Introducción
La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad crónica inflamatoria de la piel, altamente pruriginosa, que afecta hasta 25% de los niños y 10% de los adultos. La enfermedad atópica de la piel se asocia con morbilidad importante tanto física, como psicológica y económica, y altera la calidad de vida. La DA es un una enfermedad inmunológica compleja que a menudo inicia en la infancia con aproximadamente 60% de pacientes que desarrollan la enfermedad antes del primer año de vida; sin embargo, la enfermedad también puede iniciar en la adultez. En muchos pacientes, la manifestación temprana de la DA es la primera manifestación clínica de enfermedad alérgica y a menudo dispara la marcha atópica. El asma y la rinitis alérgica se reportan hasta en 60% de los niños con DA, y es una comorbilidad importante en los adultos con DA.
Estudios adicionales demostraron que las tres enfermedades alérgicas se caracterizan por incremento en la activación de la vía Th2 que conduce a niveles séricos elevados de IgE, cuenta hemática de eosinófilos y reactividad a alérgenos. De manera adicional, un estudio de asociación del genoma (GWAS) demostró de forma reciente sobreposición significativa entre el locus de susceptibilidad para DA y asma. A pesar de la asociación significativa con asma y rinitis alérgica, algunos niños resuelven de forma espontánea su DA antes de la adolescencia. De manera adicional, aproximadamente 20% de los pacientes con DA no tienen evidencia de sensibilización mediada por IgE, lo que sugiere un grado de heterogeneidad entre la población.
La genética desempeña un papel importante en el desarrollo de las enfermedades alérgicas como la DA. Los escaneos amplios del genoma identificaron varios locus relacionados con la DA grave en los cromosomas 3q21, 1q21, 16q, 17q25, 20p, 3p26, y 5q31-33. Estas regiones se asociaron de primera intención con la función de barrera de la epidermis y la regulación del sistema inmunológico, y los polimorfismos genéticos en estas regiones mostraron asociación con un incremento en el riesgo para desarrollar DA. Se identificaron mutaciones en la filagrina (FLG), una proteína de la barrera epidérmica, en aproximadamente 30% de los pacientes con DA. Estudios adicionales confirmaron la asociación de las mutaciones FLG con el inicio temprano de la DA y un incremento en la propensión de estos individuos hacia el desarrollo de asma. En adición a un riesgo incrementado de desarrollar asma, los pacientes con DA con mutaciones FLG tienen un riesgo mayor de desarrollar eccema herpeticum cuando se exponen al virus del herpes simple. Las variantes del gen de las citocinas Th2 incluyen la IL-4, la IL-13, su receptor común IL-4RA y el transductor de señal del factor de transcripción de la parte inferior de la cascada y activador de transcripción (STAT) 6 también mostraron de forma reproducible una asociación con la DA. Se identificaron polimorfismos adicionales en los receptores tipo Toll (TLR) que desempeñan un papel en la función de la inmunidad innata para invadir patógenos y se asocian con DA grave.
Las alteraciones de la barrera protectora de la piel permiten la penetración de alérgenos y patógenos que de forma posterior llevan a la patogénesis de la DA. Aproximadamente 90% de los pacientes con DA se colonizan con S. aureus, mientras que sólo 5-30% de los individuos no atópicos se colonizan. La colonización en la piel de pacientes con DA puede avanzar de forma rápida hacia una superinfección con 107 de organismos por centímetro cuadrado, opuesto a las personas sanas, quienes tienen una menor cantidad de bacterias. Además de las tasas altas de colonización, de 50-60% de los S. aureus encontrados en la piel de pacientes con DA son productores de toxinas. Se cree que la colonización, la infección y la producción de toxinas y superantígenos por S. aureus, dirigen al menos en parte, la patogénesis de la DA. La gravedad de la DA se correlaciona con la densidad de colonización de S. aureus que secreta superantígenos y el superantígeno del S. aureus incrementa la inflamación cutánea inducida por alérgenos en un modelo múrido de inflamación de la piel. Los pacientes con DA producen de forma adicional anticuerpos IgE dirigidos contra los superantígenos que se encuentran en su piel y la presencia de anticuerpos IgE a los superantígenos correlaciona con la gravedad de la enfermedad de la piel. Los superantígenos de S. aureus conducen más allá la patogénesis de la enfermedad por dermatitis atópica al inducir inflamación de la piel y de forma directa inducir la proliferación de células T.
La piel de los pacientes con DA se caracteriza por alteración importante de la barrera, respuestas incrementadas a los alérgenos y una alteración de la respuesta inmune innata a los patógenos. La interrelación de estos factores conduce la patogenia de la enfermedad y el tratamiento efectivo necesita dirigirse a ellos de forma simultánea. El tratamiento actual de la DA se dirige a estos tres brazos de la enfermedad mediante el uso de esteroides tópicos, inhibidores de la calcineurina (por ejemplo, pimecrolimus, tacrolimus), o agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, micofenolato de mofetil) para suprimir la respuesta inflamatoria y restaurar la función de barrera; evitar los alérgenos para prevenir la exacerbación y la expansión de la enfermedad; y los agentes antimicrobianos para prevenir las infecciones secundarias. Los antihistamínicos orales se utilizan con frecuencia para intervenir en el ciclo prurito-rascado y la fototerapia o la terapia sistémica inmunosupresora que podría ser necesaria en casos graves, recalcitrantes. El tratamiento efectivo con estos agentes demostró aminorar la enfermedad en pacientes con enfermedad moderada: el efecto es transitorio y no provee mejoría a largo plazo ni remisión de aquellos con enfermedad grave. De manera adicional, las terapias actuales se dirigen a la mejoría clínica y al descenso de los síntomas sin atacar las vías específicas que inician y potencian la patogénesis de la DA.
Nuevos enfoques de terapias novedosas con anticuerpos monoclonales brindan la oportunidad para una potencia efectiva mayor y una terapia sistémica menos tóxica dirigida a interferir de manera integral en la patogénesis de la DA. Mientras que la terapia no biológica se aprueba actualmente para el tratamiento de la DA, el número de ensayos clínicos que evalúan agentes biológicos orientados de manera específica a los mecanismos en DA se incrementó en años recientes y puede proveer opciones para pacientes en un futuro cercano. Los ensayos clínicos se realizaron con agentes biológicos en la DA; sin embargo, algunos de los agentes se desarrollaron de forma inicial para otras enfermedades alérgicas y autoinmunes. En esta revisión, se discute el pasado, el presente y el futuro de los biológicos aprobados para el tratamiento de la DA moderada a grave.
Inmunoglobulina E
Aproximadamente 80% de los pacientes con DA se asocian con niveles séricos elevados de inmunoglobulina E (IgE) y reactividad a alérgenos. El omalizumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado contra la IgE se evaluó en pacientes con DA, que se trataron de forma no adecuada con la terapia estándar (Tabla 2); sin embargo, el efecto del tratamiento fue inconsistente y no proporcionó un beneficio clínico significativo. Se realizó un estudio de investigación de un solo centro, aleatorizado, controlado con placebo, doble siego, con omalizumab en 20 pacientes con DA grave. Como se esperaba, el tratamiento redujo los niveles de IgE y tuvo el beneficio agregado de reducir el prurito, pero no redujo de forma significativa la gravedad de la enfermedad en la piel. Una hipótesis que justifica la falta del efecto terapéutico en este estudio, y otros, es que la síntesis y la producción de IgE está en la parte final de las vías de transmisión de señales celulares asociada con la patogénesis de la DA, por consiguiente se limita la eficacia de la neutralización de la IgE en pacientes con enfermedad recalcitrante. De manera interesante, un estudio reciente iniciado por el investigador demostró que los pacientes con DA grave con mutaciones en la filagrina, que desempeña un papel clave en la integridad de la barrera cutánea, no se beneficiaron del tratamiento con omalizumab, mientras que los que carecían de estas mutaciones mostraron mejoría en su gravedad de enfermedad cutánea, lo que sugiere que subpoblaciones de pacientes con DA podrían beneficiarse de la neutralización de la IgE. Estudios clínicos adicionales se encuentran en marcha para evaluar un anticuerpo monoclonal de alta afinidad dirigido a la IgE en DA moderada a grave (Tabla 1); sin embargo, no se sabe si los estudios preseleccionan pacientes con mutaciones de la filagrina.
Disminución de las células B e inhibición de la activación de las células T
El rol general de las células B en la DA no es bien comprendido, sin embargo, un subtipo de células B es responsable de la producción de IgE. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico contra el marcador CD20 de superficie de las células B y se indica principalmente para el tratamiento de enfermedad autoinmune y cáncer hematológico. Mientras que el tratamiento con rituximab lleva a disminución extensa de las células B y una reducción significativa de los anticuerpos circulantes en pacientes con artritis reumatoide, los estudios con rituximab en el tratamiento de pacientes con DA no fueron concluyentes. Un estudio patrocinado por el investigador mostró que el tratamiento con rituximab redujo de forma significativa la inflamación de la piel por más de 50% en pacientes con DA. A pesar de las reducciones en IL-5 y IL-13, los niveles de IgE no cambiaron al seguir con el tratamiento. En contraste, 2 pacientes con DA grave tratados con rituximab no experimentaron una reducción significativa en la gravedad de la enfermedad en la piel, los niveles séricos de IgE o eosinófilos. Se requieren estudios a futuro para evaluar el rol de las células B en la patogénesis de la DA y determinar si los reactivos que inhiben o destruyen las células B productoras de anticuerpos al atacar CD19 o el factor activador de células B (BAFF) pueden usarse para tratar la DA. Sería interesante determinar si los niveles de células plasmáticas que producen anticuerpos se elevan en algún subtipo de DA al usar la recién descubierta firma de células plasmáticas basada en la expresión génica, ya que dichos pacientes pueden tener más probabilidades de beneficiarse de la terapia de disminución de células B y plasmáticas.
Las células T activadas desempeñan un papel significativo en la patogénesis de la DA mediante la producción subsecuente de citocinas inflamatorias y la activación de células B. El efalizumab y el alefacept previenen la activación de las células T al interferir con la interacción del receptor-ligando (antígeno 1 asociada a la función linfocítica [LFA1/CD11a], moléculas de adhesión de unión intercelular (ICAM1/CD54) y LFA3/CD58, unida a CD2 respectivamente) y previamente se han probado en ensayos en placas de psoriasis. Por la orientación de las moléculas de adhesión, estas terapias de inhibición de la migración de la células T activadas dentro de la piel. En un estudio piloto, el tratamiento de la DA grave y refractaria con Efalizumab mejoró la gravedad de la enfermedad en la piel por lo menos 50% en 6 de cada 10 adultos, se alcanzó una mejoría de 75% en 2 pacientes tratados. Debido al desarrollo de leucoenfalopatía multifocal progresiva (PML) en pacientes con enfermedad autoinmune después del tratamiento continuo, el efalizumb se removió del mercado en 2009 y ya no está disponible para el tratamiento de la DA. En un estudio separado, 2 pacientes con DA moderada a grave experimentarron una reducción significativa en la gravedad de la enfermedad en la piel al seguir el tratamiento con alefacept y 4 de 9 pacientes tuvieron una reducción significativa de los niveles del prurito. La fabricación de alefacept se descontinuó por Astellas en 2011 por razones desconocidas. A la luz de los resultados positivos obtenidos con ambos, efalizumab y alefacept, son necesarias investigaciones adicionales para elucidar el potencial benéfico de la activación antagonista de las células T en la DA.
Citocinas Th2
Las citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13 y IL-35) desempeñan un papel central en la patogénesis de la DA como se evidenció en la enfermedad parecida a la DA que se desarrolló en ratones modificados de forma genética para la expresión incrementada de estas citocinas en la piel. Por consiguiente, las estrategias dirigidas a las citocinas Th2 y sus vías de transmisión de señales podrían proporcionar beneficios terapéuticos en pacientes con DA.
La IL-4 y IL-13 se elevan de manera significativa en lesiones dérmicas agudas y crónicas de pacientes con DA. Además de la expresión incrementada en la piel, los pacientes con DA tiene un número incrementado de células CD4 y CD8 secretoras de IL-4 y IL-13. La señal de IL-4 y IL-13 por medio de un receptor común, IL-4Rα, induce la cascada de transmisión de señales SAT6/JAK1. Los ratones modificados de forma genética para expresar constitutivamente STAT6 activo desarrollan enfermedad tipo DA que se revierte por anticuerpos contra IL-4 o IL-13, lo que sugiere que la interferencia en esta vía podría ser eficaz en pacientes con DA. Estas citocinas Th2 conducen la patogénesis de la enfermedad al inhibir la expresión de las proteínas integrales de la barrera como la filagrina, la loricrina y la involucrina; lo que conduce a una mejor penetración de alérgenos y patógenos. De manera adicional, la transmisión de señales de la parte inferior de la cascada de IL-4 y IL-13 mostró prevenir la inducción genética de los genes de la respuesta inmune innata, como β-defensinas y catelicidina, y por lo tanto incrementar la susceptibilidad de estos pacientes para infecciones en piel con S. aureus y virus herpes simplex. El dupilumb, un anticuerpo monoclonal que bloquea la transmisión de señales de ambas interlucinas IL4 y IL-13 mediante el IL-4Rα, reportó de forma reciente eficacia clínica en pacientes con DA moderada a grave. El tratamiento semanal con monoterapia con dupilumb por 12 semanas redujo la gravedad de la enfermedad en la piel (medida por el índice de gravedad del área del eccema; EASI) en 74% comparado con 23.3% del placebo. Estos pacientes observaron al menos 60% de reducción en el área de superficie corporal afectada y 40% de los pacientes alcanzó el despeje de la enfermad (puntuación de evaluación global de los investigadores de 0 o 1) al día 85. Además, los pacientes tratados con dupilumb experimentaron menos infecciones significativas en piel (0.05 infecciones por paciente) que los pacientes tratados con placebo (0.20 infecciones por paciente). Estos datos orientan a que el eje IL-4/IL-13 ofrece beneficios terapéuticos potenciales para los individuos con DA moderada a grave y apoya la evaluación de anticuerpos monoclonales anti-IL-13 como tralokinumab y lebrikizumab en la DA.
La IL-5 es otra importante citocina Th2 que desempeña un papel crítico en la diferenciación, la activación y la proliferación de los eosinófilos. Los niveles de la IL-5 se elevan de forma significativa tanto en las lesiones dérmicas como en la circulación periférica en los pacientes con DA, y correlacionan con el incremento de la IgE sérica. Un modelo múrido con bloqueo de la IL-5 redujo la eosinofilia en la piel y el engrosamiento epidérmico tras la exposición al alérgeno, lo que sugiere la aplicación potencial del bloqueo de la IL-5 en pacientes con DA. Sin embargo, el mepolizumb, un anticuerpo monoclonal completamente humanizado contra la IL-5, no redujo de forma significativa la gravedad de la enfermedad en pacientes con DA a pesar de la reducción de los eosinófilos en circulación en aproximadamente 60%. Los investigadores demostraron además que no se logró reducir de manera significativa el tamaño de las reacciones y los eosinófilos tisulares en pacientes con DA durante la prueba parche. Estos resultados sugieren que la reducción de los eosinófilos en la circulación es insuficiente para modular la gravedad de la DA y quizá pueda necesitarse un periodo largo de tratamiento para reducir el número de eosinófilos tisulares. Dado el éxito de las terapias en el asma enfocadas en la IL-5, podrían evaluarse de manera oportuna anticuerpos monoclonales adicionales por su capacidad para prevenir la migración de los eosinófilos en la piel.
La IL-31 es una citocina descrita de forma reciente producida principalmente por las células Th2, los queratinocitos y las células cebadas en respuesta a los péptidos antimicrobianos. La IL-31 tiene una expresión incrementada en las lesiones dérmicas de la DA, y los niveles en circulación correlacionan de forma significativa con la gravedad de la enfermedad tanto en pacientes pediátricos como adultos con DA. La expresión incrementada de la IL-31 en un modelo múrido de síntomas inducidos semejantes a la DA como lesiones dérmicas y prurito y ratones NC/Nga, que desarrollan de manera espontánea DA, exhibió niveles incrementados de IL-31 que correlacionan con el rascado, y aminoraron con la administración de anticuerpos anti-IL-31. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la vía de transmisión de señales de la IL-31 están actualmente bajo evaluación en ensayos clínicos de pacientes con DA modera a grave con datos esperados para finales de 2015 o 2016.
Linfoproteína tímica estromal (TSLP)
Aunque de forma inicial se identificó en una línea celular tímica estromal de ratón, la TSLP se produce en gran parte por las células epiteliales como los queratinocitos y transmite señales mediante un receptor heterodimérico compuesto por el receptor TSLP (TSLPR) y el receptor α de la IL-17 (IL-7Rα). La expresión de la TSLP se eleva en lesiones de piel en pacientes con DA, lo cual, combinado con un fenotipo similar a la DA en ratones transgénicos que tienen expresión incrementada de la TSLP en sus queratinocitos, sugiere un rol importante para la patogénesis de la TSLP en la DA. De manera específica, la expresión incrementada de la TSLP en la piel indujo la expresión de citocinas Th2 e IgE sérica. Estudios adicionales demostraron que la TSLP desencadena la inducción de la IL-5 y el reclutamiento de eosinófilos y que el fenotipo de DA inducido por la TSLP es dependiente de las células T pero no es dependiente de la IL-4/IL-13. De forma adicional, se mostró de manera reciente que la TSLP desencadena una respuesta de prurito por la transmisión de señales mediante neuronas sensoriales. Estos estudios sugieren que la TSLP tiene el potencial para conducir la patogénesis de la DA en formas dependientes e independientes de Th2 mientras que también induce el “ciclo de comezón” en los pacientes. Los anticuerpos AMG 157 y MK9226 dirigidos contra la vía de transmisión de señales de la TSLP, están en proceso de evaluación en ensayos clínicos de pacientes con DA moderada a grave.
Inflamación como objetivo
La transición de las lesiones agudas de la DA a las lesiones crónicas y recalcitrantes de la DA se acompaña de la afluencia de células inflamatorias y citocinas proinflamatorias como el TNF-α, el INF-γ, y la IL-6. Mientras que se prescribieron de forma inicial para pacientes con enfermedad autoinmune, los antagonistas contra el TNF-α y la IL-6 se evaluaron en la DA con diferentes resultados. Un estudio piloto de intervención se realizó con infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico contra el TNF-α, en 9 pacientes con DA moderada a graven que fueron resistentes a la terapia convencional. A pesar de la mejoría inicial en la gravedad de la enfermedad, sólo 2 de los 9 pacientes experimentaron eficacia a largo plazo. Buka y colaboradores, de forma adicional encontraron que la terapia anti-TNF-α con etanercept no redujo la gravedad de la enfermedad en 2 pacientes con DA grave. Investigaciones adicionales sugieren que el tratamiento de la enfermedad autoinmune con antagonistas del TNF-α pueden conducir al desarrollo de DA en algunos individuos, lo que apoya la falta de eficacia observada al orientar el tratamiento contra esta vía en pacientes con DA. El tocilizumab, un antagonista del receptor de la IL-6 aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide, se administró fuera de indicación a 3 pacientes con DA grave. Todos los pacientes experimentaron más de 50% de reducción en la gravedad de la enfermedad; sin embargo, 2 pacientes desarrollaron infección bacteriana que condujo a la descontinuación del tratamiento. Estudios adicionales son necesarios para delimitar los riesgos y los beneficios del tratamiento con antagonistas dirigidos contra el TNF-α y la IL-6.
Vía Th17/Th22
En años recientes, el rol de la vía Th17 se investigó de manera extensa en enfermedades inflamatorias crónicas. Mientras que la activación de este vía se asocia de forma primaria con enfermedad autoinmune, datos recientes sugieren que la IL-17 y las células Th17 desempeñan un rol en la patogénesis de la DA. La expresión de la IL-17 mostró que se incrementa en pacientes con lesiones agudas de DA. De forma adicional, Koga y colaboradores demostraron la correlación entre las células Th17 en circulación y la gravedad de la DA aguda. De manera interesante, el eje Th17 se atenúa en lesiones crónicas de la DA y corresponde con la reducción de la infiltración neutrofilica y respuestas antimicrobianas en pacientes con DA. Varios antagonistas dirigidos contra la IL-17 están en desarrollo para enfermedades autoinmunes y quizá sean efectivos para pacientes con exacerbaciones agudas de la DA.
Se demostró de forma previa que la IL-23 producida por las células dendríticas induce la producción de IL-17 a partir de linfocitos y se eleva en piel lesionada por la DA comparada con controles sanos. El ustekinumab, actualmente comercializado para psoriasis, se dirige a la subunidad p40compartida de la IL-12/IL-23. El ustekinumab se usó fuera de indicación en pacientes con DA grave y refractaria, redujo los índices de gravedad de la enfermedad aproximadamente 70% en 4 hombres adultos y en 100% en una mujer de 16 años. A pesar de tamaños pequeños de muestra, los beneficios terapéuticos en estos reportes clínicos apoyan investigaciones adicionales de ustekinumab en pacientes con DA. Ensayos clínicos que evalúan el ustekinumab en pacientes con DA moderada a grave se llevan a cabo en Japón y Estados Unidos.
Investigación adicional del eje Th17 en enfermedades dermatológicas condujo a la identificación de un nuevo subtipo de células T en pacientes con DA que produce IL-22 pero no IL-17, IL-4 o IFN-γ. La IL-22 pertenece a la familia de las citocinas de IL-10 (ej. IL-19, IL-20, IL-24 y IL-26) e induce la activación de STAT3 en queratinocitos lo que conduce al engrosamiento epidérmico incrementado. Los niveles incrementados de IL-22 en lesiones crónicas de DA comparado con lesiones agudas sugieren que una transición de Th17 a Th 22 se asocia con enfermedad crónica, y por lo tanto, dirigir el tratamiento contra la IL-22 podría proporcionar beneficios en pacientes con DA. Un estudio piloto se encuentra actualmente en curso para evaluar ILV-094, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la IL-22, para pacientes con DA moderada a grave.
Conclusión
Dos hipótesis en competencia se sugirieron para describir el comienzo y la patogénesis de la DA. La hipótesis de “adentro hacia afuera” siguiere que un defecto genético en las células epiteliales resulta en una barrera cutánea alterada que conduce a la sensibilización y la DA. Por esta razón, muchos tratamientos para la DA se centran en la restauración de la barrera protectora de la piel lo que conduce al alivio o la mejoría de la enfermedad. Esto incluye numerosos tratamientos tópicos que reducen la inflamación asociada con la enfermedad. Mientas estos tratamientos resuelven de manera transitoria la enfermedad en pacientes con formas más leves de la enfermedad, no proveen alivio a largo plazo para las personas con enfermedad grave y recalcitrante. De manera adicional, las terapias actuales fallan para modular de forma sistemática las vías integrales para la iniciación y la patogénesis de la enfermedad.
La hipótesis “adentro hacia afuera” sugiere que una anormalidad inmunológica predispone a los individuos a la sensibilización mediada por IgE que resulta en la DA. Los agentes biológicos proporcionan la oportunidad para modular de forma sistémica las vías inflamatorias asociadas con la patogénesis de la enfermedad. Estudios amplios del genoma demostraron una superposición significativa entre el locus de susceptibilidad de la DA con la psoriasis; sin embargo, el uso de agentes biológicos aprobados para la psoriasis tuvo resultados mixtos en pacientes con DA. Una superposición adicional se observó en el asma, lo que sugiere que los biológicos actualmente en desarrollo para el asma grave podrían proporcionar un beneficio clínico a los pacientes con DA. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la IL-13 tralokinumab y lebrikizumab, que se encuentran actualmente en ensayos clínicos de última fase para el asma, iniciaron de forma reciente ensayos clínicos en DA moderada a grave, en apoyo de la superposición biológica potencial de estas enfermedades.
La eficacia variada de los biológicos dirigidos contra diferentes vías inflamatorias destaca la heterogeneidad y la complejidad de la DA y apunta a la necesidad de terapia biológica centrada en esta enfermedad. Ya que surgen nuevos productos biológicos para el tratamiento de las personas que sufren de esta enfermedad debilitante, será importante caracterizar aún más la heterogeneidad de los pacientes con DA en un esfuerzo para delimitar las poblaciones de pacientes que se beneficiarán de la terapia dirigida.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dra. Alma Belen Partida Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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