Introducción
A pesar de la percepción popular de que la eosinofilia periférica y tisular caracteriza las reacciones a fármacos, esta característica de hecho, tiene sensibilidad y especificidad bajas. El hallazgo de eosinofilia es por lo tanto de un valor limitado para determinar si la reacción es inducida por fármacos. En una evaluación amplia de pacientes hospitalizados con erupciones cutáneas adversas por medicamentos, sólo 18% tenía eosinofilia periférica (>700 eosinófilos/μl) y 24% con eosinofilia tisular. De manera similar, en el examen histopatológico de 108 erupciones inducidas por medicamentos se notó infiltración eosinofílica sólo en 50% de los casos. En otro estudio, no pudo detectarse una diferencia significativa entre exantema de etiología por medicamentos y el no medicamentoso de acuerdo a la eosinofilia tisular.
Por lo tanto, esta característica es poco relevante para el diagnóstico y el esclarecimiento de la patogénesis relacionada con fármacos (Fig. 1).
Sin embargo, la eosinofilia periférica y/o tisular es visible en ciertas reacciones a fármacos. Si bien se categoriza como reacción tipo IVb en el esquema de la hipersensibilidad tardía a fármacos, la eosinofilia también es una característica de varias otras alergias a medicamentos. Esta revisión también contempla varias formas de hipersensibilidad a fármacos con eosinofilia.
Fisiopatología
Las reacciones eosinofílicas se describieron de manera reciente como reacción tipo IVb, las cuales involucran una respuesta inmune mediada por Th2 con secreción de IL-4, IL-13 e IL-5 y producción de IgE por las células B. La IL-5 se conoce por ser un factor clave en la regulación del crecimiento, la diferenciación y la activación de los eosinófilos, que es el tipo de célula inflamatoria característica en ciertas reacciones a medicamentos.
Además del ejemplo clásico de reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), las erupciones morbiliformes o maculopapulares que muestran infiltración eosinofilica en la biopsia es probable que sean mediadas por respuestas de células T tipo IVb. La IL-5 y la eotixina se incrementan de manera particular en los exantemas maculopapulares inducidos por medicamentos con números elevados de eosinófilos.
La eosinofilia también puede ser una característica de erupciones cutáneas más graves. En una revisión de 113 casos de erupciones cutáneas inducidas por medicamentos, urticaria o eritema multiforme, la eosinofilia periférica no fue un hallazgo predominante en la mayoría de las reacciones cuando se comparó con los controles, mientras que se encontraron cuentas significativamente elevadas en pacientes con eritema multiforme.
Existen numerosos tipos de reacciones medicamentosas eosinofílicas desde el inicio, desde eosinofilia asintomática hasta reacciones potencialmente fatales resultando en daño a órganos. Esta revisión cubrirá las diversas reacciones eosinofílicas a fármacos, con énfasis particular en el DRESS, dados los últimos avances en el entendimiento de estas reacciones graves a medicamentos.
Eosinofilia aislada en sangre periférica
En áreas donde la exposición a helmintos es poco común, las reacciones a medicamentos son la causa más común de eosinofilia periférica persistente. En ausencia de otros factores sistémicos, esto constituye por lo general un efecto farmacológico benigno y puede ser causado por una miríada de clases de medicación. Esto puede ser un efecto fisiológico directo de ciertas terapias de citocinas (IL-2, GM-CSF) secundario a la expansión de células T que producen IL-5, pero los mecanismos subyacentes a la mayoría de los casos relacionados con eosinofilia no están bien aclarados.
Otros medicamentos asociados de manera común con eosinofilia benigna incluyen las penicilinas y las sulfonamidas. Los anticonvulsivantes aromáticos que incluyen fenobarbital y carbamazepina se mencionan en informes esporádicos de eosinofilia inducida por medicamentos con remisión después de la suspensión de los mismos. Terapias con antagonistas del TNF también se implican rara vez en alteraciones del equilibrio Th1/Th2, donde la hipereosinofilia asintomática es una manifestación.
Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos/Síndrome de hipersensibilidad inducido por medicamentos
Epidemiologia Las reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) son una reacción distintiva, se describieron primero durante el tratamiento con fármacos anticonvulsivantes (de forma más común carbapazepina) como el síndrome de hipersensibilidad a anticoconvulsivantes (SHA), y de manera subsecuente con múltiples clases de medicamentos (Tabla 1). Sin embargo, los medicamentos antiepiléticos persisten como la causa principal y predominante de DRESS con una incidencia de 1 por 5,000 o 10,0000 exposiciones. La adopción de varios otros acrónimos a lo largo de los años (seudolinfoma inducido por fármacos, DRESS, síndrome de hipersensibilidad inducido por medicamentos [DIHS], síndrome de hipersensibilidad [HSS], y de manera más reciente síndrome de hipersensibilidad multiorgánica retardada inducida por medicamentos [DIDMOHS]) refleja la continua evolución en la comprensión de su patogenia y manifestaciones. A efectos de esta revisión, los términos DRESS y DIHS se utilizarán de manera indistinta.
Factores de riesgo La patogénesis propuesta para el DRESS implica una respuesta inmune anormal en particular en el escenario de una susceptibilidad genética algunas veces específica a la etnia. Los alelos HLA específicos parecen conducir la hipersensibilidad de varios medicamentos, las asociaciones mejor caracterizadas ocurren con abacavir (ABC), carbamazepina (CBZ), y alopurinol (Tabla 2).
Carbamazepina: El primer informe de hipersensibilidad a medicamentos específica a HLA se describió en 44 pacientes chinos con síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) inducido por CBZ, HLA-B*15:02 se expresó en 100% de los casos. Del mismo modo, la presencia del alelo HLA-A*31:01 aumentó el riesgo de reacciones de hipersensibilidad a la CBZ de 5.0 a 26.0% entre los sujetos de ascendencia del norte de Europa.
Abacavir: Un estudio en Estados Unidos demostró que 100% de los pacientes con prueba del parche positiva y con una historia clínica de hipersensibilidad a ABC tienen el alelo HLA-B*57:01, y este hallazgo es consistente entre todas las razas.
Alopurinol: HLA-B*58:01 está involucrado en el desarrollo de graves reacciones adversas cutáneas inducidas por alopurinol (SCAR) entre diversos grupos étnicos.
La FDA actualmente recomienda el cribado genético para los respectivos alelos HLA antes de instituir el tratamiento con abacavir y la carbamazepina, para disminuir el riesgo de efectos adversos.
Patogénesis El mecanismo del DRESS no está completamente entendido pero parece implicar varios aspectos que incluyen una red de metabolitos de medicamentos, alelos específicos de HLA, virus del herpes, y activación del sistema inmune.
Activación de células T: Hay dos modelos bien definidos para la activación de células T CD4+ por medicamentos―el concepto de hapteno y el concepto p-i. La literatura reciente expuso una hipótesis de la alteración del repertorio peptídico, de acuerdo a la reactividad de medicamentos en conjunto con un complejo específico MHC:péptido.
Haptenación: El primer paso en el DRESS puede ser una desintoxicación defectuosa del medicamento causante con generación de metabolitos reactivos, que desencadenan una reacción inmunológica vía la haptenación. Por ejemplo, esto se describió con la CBZ y la generación de metabolitos reactivos óxido arena. Los polimorfismos en los genes que codifican las enzimas de desintoxicación pueden contribuir al DRESS sólo en un subgrupo de pacientes, pero ninguno se identificó hasta la fecha.
Concepto p-i: Esto implica una estimulación farmacológica de las células T por medio de la estimulación directa del receptor de células T (p-i TCR), y cuando estas interacciones son de intensidad suficiente, se provoca una respuesta inmune. La mayoría de las reacciones al sulfametoxazol, la carbamazepina y la lamotrigina parecen ocurrir por medio del concepto p-i. La estimulación de medicamentos también puede ocurrir mediante la unión preferencial a moléculas de HLA, y estas interacciones se refieren como “p-i HLA”.
Alteración del repertorio peptídico: Una extensión de la hipótesis anterior es el modelo del repertorio péptido alterado, donde la interacción de medicamentos con el complejo específico MHC:péptido da como resultado la generación de neoantígenos. Esta teoría se demostró de manera eficaz con modelos in vitro de hipersensibilidad al ABC.
Reactivación del virus herpes: Una subsecuente reactivación secuencial del virus herpes (EBV, HHV-6, HHV-7, o CMV) que prolifera de manera preferente en células T CD4+ activadas por fármacos, seguido por una respuesta antiviral incontrolada de células T CD8+, se cree que contribuye a la inflamación generalizada con la distintiva disfunción de órganos asociada al DRESS. El primer virus identificado en este sentido fue el HHV-6. La amoxicilina tiene un efecto directo sobre el HHV-6 y en la replicación in vitro del EBV. Los medicamentos responsables también demostraron inhibir la actividad de las células B, y producir de manera transitoria hipogammaglobulinemia que precede al inicio clínico y puede contribuir a la reactivación viral.
Las interacciones sinérgicas de todos estos factores parecen precipitar las manifestaciones del DRESS.
Presentación clínica el inicio del DRESS por lo general se retrasa en comparación con otras erupciones por medicamentos (es decir, 2-8 semanas en vez de 6-12 días después del inicio del tratamiento farmacológico). Las manifestaciones cutáneas y viscerales del DRESS están mediadas por linfocitos T CD8+ activados dirigidos contra los medicamentos y los virus, y la persistencia/evolución a pesar de la interrupción del tratamiento puede coincidir con la reactivación viral.
Manifestaciones cutáneas: Los primeros síntomas son fiebre, que se ve en 90 a 100% de los casos y por lo general de grado alto (38-40°C), junto con una erupción morbiliforme. La erupción es pleomórfica y puede ser pustular, en especial con CBZ, pero por lo general sin ampollas o erosiones. La falta de manifestaciones cutáneas graves puede estar relacionada con la mayor proporción de células Treg FOXP3+ en las lesiones de DRESS que ejerce un efecto protector durante la fase aguda, en contraste con la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y los exantemas maculopapulares por medicamentos. Una inflamación facial central eritematosa se considera característica de este síndrome y puede constituir una señal de advertencia para el desarrollo del DRESS. Esta inflamación facial se puede confundir con el angioedema. La histopatología de la piel de manera más común demuestra una infiltración linfocítica perivascular superficial, sólo a veces con eosinófilos prominentes, con reportes raros de vasculitis.
Afectación visceral: la enfermedad hepática es la más forma más común de implicación visceral (50 a 60% de los pacientes) seguida de linfadenopatía. La afectación hepática puede retrasarse en su inicio (incluso después de la resolución de las lesiones en piel) con un tiempo prolongado de recuperación. Este retraso en el inicio se postuló que coincide con la reactivación del virus herpes.
Sin embargo, las manifestaciones sistémicas abarcan miocarditis, colitis, nefritis intersticial aguda, neumonitis, afectación del SNC, e incluso retinopatía. De forma reciente, la evolución tardía del DRESS inducido por ceftazidima en un cuadro clínico semejante a HLH se sugirió en el escenario del sesgo exagerado de las células T CD8+.
Las manifestaciones varían en relación con el fármaco provocador―por ejemplo, el DIHS relacionado con alopurinol parece tener una predilección de afectación renal en comparación con CBZ. Del mismo modo, el abacavir tiene una propensión a manifestaciones gastrointestinales y renales y un curso atípico con resolución rápida.
Diagnóstico El diagnóstico de DRESS puede complicarse por un cuadro clínico incompleto o atípico. El sistema de puntuación RegiSCAR se propuso de forma inicial para simplificar el enfoque del diagnóstico. Sin embargo, este sistema no incluía la reactivación del HHV-6, lo cual no es una característica de otras reacciones adversas a los medicamentos, por lo que hace a su detección un marcador sensible y específico en el diagnóstico del DIHS. De acuerdo a esto, un grupo de consenso japonés (J-SCAR) desarrolló una herramienta de diagnóstico actualizada con nueve parámetros, con el requisito de al menos siete para identificar DRESS.
Hallazgos de laboratorio
Anormalidades hematológicas: Se reconoce la eosinofilia en el DRESS con la presencia de más de 1.5×109 eosinófilos circulantes/L y se puede retrasar a menudo por 1 a 2 semanas, incluso ocurre después de la resolución de la transaminitis. A pesar de la nomenclatura, se encuentra la eosinofilia en 30 a 90% de los casos con DRESS, según la serie. Las linfocitosis atípicas o linfopenias son características hematológicas más consistentes.
Anormalidades inmunológicas: Los niveles elevados de la IL-5 producida por las células T CD4+ activadas por metabolitos reactivos, junto con la eotaxina y TARC/CCL17, se implican en la fisiopatología de la eosinofilia significativa en el DRESS.
El medio de células T parece cambiar de un predominio de CD4+, de la inmunidad Th2 a las células T citotóxicos CD8+ con la evolución de la enfermedad. Se producen altos niveles de IFN-gamma y TNF-alfa por las células T activadas por hasta 3 meses.
Reactivación viral: La reactivación del HHV-6 u otros virus herpes se evalúa de manera típica mediante PCR. Sin embargo, esto puede ser complicado por la detección de los genomas del HHV-6 integrados en el ADN de la línea germinal que podrían confundirse con la reactivación viral. Se observaron niveles elevados de TNF-alfa que preceden a la infección por el HHV-6 y se sugirieron como un marcador sustituto de la reactivación viral.
Evaluación de la causalidad de los medicamentos Aunque se aislaron las células T específicas a medicamentos en la sangre y la piel de pacientes con DIHS, debido a la compleja interacción de los medicamentos y las interacciones virales, las pruebas de seguimiento pueden no ser capaces de replicar la hipersensibilidad a los medicamentos.
Pruebas cutáneas: No se definió de forma clara el valor de las pruebas cutáneas. La prueba de parche (PT) con algunos medicamentos como CBZ reproduce reacciones adversas a medicamentos (ADRs) cutáneas; por lo tanto, en las formas graves como DRESS, se recomienda una concentración inicial de 0.1-1% (hasta 10% si es negativa).
Parece que el valor de las PT es dependiente de la clase de fármaco. Se reportó que la tasa positiva de PT a CBZ es relativamente alta, desde 70 a 100%, y los resultados positivos en la hipersensibilidad inducida por DPH eran muchos más bajos (30-60%). En general, las tasas de positividad de las PT oscilan desde 32 hasta 64% en diferentes series, lo cual depende de la clase de fármaco, con la mayoría de los resultados positivos para la carbamazepina y menos útiles de manera significativa para el alopurinol.
Otros medicamentos con frecuencias altas de PT positivas son los betalactámicos (como la amoxicilina), el trimetoprim-sulfametoxazol, las benzodiazepinas y la pristinamicina.
El consenso parece ser que las PT son un método relativamente seguro y útil para confirmar el fármaco culpable en el DRESS inducido por fármacos antiepilépticos, pero tiene poco valor en el DRESS inducido por alopurinol. La prueba intradérmica (IDT) es controversial en el DRESS, y algunos recomiendan considerarla sólo cuando no hay reactivación del virus.
Pruebas in vitro: Se puede apoyar a la causalidad también de una manera segura y potencialmente práctica mediante la prueba de transformación de linfocitos (LTT), con la advertencia de que los resultados positivos son más útiles que las pruebas negativas. Este procedimiento in vitro mide la activación de células T cuando se incuban con el fármaco culpable. La LTT es negativa en la primera semana después del inicio de la DIH, y a las 2 semanas, permanece negativa en 90% de los pacientes, con reacciones positivas sólo en 5 a 7 semanas después de la aparición. Desafortunadamente, se desconoce la exactitud de las LTT disponibles al nivel comercial.
Se implementó el ensayo ELISPOT para confirmar las reacciones tardías a los medicamentos mediante la detección de la liberación de citocinas específicas para cada medicamento (interferón-gamma e IL-4) y mostró utilidad en casos aislados de DRESS.
Tratamiento Existe una brecha de conocimiento sobre el tratamiento del DRESS ya que no se realizan ensayos controlados para determinar la eficacia de los diferentes tratamientos. La evolución de la enfermedad también puede depender de la medicación; por ejemplo, la vancomicina tiene una tendencia a brotes con terapias cortas de esteroides y requiere cursos más prolongados de esteroides.
Suspensión del tratamiento: Se pueden tratar los casos leves con la simple abstinencia de los fármacos y la terapia de apoyo y se resuelven incluso sin esteroides sistémicos. Además de la suspensión del fármaco responsable, existe la teoría de que los pacientes con DRESS tienden a desarrollar hipersensibilidad a múltiples fármacos (MDH) asociada con exacerbaciones de la enfermedad. Por lo tanto, se recomienda limitar el número de medicamentos administrados en el DRESS para disminuir este riesgo de sensibilización.
Esteroides sistémicos: Si los síntomas son más graves, lo indicado es la terapia con un curso de corticoesteroides sistémicos, por lo general con prednisona a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día. La importancia de un curso graduado de esteroides se destaca por múltiples informes de exacerbaciones de los síntomas durante el curso, a menudo provocadas por medicamentos no relacionados. Esto puede reflejar la activación inmune persistente y se observó con nuevas exposiciones a medicamentos, en general con un intervalo más corto entre la ingestión y los síntomas.
Inmunoglobulina intravenosa (IVIG): También se intentó con IVIG en casos graves. Se cree que el mecanismo terapéutico de la IVIG resulta por el bloqueo de la respuesta inmune mediada por células T en metabolitos tóxicos o por actuar como IgG antiviral en los casos de reactivación viral. Las guías de consenso recomiendan reservar la IVIG para los casos mortales del DRESS. Un informe reciente de seis pacientes sugiere que los riesgos de la IVIG pueden ser mayores que los beneficios, sin beneficio clínico en cuatro casos, y cinco pacientes que desarrollaron efectos adversos graves, que incluían malestar general grave, síndrome hemofagocítico, y embolia pulmonar.
Terapia antiviral: El tratamiento antiviral con valganciclovir, que tiene como objetivo al HHV-6 y el HHV-7, podría ser lo indicado para el DRESS con una reacción viral, aunque esto no tiene confirmación clínica.
Pronóstico El DRESS es potencialmente mortal con una mortalidad estimada de ~10%, no sólo secundaria a la necrosis hepática, sino también a otras complicaciones viscerales.
Complicaciones a largo plazo La producción de autoanticuerpos y las enfermedades autoinmunes (tiroiditis autoinmune, lesiones esclerodérmicas, diabetes mellitus tipo 1, SLE) se observan como secuelas a largo plazo del DIHS, meses o años después de la resolución clínica.
En un informe de los resultados a corto y largo plazo de 34 pacientes con DIHS, se observó un aumento en el riesgo de autoinmunidad en los pacientes que no se trataron con dosis altas de cursos prolongados de esteroides orales. Un estudio retrospectivo de DRESS reportó que las secuelas a largo plazo de enfermedad autoinmune o disfunción orgánica ocurre en 11.5% de los pacientes, con la observación de que los fenómenos autoinmunes se desarrollaron con mayor frecuencia en los pacientes más jóvenes y la disfunción orgánica en los pacientes de mayores.
Se propuso la alteración del repertorio autopéptido mediante la unión de medicamentos al surco del MHC como una explicación para este fenómeno de autoinmunidad. Además, mientras las células Treg se expanden durante la fase aguda del DIHS, la función deficiente de las células Treg durante la recuperación puede contribuir a la autoinmunidad.
Neumonía eosinofilica inducida por medicamentos
Similar al DRESS, la lista de medicamentos que se cree que causan enfermedad pulmonar eosinofílica creció de manera considerable. Los infiltrados pulmonares con eosinofilia se atribuyen a varios medicamentos, pero se identificó la causalidad definitiva en un número mucho más limitado.
Los pacientes pueden estar asintomáticos o se presentan con tos, fiebre y/o disnea. Por lo general, la tomografía de alta resolución (HRCT) muestra las opacidades en vidrio despulido y la consolidación que es típicamente periférica y del lóbulo superior de la distribución, donde un diagnóstico definitivo se establece por eosinófilos excesivos (>25%) en el líquido de broncoalveolar o en la biopsia de pulmón. El infiltrado por lo general se resuelve con la descontinuación del medicamento.
Derrame pleural eosinofílico
Se asocia un número más limitado de medicamentos con efusiones pleurales eosinofílicas, que incluyen el ácido valproico, la nitrofurantoína, el propiltiouracilo, la mesalamina, la bromocriptina, y la fluoxetina. Existen reportes aislados que lo atribuyen al diltiazem, la clozapina, y el ácido valproico.
Reacciones similares a la enfermedad del suero
La eosinofilia periférica también puede ser una característica de reacciones similares a la enfermedad del suero (SSLRs). Estas reacciones ocurren en 1- 3 semanas después de la exposición al antígeno con urticaria, linfadenopatía, artralgia, y mialgia que duran días a semanas. La urticaria puede coexistir con una erupción periocular equimótica.
El cefaclor es el medicamento más común en el desarrollo de SSLRs, otras causas son minociclina y sulfonamidas, y agentes biológicos más recientes como el rituximab, el infliximab y el natalizumab.
Otras reacciones de la piel y los tejidos blandos
Exantema maculopapular
Las erupciones maculopapulares o morbiliformes son las reacciones más comunes producidas por fármacos, postuladas como tipo IVc de la inmunidad mediada por células. Por lo general demuestran dermatitis de interfase en la histopatología que sólo se asocia de forma variable a un infiltrado eosinofílico. La eosinofilia ocurre en aproximadamente 50% de los exantemas maculopapulares más graves, en asociación con aumento de la expresión de la IL-5 y la eotaxina por las células T CD4+ específicas a los fármacos.
El exantema viral puede imitar erupciones por fármacos, y no hay criterios fiables de distinción. En una serie, la eosinofilia cutánea en el infiltrado inflamatorio no resultó relevante a nivel diagnóstico en términos de apoyo a la erupción por un fármaco durante un exantema viral.
Se describen pocos fármacos con presentaciones variantes de exantema cutáneo eosinofílico. Por ejemplo, se asoció al metotrexato con la dermatitis de interfase con un infiltrado eosinifílico denso, además del reporte más común de la manifestación de erosiones mucocutáneas. Mientras que la erupción típica asociada al sirolimus y el temsirolimus se caracteriza por un infiltrado no específico de neutrófilos, también se reportó una erupción eccematoide variante con espongiosis eosinofílica. Del mismo modo, aunque la hipereosinofilia asintomática se observa con frecuencia durante la terapia con heparina, también se reportó infiltración eosinofílica en un exantema maculopapular.
Pustulosis exantemática generalizada aguda
Se marca a la pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP) por el desarrollo agudo de pústulas estériles no foliculares en un fondo eritematoso que se asocia con fiebre y neutrofilia. Los medicamentos incriminados de forma común incluyen AINEs, ampicilina/amoxicilina, quinolonas, hidrocloroquinas, sulfonamidas, terbinafina y diltiazem.
La AGEP es un ejemplo de la superposición de las funciones de las células T en el exantema. En algunas series, el recuento elevado de neutrófilos se acompañó de una eosinofilia leve en un máximo de un tercio de los casos, y además de pústulas neutrofílicas, ocurre el reclutamiento masivo de eosinófilos en los tejidos.
Foliculitis eosinofílica pustulosa
Mientras que se reportó de forma clásica en el contexto del VIH, se describió la foliculitis pustulosa eosinofílica asociada a un fármaco (EPF) con la minociclina, agentes quimioterapéuticos y la carbamazepina. Se conoce al alopurinol por causar una erupción folicular pustular generalizada con un denso infiltrado perifolicular eosinofílico inflamatorio.
Reacciones psoriasiformes cutáneas
Una serie de informes de casos describen el desarrollo de reacciones similares a la psoriasis con agentes biológicos y fármacos antiepilépticos. Estas se observaron en pacientes con y sin psoriasis y/o artritis psoriatica subyacente. Se reportaron unas reacciones densas similares a la infiltración eosinofílica de la psoriasis con el uso de agentes biológicos anti-TNF-alfa.
Seudolinfoma inducido por fármacos
El seudolinfoma inducido por medicamentos se induce de manera típica por anticonvulsivantess y de forma original se describió como una forma de DRESS. Se manifiesta como nódulos sólidos y placas induradas varias semanas después del inicio de un fármaco causal y puede asociarse con la infiltración de eosinófilos en un subgrupo.
Síndrome de Wells (celulitis eosinofílica)
El síndrome de Wells se caracteriza por una recaída y remisión de una erupción pruriginosa, con un infiltrado dérmico eosinofílico y eosinofilia periférica. Mientras que la mayoría de la etiología es poco clara, se reportó como un efecto secundario a los agentes anti-TNF, que incluyen infliximab, adalumimab, y etanercept, con prueba intradérmica tardía positiva reportada para adalimumab y etanercept.
Miopatías eosinofílicas inducidas por fármacos
Se asocian diferentes patrones de patología músculoesquelética con el uso de medicamentos. Se implicó a los agentes reductores de lípidos, antibióticos, AINEs, y agentes quimioterapéuticos en la inducción de miositis que puede ser eosinofílica.
La fascitis eosinofílica (FE) o el síndrome de Shulman es un trastorno poco frecuente (<300 casos hasta la fecha) y se manifiesta por inflamación dolorosa e induración de la piel y tejidos blandos de las extremidades, con eosinofilia periférica, fascia engrosada con infiltración eosinofílica en la biopsia. El síndrome de mialgia eosinofilia (EMS) es un trastorno multisistémico estrechamente relacionado, con brotes epidémicos en los años 1980 y 1990 que se vincularon al L-triptófano que contiene el aceite de colza (síndrome del aceite tóxico) y suplementos dietéticos. La FE tiene otras etiologías diversas, pero también se describieron casos después del uso de las estatinas, así como la fenitoína y el ramipril.
Reacciones viscerales eosinofílicas a fármacos
Nefritis intersticial aguda
Los antibióticos betalactámicos (meticilina en particular) fueron la primera etiología identificada de la nefritis intersticial aguda (NIA), que se presenta con la tríada clásica de fiebre, erupción, y eosinofilia. La imagen evolucionó para incluir una serie de otras clases de medicamentos; por ejemplo, AINEs, inhibidores de la bomba de protones, diuréticos, y alopurinol. Sin embargo, los antibióticos permanecen como la causa más frecuente, incluidas las sulfamidas, las quinolonas y la rifampicina, además de los betalactámicos, lo que representa un tercio de todos los casos. La tríada clínica está incompleta la mayoría de las veces, se encuentra en sólo 10% de los casos que pueden tener un diagnóstico difícil. La eosinofilia también tiene una asociación inconsistente (sensibilidad y especificidad de 63-91 y 85-93%, de manera respectiva) y puede verse en otras formas de lesión renal aguda.
Miocarditis por hipersensibilidad
La miocarditis por hipersensibilidad es la forma más común de lesión miocárdica aguda relacionada con fármacos, ocurre como una reacción de hipersensibilidad de aparición tardía. Se puede ser aislada o como parte del DRESS. La coexistencia de otras características sistémicas (urticaria, angioedema, malestar general, fiebre y eosinofilia) puede dificultar su reconocimiento. La miocarditis viral también puede presentarse con erupciones en la piel, fiebre y manifestaciones cardíacas, pero la miocarditis por hipersensibilidad se puede diferenciar por la infiltración eosinofílica predominante, y menos necrosis de miocitos en comparación con miocarditis viral.
Se reportan reacciones aisladas de miocarditis eosinofílica con cefalosporinas (cefaclor, cefalotina, cefalexina), clozapina, dobutamina, sulfonamidas, antibióticos penicilina, metildopa, y algunos medicamentos anticonvulsivos.
Hepatitis eosinofílica
La hepatitis eosinofílica aislada se desarrolla en respuesta a algunos medicamentos. Mientras esto es más típico de las penicilinas y antibióticos como la tetraciclina, también se implican la lamotrigina y otros medicamentos anticonvulsivantes. También hay varias instancias de daño hepático causado por los medicamentos del trastorno de la hiperactividad de déficit de atención, con infiltrado eosinofílico en la biopsia en un reporte reciente con lisdexamfetamina.
Gastroenterocolitis
En los receptores de trasplantes, el tacrolimus parece causar colitis eosinofílica mediada por nuevas sensibilizaciones alimentarias. También se reportó la manifestación aislada de colitis eosinofílica con clozapina, AINEs, tacrolimus, carbamazepina y rifampicina, con resolución tras la suspensión del fármaco.
Cistitis eosinofílica
Esta es una condición rara que se caracteriza por la inflamación transmural de la vejiga con eosinófilos. De manera ocasional, se reportó que los fármacos inducen a la cistitis eosinofílica (CE), ya sea como consecuencia de la instilación intravesical de medicamentos que incluyen la ciclofosfamida u otras rutas como con penicilina, y se resuelve tras el cese del medicamento.
Meningitis eosinofílica
Se defina a la meningitis eosinofílica inducida por medicamentos por la presencia de >10 eosinófilos/mm3 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) o eosinofilia de al menos 10% del recuento total de los leucocitos en el LCR. Hay rara vez reportes de eosinofilia en el LCR asociados con el uso de medicamentos, el ibuprofeno con más frecuencia pero también la ciprofloxacina, la vancomicina y la gentamicina. También se asocia la eosinofilia con los catéteres impregnados con rifampicina y minociclina. Todos estos informes describen la resolución de los síntomas así como la desaparición de los eosinófilos en el LCR después de la interrupción de los fármacos incriminados, lo cual refuerza una asociación causal.
Enfermedades respiratorias exacerbadas por la asprina
Aunque no se considera una alergia eosinofílica a medicamentos, la activación de los eosinófilos es la característica clave de la inflamación en la enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina (AERD). Esta condición suele acompañarse de un aumento de los eosinófilos en la sangre, el esputo inducido y los lavados nasales.
La activación de los eosinófilos se desarrolla de manera secundaria a la disrregulación del metabolismo del ácido araquidónico (AA). La inhibición de la COX reduce la síntesis de la prostaglandina E2 (PGE2), lo que libera el efecto inhibidor sobre la 5-lipoxigenasa (5-LOX), y la consiguiente sobreproducción de los cisteinil leucotrienos (CysLTs). También hay un aumento relativo de la producción de PGD2 (un quimioatrayente Th2/eosinófilos). Además, los eosinófilos activados de los pacientes con AERD producen cantidades significativamente mayores de leucotrieno C4 que los eosinófilos de sujetos sanos o asmáticos leves. Esto también puede reflejar la hiperactividad de las vías 5-LOX en estos temas, que es exagerada por la administración de aspirina.
De manera reciente, se postuló que las respuestas de IgE específica a superantígenos de estafilococos contribuyen a la activación de los eosinófilos y la respuesta de hiperreactividad de las vías respiratorias. Esto se confirmó en un estudio de 147 pacientes con AERD, que demostraron una mayor prevalencia de IgE específica a enterotoxinas estafilocócicas en comparación con los controles, junto con recuentos significativamente más altos de eosinófilos e IgE total en este subgrupo.
Conclusión
Mientras que la inflamación eosinofílica no es patognomónica de la alergia a medicamentos, el espectro de las reacciones a medicamentos así como las clases de medicamentos asociados con eosinofilia periférica o tisular es cada vez más amplio. Las lagunas de conocimiento permanecen en cuanto a su evaluación y tratamiento. Debido a la presentación clínica variable y el potencial de reacciones que amenazan la vida, esta posibilidad debe tenerse en mente para facilitar el diagnóstico y la institución del tratamiento adecuado.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dra. Alma Belén Partida Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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