-(PEXIVAS) es un estudio controlado, aleatorizado internacional, en curso actualmente, que evalúa el intercambio de plasma y 2 regímenes de glucocorticoides orales.

Enfermedad limitada

El metotrexato (MTX) se puede utilizar para inducir la remisión en las AAVs limitadas como se demuestra en un estudio abierto, aleatorizado que comparó MTX a CYC. El NORAM (ensayo aleatorizado de ciclofosfamida versus metrotexte para la inducción a la remisión en vasculitis sistémica temprana asociada a anticuerpos anticitoplasmáticos de los neutrófilos) es un estudio aleatorizado con pacientes de diagnóstico reciente limitado de AAVs, que incluyó pacientes con enfermedad renal leve, a MTX (15 a 25 mg semanales) o CYC oral. El criterio principal de valoración de la remisión a los 6 meses se logró en 90% de los pacientes tratados con MTX y 94% de los pacientes tratados con ciclofosfamida. A los pacientes que recibieron MTX les tomó más tiempo lograr la remisión. A los 18 meses, se observaron mayores tasas de recaída en aquellos tratados con MTX en comparación con CYC, aunque la mayoría de las recaídas se produjo después de que la terapia se destetó. La observación de las tasas altas de recaída después de suspender el tratamiento dio lugar a la continuación estándar de la inmunosupresión de mantenimiento durante más de 12 meses en la mayoría de los pacientes. El seguimiento de estos pacientes con una mediana de 6 años después de la terapia de inducción reveló que los pacientes tratados de manera inicial con MTX tuvieron menores tasas libres de recaída y se trataron con terapia inmunosupresora por un período de tiempo más largo que los del grupo CYC.

Terapia de mantenimiento

La AZA y el MTX son los agentes inmunosupresores convencionales principales utilizados para el mantenimiento de la remisión en AAV. El CYCAZAREM (un ensayo aleatorizado de terapia de mantenimiento para la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasmáticos de los neutrófilos) es un ensayo que asignó al azar a 155 pacientes con diagnóstico reciente de AAV que alcanzaron la remisión con CYC oral para continuar el tratamiento con CYC a una dosis más baja o cambiar a AZA. Todos los pacientes se colocaron con AZA a los 12 meses. El objetivo primario de este estudio fue la tasa de recaídas a los 18 meses, que no fue significativamente diferente entre los 2 grupos de tratamiento ni hubo una diferencia en los efectos adversos observados. El WEGENT (azatioprina o metotrexato para el mantenimiento de vasculitis asociada a ANCA) fue un ensayo prospectivo, abierto de mantenimiento que comparó MTX a AZA en 159 pacientes de AAV, todos los cuales recibieron IV-CYC para inducción. El objetivo primario de este ensayo fue el requerimiento de suspender el tratamiento por eventos adversos, con la hipótesis de que el MTX es tolerado mejor que la AZA. Las tasas de eventos adversos y las tasas de recaída fueron similares entre ambos grupos de pacientes; similar a resultados previos, la mayoría de las recaídas en este ensayo se produjo después de la interrupción de la terapia de mantenimiento. Por lo tanto, el MTX y la AZA parecen agentes similares de mantenimiento, eficaces y seguros en la AAV. Dada la depuración renal del MTX, debe evitarse el uso del MTX en pacientes con daño renal permanente y depuración de creatinina disminuida, y la AZA es probablemente una opción más segura en estos pacientes. Del mismo modo, el MTX es un teratógeno conocido, lo que hace de la AZA una mejor opción en la mujer en edad fértil.

La leflunomida (LEF) es un agente de mantenimiento alternativo en la AAV. Un ensayo que comparó LEF (30 mg diarios) al MTX se terminó antes de tiempo debido a una mayor incidencia de las principales recaídas en el brazo del MTX, aunque los pacientes en el brazo de la LEF experimentaron una tasa significativamente mayor de eventos adversos. Las tasas altas de eventos adversos y la interrupción de la terapia debido a la intolerancia limitan el uso de la LEF como terapia de mantenimiento de primera línea.

Con la hipótesis de que el mofetil micofenolato (MMF) sería más eficaz que la AZA en la prevención de recaídas, el IMPROVE (Micofenolato mofetilo frente a azatioprina para el mantenimiento de la remisión en la vasculitis asociados a anticuerpos anticitoplasmáticos de los neutrófilos) es un ensayo que asignó al azar a 154 pacientes con AAV de diagnóstico reciente con MMF (2,000 mg diarios) y AZA (2 mg/kg al día) después de que se indujo la remisión con CYC. Con una mediana de seguimiento de 36 meses, las tasas de recaída fueron mayores en el grupo de tratamiento de MMF, con una tasa de 1.69 y sin diferencias en los eventos adversos graves. No se realizaron comparaciones cabeza a cabeza de MMF y MTX. Debido a que el MMF es menos eficaz que la AZA en la prevención de la recaída, no se utiliza de manera rutinaria como terapia de mantenimiento de primera línea en la AAV, aunque puede tener un papel en el tratamiento de pacientes con enfermedad refractaria o aquellos intolerantes de otros agentes.

Se sugiere que la colonización bacteriana, como ser portador nasal de Staphylococcus aureus, desempeña un papel en la inducción de la enfermedad y la recaída en GPA. El papel de la terapia antiestafilocóccica con trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) se investigó como un agente adyuvante para el mantenimiento de la remisión, en un estudio doble ciego de 81 pacientes, estratificados por afectación renal, que se asignaron al azar a TMP-SMX (800 mg/160 mg dos veces al día) o placebo. A los 24 meses, 82% de pacientes tratados con TMP-SMX estaban en remisión en comparación con 60% del grupo placebo con un riesgo relativo de recaída para TMP-SMX de 0.4, aunque el TMP-SMX se interrumpió en 20% de los pacientes debido a intolerancia. El beneficio del TMP-SMX parecía más evidente en los pacientes con enfermedad de las vías respiratorias superiores. Las dosis de tratamiento de TMP-SMX se pueden considerar una terapia de mantenimiento alternativa para los pacientes con GPA con enfermedad de la vía aérea superior localizada leve o un tratamiento adyuvante en aquellos con otros agentes inmunosupresores para reducir el riesgo de recaída.

El WGET fue el primer ensayo clínico en el que un producto biológico se evaluó como tratamiento de la vasculitis y se basó en datos experimentales que sugieren que el factor de necrosis tumoral (TNF-α) puede ser un mediador inflamatorio importante en la GPA. El WGET seleccionó al azar a 180 pacientes con GPA para recibir etanercept, un agente anti-FNT o placebo, además de la terapia estándar para el mantenimiento de la remisión. Los pacientes con enfermedad limitada recibieron MTX como terapia estándar y aquellos con enfermedad grave al inicio del estudio les dieron CYC. No hubo diferencias en las tasas de remisión sostenida en los que recibieron etanercept en comparación con el placebo, y las agudizaciones fueron comunes en ambos grupos. El WGET concluyó que el etanercept no fue eficaz para el mantenimiento de la remisión en la GPA. Además, 6 pacientes en el grupo de etanercept desarrollaron tumores malignos sólidos en comparación con ninguna malignidad encontrada en el grupo placebo. Todos los pacientes que desarrollaron tumores malignos recibieron CYC de forma previa; se desconoce si el bloqueo del FNT tuvo un efecto aditivo sobre el riesgo de malignidad en la AAV. Dada la información del WGET, sin embargo, el tratamiento anti-FNT-α no tiene un papel en el tratamiento de rutina de la AAV.

El RTX es un tratamiento de mantenimiento eficaz para las AAV. Un seguimiento del RAVE informó que 48% y 39% de los pacientes que recibieron el curso único de RTX se mantuvieron en remisión completa a los 12 y 18 meses, de manera respectiva, en comparación con 39% y 33% de los del grupo de la CYC, de nuevo reuniendo los criterios de no inferioridad; el RTX de nuevo parecía superior en aquellos con enfermedad recurrente sin diferencia en los eventos adversos entre los grupos observados. Estos datos sugieren que, dada la duración prolongada de sus efectos biológicos, un solo curso de RTX tiene seguridad y eficacia comparable a la terapia inmunosupresora convencional continua de inducción a la remisión y mantenimiento hasta por 18 meses. Además, el RTX demostró eficacia para el tratamiento de agudizaciones graves de la enfermedad sin importar el historial de tratamiento.

La dosis ideal y la frecuencia de administración del mantenimiento del RTX aún se desconocen. Un estudio de observación de experiencia de una década de la Clínica Mayo con tratamiento repetido de RTX en GPA refractaria sugiere utilidad en la combinación de la reconstitución de linfocitos B y el nivel de ANCA para predecir recaídas. En esta cohorte de pacientes que recaen de manera crónica, todas las recaídas observadas ocurrieron después de la reconstitución de las células B y se acompañaron de forma temporal de aumento en los niveles de PR3 (excepto en 1 paciente quien fue negativo para ANCA) lo que sugiere que el retratamiento con RTX puede individualizarse. Otras investigaciones mostraron la eficacia del enfoque de repetir el tratamiento preventivo con RTX. Un estudio que comparó el mantenimiento con RTX a una dosis fija e intervalos (1 g cada 6 meses) para los pacientes tratados en el momento de la recaída encontró tasas reducidas de recaída y períodos más largos de remisión en el grupo del tratamiento preventivo sin un aumento de los eventos adversos durante el periodo observado. Un ensayo que compara 2 regímenes de mantenimiento basados en RTX, 1 basado en la reconstitución de los linfocitos B y el aumento de ANCA y el otro una estrategia de retratamiento a intervalos fijos cada 6 meses, está en curso.

No hay estudios controlados de RTX de manera expresa para manifestaciones limitadas de la enfermedad. Como se señaló de forma previa, la participación de las vías respiratorias superiores se presenta con frecuencia en la GPA y es un factor de riesgo independiente de recaída de la enfermedad. Además, la enfermedad otorrinolaringológica persistente, es común y puede conducir a la acumulación de daño permanente, tales como el colapso del puente nasal, la pérdida de la audición, y la estenosis subglótica, lo que hace que sea crucial el tratamiento de estas manifestaciones de la enfermedad. La eficacia de RTX para la granulomatosis en comparación con las manifestaciones vasculíticas de la GPA se debate, con varias series de casos con resultados conflictivos. En la cohorte observacional más grande reportada que vio sólo a RTX para manifestaciones de otorrinolaringología de GPA, los pacientes a los que se les dio RTX para enfermedad otorrinolaringológica activa tuvieron 10 veces menos probabilidades de tener una enfermedad de otorrinolaringología activa en comparación con pacientes tratados con otras terapias; los resultados de este estudio retrospectivo sugieren que el RTX puede ser una terapia útil para la enfermedad otorrinolaringológica granulomatosa en la GPA.

TRATAMIENTO DE COMORBILIDADES

El cuidado de pacientes con AAV debe incluir el tratamiento de las comorbilidades que se sabe que se asocian con las AAV. Los eventos tromboembólicos se producen con mayor frecuencia en las AAV. Se observó por primera vez en la cohorte WGET y se confirmó de manera posterior en otras cohortes de AAV. Los pacientes con AAV tienen una tasa de tromboembolismo que es aproximadamente 20 veces mayor que la de la población general y no se asocia con anticuerpos antifosfolípidos o de otros estados protrombóticos. Los médicos que atienden a pacientes de AAV deben estar conscientes de este riesgo trombótico, que se intensifica durante los períodos de actividad de la enfermedad, y la detección temprana de la trombosis venosa profunda o embolia pulmonar puede ser necesaria en el contexto clínico apropiado.

Los pacientes con AAV también demuestran riesgo de aterosclerosis acelerada y aumento de la morbilidad cardiovascular. Los pacientes con AAV aumentan las tasas de placas carotídeas y rigidez aórtica en comparación con controles de la misma edad, y de manera más importante, una incidencia 2 a 4 veces mayor de infarto de miocardio y embolia. Dentro de los primeros 5 años del diagnóstico de AAV, aproximadamente 15% de los pacientes experimentan un evento cardiovascular; aquellos con PR3 en comparación con MPO o negativos para ANCA pueden estar en riesgo ligeramente menor de morbilidad cardiovascular. No se sabe si este riesgo cardiovascular puede mitigarse con el tratamiento temprano de AAV ya que la carga inflamatoria prolongada puede desempeñar un papel en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad en las AAVs después del primer año y representa una cuarta parte de las muertes. El tratamiento de factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, que se produce en aproximadamente 40% de los pacientes con AAV vistos en el seguimiento a largo plazo, y la diabetes, que ocurre en aproximadamente el 10% de los pacientes, es crítico.

En comparación con la población general, los pacientes con AAV tienen una mayor incidencia de neoplasias malignas que se relacionan con la enfermedad subyacente y a su tratamiento. La CYC se asocia con un riesgo relacionado con la dosis a cáncer uroepitelial y de vejiga y malignidades hematológicas; sin embargo, no se conoce la dosis umbral en la que este riesgo inicia. Los pacientes tratados con ciclofosfamida oral, tienen un mayor riesgo de cáncer de vejiga en comparación con los que reciben IV-CYC; cohortes históricas estiman la incidencia de cáncer de vejiga en los tratados con ciclofosfamida oral cercana a 5% a los 10 años. No sé sabe si el tratamiento con inhibidores de FNT tiene un efecto aditivo sobre la malignidad en pacientes tratados de forma previa con CYC, como se observó en WGET. Con los cursos más cortos de CYC y un mayor uso de pulsos de IV-CYC, disminuyó la incidencia de estos tumores malignos. Estudios más recientes sugieren una relación de incidencia estandarizada de cáncer en la AAV de 1.6 a 2.0 en comparación con la población general y, posiblemente, un riesgo mayor en GPA que en MPA. Un análisis de 535 pacientes con AAV encontró que la tasa excesiva de cáncer en la AAVs en su mayoría se debió a cáncer cutáneo diferente al melanoma, aunque el cáncer de vejiga, la leucemia y el linfoma fueron se observaron.

CONSIDERACIONES FUTURAS

A pesar de los grandes avances terapéuticos en la AAV, persiste una necesidad de tratamientos que sean menos tóxicos, para prevenir la acumulación de daños relacionados con el tratamiento, y aquellos que sean eficaces en el mantenimiento de la remisión y prevención de la recaída. Las estrategias futuras de tratamiento probablemente se centrarán en agentes destinados a los elementos del sistema inmune innato y adaptativo que se cree que participan en la patogénesis de AAV. La activación del complemento, en particular por medio de la vía alterna, se implicó en la patogénesis de la AAV, con estudios en múridos y humanos que sugieren que el componente de la ruta común C5a desempeña un rol clave; un inhibidor de C5a está en estudio actualmente en la AAV con involucro renal. Las células B y T desempeñan un papel en la patogénesis de la AAV y en la propagación de la enfermedad. Las terapias biológicas dirigidas a factores de supervivencia de las células B y la coestimulación de células T también están en estudio para el mantenimiento de las AAV. Una mejor comprensión de los mecanismos moleculares de la enfermedad, así como una mayor apreciación de subgrupos genéticos y fenotípicos de la AAV deben guiar el camino para un mejor tratamiento hecho a la medida para los pacientes con AAV.

GRANULOMATOSIS EOSINOFÍLICA CON POLIANGITIS

Características clínicas

La EGPA se presenta de manera común con asma/rinitis alergia, infiltrados pulmonares y eosinofilia periférica. El asma es una característica cardinal de la EGPA, y el desarrollo de asma y atopia a menudo preceden a las manifestaciones de vasculitis francas por varios años. La fase vasculítica de la EGPA, que de manera más común afecta a la piel y el sistema nervioso periférico con mononeuritis múltiple que ocurre en hasta 75% de los pacientes, representa una fase distintiva de la enfermedad. Tanto la inflamación vascular como la infiltración eosinofílica en el tejido contribuyen a las características clínicas y el daño de órganos en la EGPA.

Anticuerpo anticitoplasmáticos del neutrófilo

Aunque la clasificación CHCC de 2012 clasifica a la EGPA como 1 de las AAV, aproximadamente sólo la mitad de los pacientes con EGPA son positivos para ANCA. Cuando están presentes, los ANCA se dirigen contra la MPO en 75% de los casos. Aunque existe solapamiento significativo, la EGPA se puede dividir entre dos fenotipos distintos según la positividad de los ANCA. La EGPA positiva para ANCA se asocia de forma más común a manifestaciones vasculíticas, como glomerulonefritis, mononeuritis y hemorragia pulmonar. La EGPA positiva para ANCA tiene más manifestaciones de vía aérea superior que los pacientes negativos para ANCA y está en mayor riesgo de recaída, en comparación a los que se ve en pacientes con GPA con enfermedad de vía aérea superior. En contraste, la EGPA negativa para ANCA se asoció con mayor riesgo de involucro cardiaco e infiltración eonsinófilica del tracto gastrointestinal.

Biopsia de tejidos

Al igual que en los otras AAVs, el tejido debe solicitarse cuando sea posible para apoyar el diagnóstico de EGPA. La vasculitis necrotizante de vasos pequeños, granulomas extravasculares e infiltración eonsinófilica pueden ser parte del espectro histopatológico de la EGPA; sin embargo, esta tríada de hallazgos rara vez coexiste en la misma muestra de biopsia. La demostración de vasculitis o granuloma puede ser idéntica a los hallazgos patológicos en MPA o GPA, por lo que la consideración del contexto clínico es importante en la diferenciación de EGPA de las otras AAVs. Al igual que en las otras AAV, en aquellas con evidencia de afectación renal, la biopsia renal es de alta probabilidad diagnóstica, mientras que es baja la probabilidad de diagnóstico de la biopsia de vía aérea superior. La frecuencia alta de afectación nerviosa en la EGPA hace de este un destino atractivo para tomar biopsia; la vasculitis epineural con eosinofilia está presente en más de 50% de las biopsias realizadas de nervios periféricos.

Tratamiento

El tratamiento de la EGPA en gran medida se dirige por los órganos y sistemas afectados y la gravedad de la enfermedad vasculítica. El Grupo de estudio Francés de Vasculitis ideó un sistema de puntuación, la puntuación de 5 factores (FFS), para cuantificar la actividad de la enfermedad y la gravedad de la EGPA y la toma de decisiones del tratamiento inicial. En la primera iteración de la FFS, 1 punto se dio por la presencia de cada uno de estos 5 factores: afección cardiaca, isquemia intestinal, insuficiencia renal, proteinuria, y enfermedad del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con más de 2 de estas manifestaciones tenían una puntuación de 2. Una versión más reciente de FFS incluye la edad de 65 años y ausencia de enfermedad otorrinolaringológica como características pronósticas pobres, y la proteinuria y la enfermedad del SNC se retiraron de la escala. Debido a que la FFS se asocia con mal pronóstico y mortalidad, esta puntuación, además del juicio clínico puede ayudar a guiar las decisiones terapéuticas.

Los corticoesteroides sistémicos son el pilar de la terapia para EGPA, aunque la dosis inicial y el destete no están estandarizados y se basan en la presentación individual. En pacientes con enfermedad no grave (FFS 0), los corticoesteroides solos a menudo pueden utilizarse. Un estudio abierto de 72 pacientes con EGPA sin factores de mal pronóstico demostró que 93% de los pacientes alcanzaron la remisión con corticoesteroides sistémicos solos; sin embargo, un tercio de los pacientes recayeron y requirieron agentes inmunosupresores adicionales y 80% de los pacientes requirieron dosis bajas de esteroides para mantener remisión.

En general, el enfoque del tratamiento de la EGPA paralelo al tratamiento de la GPA y la MPA en cuanto a la elección del tratamiento inicial debe adaptarse a la gravedad de la enfermedad, el patrón del involucro de órganos, y las comorbilidades de los pacientes, con un enfoque de disminuir la potencia del inmunosupresores una vez que se indujo la remisión. La CYC además de los glucocorticoides se recomienda para su uso en pacientes con manifestaciones graves de enfermedad (FFS 2 o FFS 1 con involucro del SNC o afección cardiaca). Algunos expertos también abogan por el uso de la CYC como tratamiento inicial cuando hay participación vasculítica intensa del sistema nervioso periférico, como una mononeuritis múltiple. El tratamiento con CYC reduce de manera sustancial la mortalidad en estos pacientes con mal pronóstico. No hay estudios de CYC oral versus IV-CYC en EGPA o datos sobre la duración óptima del tratamiento con CYC, por lo que en la práctica se suele extrapolar desde el tratamiento de las otras AAVs. Del mismo modo, la AZA o el MTX se pueden utilizar como terapia de inducción en lugar de CYC en pacientes con gravedad leve a moderada de la enfermedad, aunque de nuevo hay pocos datos en la EGPA para apoyar esta práctica. Las cohortes observacionales también apoyan el uso de la AZA como terapia de mantenimiento o en aquellos con recaídas. Hay series pequeñas de EGPA refractarias tratadas con RTX con mejoría en la actividad de la enfermedad en pacientes positivos y negativos para ANCA, aunque no existe información controlada.

Prometedoras terapias futuras para la EGPA tienen como diana la vía involucrada en la patogénesis de la enfermedad. Una respuesta inmune de células T tipo Th2 cooperadoras se implicó en la patogénesis de la enfermedad con niveles altos de interleucina 5 (IL-5) que conducen a la eosinofilia obligatoria en la EGPA. Un anticuerpo monoclonal antagonista de la IL-5, mepolizumab, que se utiliza en síndromes hipereosinofílicos, se investigó en la EGPA. La experiencia de estudios abiertos con mepolizumab en la EGPA sugiere seguridad y un efecto economizador de esteroides con un ensayo controlado más grande en curso.