Introducción
El lupus
eritematoso sistémico es una enfermedad desafiante para su evaluación y
tratamiento. El progreso en el entendimiento de su etiopatogenia es notable. En
este seminario se provee una actualización de sus presentaciones clínicas y el
tratamiento convencional. Además se revisan algunos de los múltiples estudios
publicados en la última década que utilizaron medicamentos biológicos, el
desarrollo de los cuales se basa en el incremento del entendimiento de las
causas de esta enfermedad. Sin embargo, el éxito en el tratamiento del lupus
eritematoso sistémico con estrategias biológicas es menos impresionante que el
de la artritis reumatoide. Esta diferencia se atribuye a la complejidad de esta
enfermedad y los diversos mecanismos que contribuyen a su expresión clínica.
Este reto extra hace más demandante el trabajo de los científicos, que buscan
entender mejor la enfermedad, y a los clínicos que tratan a los pacientes.
Epidemiología
La
incidencia y la prevalencia del lupus eritematoso sistémico parecen ir en incremento,
probablemente tanto por la identificación de casos leves como por el incremento
en la supervivencia. En 2007, una revisión subrayó la variabilidad geográfica
en la incidencia y la prevalencia de la enfermedad. En la población de EUA, la
incidencia en todas las razas fue 5.1 por 100,000 por año y la prevalencia fue
52.2 por 100,000, con cifras comparativas en el Reino Unido de 3.8 y 26.2, y
2.9 y 28.4 en Japón, de manera respectiva. Estas cifras son substancialmente
altas en algunas poblaciones étnicas, de forma notable en individuos de
descendencia afroamericana o afrocaribeña. El lupus eritematoso sistémico
afecta a mujeres en edad reproductiva, con una proporción de hombre mujer de
9:1. Este predominio del género femenino es menor en las poblaciones de jóvenes
y adultos mayores con proporciones de 2-6:1 y 3-8:1, respectivamente, en estos
grupos etarios. Esta diferencia se piensa que refleja el efecto de las hormonas
sexuales femeninas en aspectos del sistema inmunológico.
En vista
de la rareza relativa del lupus eritematoso sistémico en los hombres y los pacientes
jóvenes, los investigadores de muchos estudios en los últimos 20 años
consideraron si esta enfermedad tiene un perfil clínico o serológico particular
en estos pacientes. Aunque los hallazgos del proyecto Euro-lupus – un estudio
de cohorte prospectivo de 1000 pacientes con lupus seguido desde 1991 – mostró
una tasa mayor de serositis y una tasa menor de artritis en hombres que en
mujeres, una revisión de 500 pacientes seguidos por 30 años demostró muy pocas
diferencias entre géneros. En los niños, sin embargo, la evidencia consistente
sugiere un riesgo significativo alto de nefritis lúpica, y probablemente mayor
mortalidad, que en los pacientes que desarrollan la enfermedad en la edad
adulta. Estos hallazgos atraen la atención a la necesidad del monitoreo
estrecho y tratamiento más intenso, de forma particular en referencia al riesgo
de la nefritis lúpica, para estos pacientes, que son susceptibles a una mayor
acumulación de daño como resultado de la enfermedad inflamatoria agresiva.
El
proyecto Euro-lupus ofrece ideas valiosas de la epidemiología y las
manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico. Casi la mitad (48%)
de los pacientes se presentaron con artritis y un tercio tenían erupción malar.
La nefropatía activa se detectó en 28% de los pacientes. La presencia de
anticuerpos anti doble cadena ADN es un predicho de nefritis (riesgo relativo
1.79) y de anemia hemolítica (2.49), el anticoagulante lúpico predijo el
síndrome antifosfolípido (1.2 – 1.53). La sobrevivencia a 10 años fue de 92%
que es significativamente mejor que las tasas de mortalidad reportadas más
temprano en el siglo XX. La actividad de la enfermedad y las infecciones (28.9%
cada una) fueron causas principales de mortalidad en los primeros 5 años del
seguimiento. La trombosis (26.1%) fue la causa de muerte más común durante los
últimos 5 años del estudio.
El riesgo
de mortalidad disminuyó de manera substancial en las últimas décadas. En una cohorte
de 1241 pacientes con lupus de una clínica en Toronto, la tasa estandarizada de
mortalidad cambió de 12.60 en los años 70, a 3.46 en la última década. A pesar
de la disminución en la tasa de mortalidad, los pacientes con lupus eritematoso
sistémico tienen un riesgo de mortalidad mayor que el de la población general,
de forma particular en los pacientes con menor edad al inicio de la enfermedad.
Además, en los países desarrollados con un producto interno bruto alto, la
supervivencia es mayor, porque tiene mejor acceso a servicios de salud, mejor
nivel educacional, disponibilidad de médicos, y apego al tratamiento.
De forma
clara el pronóstico del lupus eritematoso sistémico depende en más que sólo el
desarrollo de nuevos medicamentos. Además, en algunos países no está disponible
el financiamiento para estos medicamentos. Algunas diferencias en el pronóstico
son evidentes en términos de origen étnico. En la cohorte de Lupus del Hospital
Universitario, Londres, Reino Unido, los pacientes negros con enfermedad renal
tenían más probabilidad de desarrollar falla renal en comparación con los
pacientes blancos, en los que las razones no tienen nada que ver con el aspecto
económico ya que la atención médica es gratis en el Servicio Nacional de Salud
del Reino Unido. En estudios similares en los Estados Unidos los factores
genéticos y económicos no se pudieron separar.
Criterios revisados de clasificación
Desde la
publicación del último seminario de lupus eritematoso sistémico en la revista
The Lancet en 2007, un desarrollo importante fue la publicación de los
criterios de clasificación clínica de Las Clínicas de Colaboración
Internacionales de Lupus Sistémico (SLICC) en 2012. Esta clasificación buscó
racionalizar los criterios clínicos y proporcionó una modesta expansión en las
alteraciones reconocidas de laboratorio. La nefritis comprobada por biopsia
compatible con lupus eritematoso en la presencia de anticuerpos antinucleares o
anti doble cadena ADN en ausencia de otras características de lupus se considera
suficiente para diagnosticar a un paciente con lupus. Los síntomas y las
alteraciones en los exámenes de laboratorio son acumulativos y no necesitan
estar presentes al mismo tiempo.
Patogenia
El lupus
eritematoso sistémico es una enfermedad multifactorial con evidencia de
susceptibilidad genética, efectos ambientales, y alteraciones tanto en la
inmunidad innata como en la adaptativa manifestadas por alteraciones en la
eliminación de las células apoptóticas, citocinas, inmunidad de células B, y transmisión
de señales de células T. aunque se publicó una revisión detallada de la
patogenia del lupus, los autores resumieron de manera breve algunos desarrollos
importantes.
Las
deficiencias en los componentes de la cascada del complemento son bien conocidas
y predisponen el desarrollo del lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, más
de 28 lugares de susceptibilidad de enfermedades se confirmaron. Algunos de los
lugares más fuertemente asociados de riesgo identificados por medio de estudios
de asociación genómica son ITGAM, FcγR, PRDM1-ATG5, y TNFAIP3. Aún se desconoce
si estos lugares ayudarán a la identificación de vías inflamatorias adicionales
implicadas en esta enfermedad que se traducirán en blancos terapéuticos nuevos.
El lupus
se asocia fuertemente con los defectos en el aclaramiento apoptótico. Los
eventos iniciales pueden variar, pero el desecho apoptótico excesivo
consecuente tiene un efecto patogénico importante. Las células apoptóticas
tempranas expresan señales de “cómeme” – es decir, proteínas de superficie
celular como la fosfatidilserina que promueven a las células inmunológicas
circulantes para engullir estas células. También expresan células de
“encuéntrame” para atraer macrófagos y células dendríticas. El fracaso de los
fagocitos para remover el material apoptótico de forma eficiente lleva a la
captura de fragmentos de las partículas nucleares por las células presentadoras
de antígenos, y por medio de interacciones con células T y B finalmente al
desarrollo de los anticuerpos antinucleares que son típicos de la enfermedad.
Existen
moléculas de puente entre las células apoptóticas y los fagocitos. Una
concentración elevada de molécula, MFG-E8, se reporta en algunos pacientes con
lupus eritematoso sistémico de inicio en la infancia y en el adulto. El exceso
de MFG-E8 puede tener un efecto inverso en la inmersión de las células
apoptóticas.
Los
estudios muestran una activación intensa de células B policlonales en los
pacientes con lupus eritematoso sistémico. Hay un cambio de población hacia
células B más inmaduras que es dependiente de la actividad de la enfermedad. Las
alteraciones en las células B de memoria en la sangre periférica en los
pacientes con lupus incluyen incremento en las células de memoria post cambio
CD27+/IgD- que son menos susceptibles a la inmunosupresión, y las células B de
memoria CD27-/IgD- que se incrementan y se asocian con la actividad de la
enfermedad y con el lupus renal. Se reportó en pacientes con lupus una
población de células B reguladoras CD19+/CD24 (alto)/CD38 (alto) que secretan
interleucina 10 que carecen de funcionalidad.
Las
células T regulan las respuestas de células B e infiltran los tejidos blanco y causan
daño. Las células en los pacientes con lupus tienen propiedades de células
activadas/efectoras y son algo anérgicas. Los estudios muestras defectos en la transmisión
de señales temprana e intermedia, la adhesión y la coestimulación, la
transcripción génica, y la división alternativa que implican la disfunción de
células T en la patogénesis de la enfermedad.
El
estimulador de linfocitos B (BLys), la interleucina 6, la interleucina 17, la
interleucina 18, los interferones tipo I, y el factor de necrosis tumoral α
(TNFα) son citocinas involucradas en el proceso inflamatorio y el daño tisular
en los pacientes con lupus. El conocimiento creciente de etas citocinas provee
una oportunidad para sus aplicaciones clínicas.
Factores ambientales y hormonales
La luz
ultravioleta es el desencadenante ambiental mejor descrito del lupus
eritematoso sistémico. Tanto la exposición a rayos ultravioleta A2 y ultravioleta
B, incluso a través de los bronceadores solares cosméticos, puede exacerbar la
enfermedad cutánea en los pacientes con la enfermedad. Sin embargo, la
eliminación consecuente de la luz solar puede llevar a una deficiencia de
vitamina D, que se relaciona de manera inversa con la actividad de la
enfermedad. Por lo tanto la evaluación periódica y el remplazo son necesarios
para los pacientes con deficiencia de vitamina D.
De manera
patológica, el efecto de los rayos ultravioleta B en la inducción de la
apoptosis parece ser dependiente de la dosis, con exposición a dosis
intermedias y altas asociadas con la liberación de autoantígeno y con la
producción de citocinas. Otros compuestos orgánicos e inorgánicos como el polvo
de sílice, los solventes orgánicos y el petróleo pueden tener un papel en el
desarrollo del lupus eritematoso sistémico. El Panel 2 destaca los factores
desencadenantes de esta enfermedad.
Una
adición reciente a la lista de causas iatrogénicas (notablemente hidralazina y
penicilamina D) de lupus o una enfermedad tipo lupus son los inhibidores del
TNFα. Existen diferencias, sin embargo, entre el lupus clásico inducido por
medicamentos y el lupus inducido por antiTNFα. En particular, los anticuerpos
anti doble cadena ADN y la hipocomplementemia son más comunes en el lupus
inducido por anti TNFα. A pesar de los hallazgos comunes de anticuerpos
antinucleares positivos en los pacientes con inhibidores TNF, la rareza del
lupus inducido por anti TNF se ejemplifica por datos de la Sociedad Británica
para el Registro de Biológicos de Reumatología. De 11394 pacientes que
recibieron anti TNFα, sólo 40 desarrollaron características tipo lupus, en los
que la erupción cutánea fue el síntoma más común.
La
incidencia del lupus eritematoso sistémico es bien conocida que se incrementa
después de la pubertad y disminuye después de la menopausia, y la gravedad de
la enfermedad varía con el embarazo y el ciclo menstrual. En una cohorte de
238308 mujeres seguidas de forma prospectiva entre 1976 y 2003, los factores
como la menarquia temprana, el uso de anticonceptivos orales, la menopausia
temprana, la menopausia quirúrgica y el uso postmenopáusico de hormonas se
asociaron con un incremento en el riesgo de lupus eritematoso sistémico. El uso
de remplazo hormonal combinado en 351 mujeres menopáusicas se asoció con un
pequeño riesgo de incrementar las exacerbaciones leves a moderadas.
Riesgo cardiovascular
El
reconocimiento de que la ateroesclerosis está ligada muy de cerca con el
sistema inmunológico se refleja en la asociación bien descrita de muchas
enfermedades crónicas inflamatorias con una predilección para incrementar la
aterogénesis. El lupus eritematoso sistémico no es una excepción. La
prevalencia varía acorde a la población en estudio, con estimados que van de 6%
a 10%. Sin embargo, es más contundente que en las mujeres entre 34 y 44 años
con lupus, el riesgo de infarto del miocardio se incrementa 50 veces, comparado
con la población general de la misma edad y el mismo género. Los eventos
vasculares, de forma no sorpresiva, contribuyen de manera sustancial al
incremento en la mortalidad en los pacientes con lupus eritematoso sistémico.
En un estudio de 208 pacientes con esta enfermedad, seguidos en un periodo de
12 años, 48 murieron a una edad media de 62 años. La enfermedad cardiovascular
fue la causa principal de mortalidad en esta cohorte (48%). Muchos estudios
muestran que la ateroesclerosis subclínica está presente en una proporción
grande de los pacientes con lupus eritematoso sistémico, en que se utilizaron
medidas subrogadas como el grosor de la carótida íntima media, y con tasas
altas de disfunción endotelial evaluadas por el flujo mediado por
vasodilatación.
Los
mecanismos subyacentes de este riesgo incrementado no se comprenden de manera completa.
Los factores de riesgo vascular tradicionales tienen un papel, pero no explican
de forma total el exceso en la tasa de eventos. Se sugieren muchas teorías, que
se concentran en vías inmunológicas aberrantes, algunas con reportes
conflictivos. Algunas de estas teorías incluyen el exceso en la activación de los
monocitos, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, la desregulación del
sistema del complemento, el estrés oxidativo (homocisteína, paraoxonasa), y
anticuerpos variables (a células endoteliales, HDL anti aterogénico,
antilipoproteína lipasa, LDL oxidativa, proteína C reactiva, etc.). Se sugieren
muchas citocinas como mediadores teóricos de aterogénesis (TNFα, interferón γ,
interleucina 17, adiponectina). El interferón α es un candidato atractivo debido
a su asociación con el lupus eritematoso sistémico y su rol como mediador de la
reparación vascular aberrante. El mecanismo propuesto es la represión del
factor proangiogénico antagonista del receptor interleucina 1. La actividad
aumentada del interferón sérico tipo 1 se asocia con una disminución de la
función endotelial y la gravedad de la calcificación coronaria en los pacientes
con lupus.
Aunque
las diferencias en los factores
cardiovasculares tradicionales de riesgo por sí solos no cuentan por el riesgo
incrementado en los pacientes con lupus eritematoso sistémico, la evaluación de
los factores modificables es una necesidad clara. Por lo tanto, alentar a los
pacientes para dejar de fumar, y optimizar su presión arterial, perfil de
lípidos y el control de la actividad de la enfermedad son esenciales para
disminuir la morbilidad cardiovascular. Con referencia específica para los
agentes terapéuticos utilizados para el control de la actividad de la
enfermedad en el lupus eritematoso sistémico, la evidencia teórica apoya el
papel de la hidroxicloroquina debido a sus propiedades antitrombóticas y
modificadoras de lípidos. Además, el mofetil micofenolato puede conferir
protección de la enfermedad vascular, aunque la información es conflictiva. Por
lo tanto, hasta que se tenga más evidencia específica para la enfermedad la
mejor estrategia para minimizar el riesgo de enfermedad cardiovascular es tratar
la enfermedad activa mientras se monitorizan los factores tradicionales de
riesgo vascular.
Nefritis lúpica
Los
grupos del Colegio Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea contra el
Reumatismo (EULAR) publicaron guías revisadas para la evaluación y el
tratamiento de la nefritis lúpica. Las guías previas ACR, publicadas en 1999,
recomendaron el uso de glucocorticoesteroides
y ciclofosfamida como terapia de inducción para la nefritis lúpica
proliferativa. El mofetil micofenolato no estaba disponible de forma amplia en
ese momento. Desde entonces varios estudios muestran no inferioridad de este
medicamento en comparación con la ciclofosfamida para el tratamiento de
inducción de la nefritis lúpica. Más aún, puede ser un abordaje terapéutico
superior en poblaciones particulares, como los afroamericanos. Por lo tanto los
grupos del ACR y la EULAR favorecen ahora el uso de cualquiera de los como
estrategias de inducción para la nefritis lúpica.
El
régimen Euro-lupus (seis pulsos de ciclofosfamida intravenosa cada 2 semanas a
una dosis de 500 mg) provee la oportunidad para tratar a los pacientes con
nefritis lúpica de forma efectiva con dosis más bajas de ciclofosfamida y un
riesgo reducido de infección. Muchos centros lo utilizan ahora en lugar del
régimen viejo recomendado por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados
Unidos (ciclofosfamida intravenosa mensual 750 mg/m2 de superficie
corporal por 6 meses, seguida de ciclofosfamida intravenosa cada 3 meses por 2
años).
Otras
recomendaciones incluyen el uso de bloqueadores del sistema
renina-angiotensina- aldosterona (RAAS) para tratar la proteinuria y la hipertensión,
y el uso de la hidroxicloroquina. Los pacientes que reciben hidroxicloroquina
tienen tasas más altas de respuesta renal, menos recaídas, y una reducción del
devengo del daño renal en comparación con los que no recibieron
hidroxicloroquina. El control de los factores de riesgo cardiovascular debe
tratarse de forma similar a los pacientes que no tienen lupus.
La
azatioprina puede considerarse para los casos más leves de la enfermedad de
acuerdo a los resultados de la biopsia. Si las estrategias de inducción de la
nefritis lúpica no son efectivas, se sugiere el cambio a otro agente o al
rituximab. Aunque el mofetil micofenolato o la azatioprina pueden utilizarse
para mantener la remisión, existen algunas sugerencias de que el mofetil
micofenolato sea más efectivo.
Lupus SNC
La
patogénesis del lupus neuropsiquiátrico es multifactorial, probablemente varía
entre individuos, e involucra autoanticuerpos, complejos inmunológicos, y
citocinas. Se reportaron veinte autoanticuerpos detectados en el suero o en el
líquido cerebroespinal de los pacientes con lupus neuropsiquiátrico. Se
categorizaron en autoanticuerpos específicos del cerebro (n=11) y sistémicos
(nueve). Los autoanticuerpos específicos del cerebro incluyen aquellos con
unión neuronal, reactivos al cerebro (BRAA), receptor de N-metil-d- aspartato
(NMDA), gangliosido, proteína 2 asociada a microtúbulo (MAP-2), neurofilamento, proteínas acídicas fibrilares gliales. Los
autoanticuerpos más comunes en los pacientes con lupus neuropsiquiátrico, sin
embargo, son los anticuerpos anticardiolipina. Estos anticuerpos se
correlacionaron con discapacidad cognitiva, depresión, psicosis, corea,
convulsiones y migraña. Es todo un reto distinguir las características de un
lupus SNC de los del síndrome antifosfolípido.
Síndrome antifosfolípido
El
síndrome antifosfolípido puede ser primario o secundario. Se caracteriza por
una trombosis venosa o arterial recurrente o morbilidad del embarazo, y la
presencia persistente de anticuerpos antifosfolípido. Aunque 30-40% de los
pacientes con lupus tiene anticuerpos antifosfolípidos, el síndrome
antifosfolípido complica sólo 10-15% de los casos de lupus eritematoso
sistémico. Cerca de 40 anticuerpos antifosfolípido se describieron hasta ahora,
pero solo tres se utilizan para la confirmación del diagnóstico. La positividad
triple del anticoagulante lúpico, los anticuerpos anticardiolipina, y los anticuerpos
anti-β2- glicoproteína (por lo menos uno debe estar positivo para el
diagnóstico de síndrome antifosfolípido en dos o más ocasiones con 12 semanas
de diferencia) tiene una asociación fuerte con los síntomas clínicos de este
síndrome. El interés reciente se centra en los mecanismos trombogénicos de los
anticuerpos antifosfolípido, con interés particular en la β2-glicoproteína.
El
síndrome antifosfolípido tiene un rango amplio de características clínicas, que
dependen del sitio de la trombosis. La evidencia creciente sugiere que la
ateroesclerosis puede ocurrir de forma temprana en estos pacientes. En una
cohorte de 49 pacientes con síndrome antifosfolípido primario (edad media 37
años), los investigadores detectaron ateroesclerosis subclínica prematura,
medida por el grosos de la íntima media carotídea.
El
abordaje terapéutico del síndrome antifosfolípido se basa en la modificación de
los factores de riesgo general de la trombosis y el uso de agentes
antiplaquetarios y anticoagulantes, de forma notable la heparina o warfarina.
Sin embargo, un ensayo que compara el rivaroxaban (un inhibidor del factor Xa)
y la warfarina en los pacientes con síndrome antifosfolípido trombótico está en
progreso. El rivaroxaban tiene algunas interacciones medicamentosas reportadas,
no tiene interacciones con alimentos o con alcohol, y no necesita de monitoreo
de rutina debido a una correlación dosis respuesta predecible. También existe
algo de evidencia para el uso de las estatinas, la hidroxicloroquina y el
rituximab para el tratamiento de los pacientes con síndrome antifosfolípido.
Las
estatinas son una adición muy atractiva para el régimen medicamentoso utilizado
para el tratamiento de este síndrome. Estas modulan los mecanismos proinflamatorios
de las GTPasas pequeñas y las proteínas sin inhibición completa de estas vías cruciales
de transmisión de señales. Los estudios muestran los efectos benéficos de las
estatinas en los pacientes con el síndrome antifosfolípido.
Los
efectos antitrombóticos de la hidroxicloroquina se cree se relacionan a la
inhibición de la agregación plaquetaria y a la liberación de ácido araquidónico
de las plaquetas estimuladas y los efectos adicionales en la supresión de la
actividad de la enfermedad y la modificación del perfil lipídico. En un estudio
de 90 pacientes con lupus eritematoso sistémico que tenían anticuerpos
antifosfolípido, el uso de la hidroxicloroquina se asoció con probabilidades
significativamente menores de tener positividad persistente de anticuerpos
anticoagulantes o anticardiolipina (>40 U) o ambos.
Por
último, un resumen de 21 reportes de casos en el uso de rituximab en pacientes
con síndrome antifosfolípido mostró un efecto benéfico en 19 casos. Las
concentraciones de los anticuerpos antifosfolípido disminuyeron de forma
significativa en 10 de 12 casos. En una cohorte de 32 pacientes con lupus
eritematoso sistémico que recibieron rituximab, se notaron resultados
interesantes en relación a los anticuerpos anticardiolipina después de la eliminación
de células B. Siete pacientes resultaron positivos para los anticuerpos
anticardiolipina IgG antes del tratamiento, seis de los cuales alcanzaron
concentraciones no detectables 6 a 9 meses después de la terapia de eliminación
de células B.
Embarazo
De forma
previa, las mujeres con lupus, en especial nefritis lúpica, se aconsejaban en
contra de considerar embarazarse. El lupus no afecta la fertilidad, pero la
contracepción y la planeación del embarazo tienen gran importancia en el
cuidado de rutina de los pacientes con lupus. Muchas mujeres embarazadas con
lupus activo desarrollarán complicaciones como parto pretérmino y preclampsia.
Un tercio de los embarazos con lupus resultarán en cesárea. Un factor mayor
ligado a estas complicaciones es la actividad incrementada del lupus al momento
de la concepción y la presencia de daño asociado con lupus eritematoso
sistémico antes de la concepción.
Por lo
tanto la meta para el tiempo de embarazarse es cuando existe actividad mínima de
la enfermedad. El consejo preembarazo incluye la información acerca del riesgo
de las complicaciones, y la planeación del cuidado prenatal. Las pacientes
deben de manera ideal tener seguimiento en clínicas obstétricas de alto riesgo,
con una contribución multidisciplinaria para optimizar los pronósticos del feto
y de la madre. La continuación de la hidroxicloroquina y los esteroides a dosis
bajas parece ser segura durante el embarazo y puede prevenir las exacerbaciones
de la enfermedad. La azatioprina también puede considerarse en las pacientes
con lupus eritematoso sistémico activo durante el embarazo. Las pacientes con
síndrome antifosfolípido secundario deben además recibir anticoagulación.
Las
pacientes con nefritis lúpica tienen en particular mayor riesgo durante el
embarazo. Una exacerbación de la enfermedad es más probable si la enfermedad
está activa al momento de la concepción. La nefritis lúpica clase III y IV se
asocia más con más frecuencia con hipertensión y preclamsia que las clases II y
V. En las pacientes con enfermedad renal establecida, en particular con una
concentración de creatinina antes del embarazo mayor a 200 mmol/L, están
ausentes las adaptaciones fisiológicas, como un flujo sanguíneo renal y la tasa
de filtración glomerular incrementados, que pueden ocurrir durante el embarazo.
Este factor pone a las mujeres en un riesgo incrementado de daño renal como
resultado del embarazo. Debido a que la hipertensión es un factor de riesgo
para la muerte fetal en las pacientes con nefritis lúpica, el control de la
presión arterial es importante. Los niveles seguros de presión arterial, sin
embargo, aún no se establecen.
Las
mujeres que poseen anticuerpos para Ro (SSA) necesitan monitoreo adicional.
Estos anticuerpos pueden cruzar la placenta en aproximadamente 12 semanas de edad
gestacional. Pueden causar el síndrome de lupus neonatal, que incluye involucro
cardiaco (bloqueo cardiaco, que con frecuencia es permanente), erupción cutánea,
y alteraciones de los exámenes de laboratorio. La prevalencia de bloqueo
cardiaco completo en los recién nacidos de mujeres con enfermedad del tejido
conectivo y presencia de anticuerpos anti Ro es baja, entre 0% y 2%. Sin
embargo, la probabilidad de dar a luz a un segundo niño afectado es mayor en
las madres que tuvieron dificultades en embarazos previos en comparación con
las que no los tuvieron.
La
actividad de la enfermedad puede evaluarse en el embarazo con el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas
Británicas 2004-Índice de embarazo (BILAG) o uno de los índices de calificación
globales como el de las Clínicas Internacionales de Colaboración de Lupus
Sistémico SLICC-2000. Es crucial con cualquier índice utilizado para asegurar
que las anormalidades se registran, como la proteinuria, que se atribuyen de
forma genuina al lupus activo y no al embarazo.
Nuevos tratamientos
La tabla
resume el abordaje genera para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico,
y el panel 3 de medicamentos utilizados de forma más común. Se enfocará en los
nuevos desarrollos en el tratamiento del lupus.
De forma
creciente, los pacientes con lupus que no responden a medicamentos
inmunosupresores convencionales son considerados para recibir terapias
biológicas dirigidas que apuntan hacia citocinas, linfocitos B y T y factores
activadores de células B. El bloqueo de los linfocitos B es de interés
particular ya que los autoanticuerpos del lupus tienen un papel importante en
la fisiopatología de la enfermedad. Las células B se desarrollan de las células
madre hematopoyéticas a células pro-B y pre-B en la médula ósea. Estas maduran
a células B inmaduras, transicionales y maduras activadas y por último en
células de memoria y plasmáticas en la periferia.
El CD20
es un antígeno específico de linfocito B que se expresa por células pre-B y
células B maduras. Tiene un papel en la regulación del inicio del ciclo celular
y la diferenciación del linaje de las células B. El rituximab es un anticuerpo
IgG1 monoclonal quimérico de CD20 que causa la disminución de células B y dura
de 6 a 12 meses y está mediado por citotoxicidad dependiente del complemento,
toxicidad celular dependiente de anticuerpos, e inducción de apoptosis. El
rituximab está autorizado para su uso en el tratamiento de linfoma no Hodgkin,
artritis reumatoide, y vasculitis, existen reportes y registros de casos del
uso de rituximab en los pacientes con lupus eritematoso sistémico con
enfermedad refractaria a los tratamientos estándar. Sin embargo, dos ensayos
clínicos mayores no alcanzaron sus puntos finales.
El ensayo
EXPLORER evaluó el rituximab en 257 pacientes con lupus eritematoso sistémico
moderado y grave. Los pacientes recibían metotrexate, azatioprina o mofetil
micofenolato, y 57% eran dependientes de esteroide. El objetivo primario era
alcanzar y mantener la respuesta clínica (escalas BILAG C o mejor en todas las
ocho escalas de sistemas de órganos a la semana 24 y el mantenimiento sin
exacerbaciones moderadas o graves a la semana 52). Aunque los objetivos
primarios y secundarios no se alcanzaron, los efectos benéficos se observaron
en pacientes hispanos y afroamericanos.
El ensayo
LUNAR, un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo, se llevó a
cabo en 144 pacientes con nefritis lúpica clases III o IV tratados de forma
concomitante con mofetil micofenolato y corticoesteroides. El objetivo primario
(superioridad del rituximab) no se alcanzó. Las razones por las que los
estudios EXPLORER y LUNAR no alcanzaron sus objetivos son conjeturas pero la
gran cantidad de esteroides e inmunosupresores concomitantes probablemente
tomaron parte.
En general,
el rituximab se utiliza cuando los medicamentos convencionales probaron ser
inefectivos. Sin embargo, Pepper y colaboradores propusieron el uso de este
medicamento al momento del diagnóstico de la nefritis lúpica, con el objetivo
de evitar los esteroides orales. Un estudio pequeño utilizó controles (3:1) que
se trataron de forma convencional. Los pacientes recibieron azatioprina (Pepper
y colaboradores utilizaron mofetil micofenolato después del rituximab [1g
intravenoso dos dosis, con dos semanas de diferencia]) y, otra vez, el objetivo
fue minimizar la prescripción de esteroides. La reducción media de la escala
global BILAG para los pacientes con disminución de células B fue de 12.0 puntos
comparada con 13.2 puntos en los pacientes tratados de forma convencional (no
diferencia significativa). Las dosis acumulativas medias de prednisolona a los
6 meses fueron 1287.3 mg para los pacientes con disminución de células B en
comparación con 2834.6mg en el grupo control.
Condon y
colaboradores reportaron el efecto del rituximab como un agente ahorrador de
esteroide en 50 pacientes con nefritis lúpica seguidos por 2 años. Los
pacientes recibieron dos dosis de 1 gr de rituximab y metilprednisolona (ambos
intravenosos) al diagnóstico y seguido por mofetil micofenolato. Este ensayo mostró
resultados alentadores. Con este régimen sólo dos de los 50 pacientes
necesitaron esteroides orales regulares en el seguimiento, la mejoría
histológica se observó en nueve de 13 biopsias repetidas para la proteinuria
persistente. Cabe destacar que a pesar de los resultados de los ensayos
EXPLORER y LUNAR, tanto las guías ACR y EULAR sugieren considerar el rituximab
para los pacientes con nefritis lúpica refractaria a las terapias convencionales.
BLys (o
factora activador de células B, BAFF) es una citocina de la familia TNF. Se une
a tres receptores en la superficie del linfocito B: receptor BLyS 3 (BR3),
activador transmembrana 1 y el lingando interactor calcio modulador y
ciclofilina (TACI), y el antígeno de maduración de células B (BCMA). La
supresión de la unión de BLYs a BR3 causa apoptosis e inhibición de la
maduración de las células B. El belimumab es un anticuerpo humano monoclonal
que inactiva el BLyS. Está aprobado en Canadá y EUA, y es el primer medicamento
biológico aprobado para el tratamiento de los pacientes con lupus eritematoso
sistémico con anticuerpos positivos que tienen enfermedad activa a pesar del
tratamiento con medicamentos convencionales.
Dos
ensayos apoyan la eficacia del belimumab en este escenario. Tanto el BLISS-52 y
el BLISS-76 alcanzaron sus objetivos primarios con una dosis de belimumab de 10
mg/kg. En el BLISS-52, 1 mg/kg también fue efectivo. Los pacientes tenían
principalmente manifestaciones cutáneas y articulares, pero también estaban
presentes otras características ocasionales como pleuresía; sin embargo, los
pacientes con enfermedad renal activa o involucro de SNC se excluyeron. Las
poblaciones estudiadas en estos dos ensayos difirieron: el BLISS-52 reclutó
pacientes de América Latina, el área de Asia-Pacífico y del este de Europa,
mientras el BLISS-76 reclutó pacientes de Norte América y América Central y
Europa. Muchos de los pacientes utilizaban esteroides (67 – 71% de los
pacientes tomaron prednisona >7.5 mg en el BLISS-52, y 44-48% en el BLISS-76)
y algunos también tomaron medicamentos inmunosupresores. El éxito del belimumab
alienta a otros estudios de moléculas que bloquean los factores activadores de
células B.
El
atacicept es otro agente que bloquea la interacción entre el BLyS y el APRIL
(ligando de inducción de proliferación) y sus receptores. El APRIL tiene una
función similar al BLyS. El atacicept es una proteína recombinante fusión del
receptor Ig que se une al BLyS y al APRIL. Suprime la diferenciación y la
supervivencia de las células B productoras de anticuerpos. El atacicept con el
mofetil micofenolato se utilizó en un ensayo de nefritis lúpica que se detuvo
después del enrolamiento de seis pacientes debido a infecciones graves. El
análisis detallado de estas infecciones probó que se debieron a
hipogamaglobulinemia inducida por el mofetil micofenolato antes de dar el
atacicept. La eficacia del atacicept no se evaluó. Los resultados preliminares
de un ensayo mayor en el lupus no renal indican que el atacicept puede ser
efectivo en la prevención de la exacerbación de la enfermedad. Los resultados
finales siguen en espera.
El CD22
es una sialoglicoproteína transmembrana específica de linfocitos B. Se
encuentra a su mayor concentración en la superficie de células B maduras
IgM+/IgD+ y está ausente en las células de memoria y células plasmáticas. Las
funciones del CD22 por medio del complejo receptor de células B (BCR) por fosforilación de tres motivos
inhibitorios basados en tirosina en su parte intracelular. La fosforilación
inicia el reclutamiento de las moléculas de tirosina fosfatasa 1 que inhiben la
transmisión de señales BCR. El epratuzumab es un anticuerpo monoclonal
humanizado IgG1anti-CD22. El tratamiento con epratuzumab causa una disminución
en la cuenta de linfocitos B periféricos en los pacientes con lupus. Un ensayo
clínico abierto del epratuzumab en 14 pacientes con lupus eritematoso sistémico
activo moderado que se llevó a cabo en 2008, mostró que el epratuzumab fue bien
tolerado y mejoró las escalas BILAG por más de 50% en 77% de los pacientes a la
semana 6, y en todos los pacientes en algún punto durante el periodo de
estudio. Un estudio fase IIb del epratuzumab en 227 pacientes con lupus
moderado a grave mostró que los pacientes tuvieron una reducción de síntomas o
ausencia de enfermedad activa en sistemas corporales específicos, especialmente
los sistemas cardiorrespiratorio y neuropsiquiátrico.
Las
células T también se sugieren como un agente terapéutico en el lupus
eritematoso sistémico. El abatacept es un medicamento biológico que bloquea la
coestimulación de las células T. Es una proteína fusión que consiste del
antígeno 4 asociado a linfocitos T (CTLA-4) y la porción Fc modificada de la
inmunoglobulina humana. Para activarse los linfocitos T requieren dos señales:
la señal 1 antígeno específica y la señal 2 coestimulatoria. El CTLA-4 tiene
una parte en la inhibición de la coestimulación; por medio de su unión con el
CD80/86, causa inhibición de la activación de células T. En un ensayo doble
ciego controlado por placebo del abatacept en pacientes con lupus que no pone
en peligro la vida, se estudiaron 18 pacientes. El objetivo primario fue la
proporción de exacerbaciones nuevas después del destete de las dosis de
esteroide. El estudio no cumplió con su objetivo primario, pero las diferencias
del tratamiento fueron evidentes en los pacientes con síntomas de poliartritis
en los análisis post hoc. Diecinueve punto cuatro por ciento de los pacientes
en el estudio resultaron negativos para anticuerpos antinucleares y ADN doble
cadena, lo que fue substancialmente mayor que en las cohortes de lupus en
general.
El
sifalimumab, un anticuerpo monoclonal anti interferón α, se une y neutraliza la
mayoría de los subtipos de interferón α. Previene la transmisión de señales por
medio del receptor de interferón tipo 1. Dos estudios doble ciego aleatorizados
mostraron su seguridad, y los resultados apoyan el desarrollo clínico continuo
de estrategias dirigidas al interferón α para el tratamiento del lupus
eritematoso sistémico. Otras moléculas antiinterferón α que se sometieron a
pruebas en estudios fase 2 son el rontalizumab, AGS-009, MEDI-546, y el quinoide
interferón α. El panel 4 resume los agentes biológicos ya disponibles o
potencialmente disponibles para su uso en el tratamiento del lupus eritematoso
sistémico.
Afrontando la enfermedad y la calidad de vida
El
tratamiento no farmacológico del lupus eritematoso sistémico es también
importante. Los efectos psicológicos del lupus incluyen depresión, fatiga,
estrés psicológico y dificultad para afrontar las emociones. Un estudio de 120
pacientes con esta enfermedad mostró que el tratamiento de la depresión, y la
consideración del estrés y el insomnio, redujo la fatiga. De 154 pacientes con lupus australianos y del Reino Unido, 26%
tenían depresión clínica. La depresión los mecanismos insuficientes para
afrontar problemas imposibilitan la habilidad para tratar de forma efectiva
esta enfermedad. Algunos estudios indican la pobre satisfacción con el apoyo
social, el pobre entendimiento y los contactos poco satisfactorios con el
médico o poca información sobre la enfermedad. De forma ideal, los pacientes
con lupus deben evaluarse de forma regular para depresión, y deben referirse a
los servicio de psicología o recibir intervención médica. Contactar al paciente
con grupos de apoyo o sociedades disponibles en la localidad puede disminuir la
frustración de buscar en fuentes poco confiables en internet.
Un
programa de entrenamiento cardiovascular supervisado en los pacientes con lupus
mejora de manera sustancial la tolerancia al ejercicio, la capacidad aeróbica,
la depresión y la calidad de vida. Un estudio de 60 pacientes que participaron
en un protocolo de entrenamiento en una caminadora mostró que el grupo de
entrenamiento presentó un incremento significativo en su capacidad aeróbica,
medido en su umbral anaeróbico, y mejoría en escalas de depresión y calidad de
vida. El ejercicio físico supervisado también mejoró la función endotelial y la
capacidad aeróbica sin empeorar la actividad de la enfermedad en los pacientes
con lupus eritematoso sistémico.
Conclusión
El
entendimiento de la patogénesis del lupus está en aumento. De manera
alentadora, este conocimiento se aplica en la práctica clínica con mejorías en
la clasificación, una mejor apreciación de las características del lupus y sus
complicaciones, y el desarrollo de nuevos medicamentos. Existe un mejor entendimiento
de la importancia de otros aspectos del tratamiento del lupus como la calidad
de vida, la salud mental, la prevención de las complicaciones como la
ateroesclerosis, y la morbilidad del embarazo, y participan de forma importante
en la práctica del día a día. A pesar de la complejidad y la diversidad de esta
enfermedad existe esperanza para estos pacientes. Los agentes nuevos
prometedores dirigidos a los diferentes mecanismos ya están en uso o en
desarrollo.
Larissa Lisnevskaia, MD, Grainne Murphy, PhD, Prof David Isenberg, MD. Systemic lupus erythematosus. The Lancet Volume 384, No. 9957, p1878–1888, 22 November 2014. Published Online: 29 May 2014
Centro
Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital
Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey,
México
Dra. med.
Sandra Nora González Díaz Jefe y
Profesor
Dr. José
Antonio Buenfil López Profesor
Dr.
Rafael Pérez Vanzzini Residente
2° Año
Dra.
Alejandra Macías Weinmann Profesor
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