Opciones de tratamiento en el asma grave por hongos y aspergillosis broncopulmonar alérgica

Introducción

Se cree que hasta 10% de la población con asma tiene enfermedad pobremente controlada con impacto mayor en la calidad de vida aún y con las terapias combinadas basadas en las guías de corticoesteroides inhalados a dosis altas y broncodilatadores de larga duración, es decir asma grave. De un tercio hasta la mitad de estos pacientes con asma grave tiene sensibilización atópica a hongos filamentosos, sobre todo a Aspergillus fumigatus. La evidencia estableció que la sensibilización a los hongos se asocia a un fenotipo de asma más grave. En consecuencia, emergió un subgrupo importante identificable de asma, llamado asma grave con sensibilización a hongos (SAFS). La identificación del SAFS como un fenotipo reconocible de asma parece acarrear implicaciones terapéuticas importantes.

También se vuelve claro que muchos asmáticos con una forma más grave de enfermedad pulmonar inflamatoria por hongos, usualmente causada por A. fumigatus y conocida como aspergillosis broncopulmonar alérgica (ABPA), a menudo no se diagnostican de manera correcta y tienen necesidades diagnósticas y terapéuticas no satisfactorias. La ABPA ocurre casi de forma exclusiva en pacientes con asma o fibrosis quística (FQ). Es resultado de la sensibilización atópica a los antígenos de las hifas de los filamentos de los hongos (A. fumigatus en >90% de los casos), la cual provoca un florida respuesta inmunoinflamatoria innata y adaptativa caracterizada clínicamente por; disnea sibilante; malestar; y tos productiva; niveles muy altos de IgE, anticuerpos elevados IgE e IgG para A. fumigatus; inflamación pulmonar granulocítica (eosinofílica>neutrofílica) aumentada endo y peribronquial, infiltrados pulmonares con impactación mucoide en el bronquio; bronquiectasias proximales; y, si no se trata, fibrosis pulmonar con pérdida progresiva de la función pulmonar. La fisiopatología de la ABPA resulta de floridas respuestas inmunes innatas y adaptativas de los linfocitos T cooperadores (Th)2 en un hospedero susceptible que es incapaz de limpiar de manera eficiente el epitelio respiratorio inhalado de las esporas de los hongos.

Este artículo considerará al SAFS y la ABPA como categorías nosológicas relacionadas de manera estrecha (y probablemente superpuestas) de asma grave causada por infección no invasiva por hongos de la vía aérea, con énfasis en los enfoques terapéuticos recientes y ensayos en estos pacientes. Con la prevalencia estimada de la Organización Mundial de la Salud de 300 000 000 casos, la posibilidad de que hasta 30 000 000 de ellos caerá en la categoría de SAFS es una perspectiva muy aleccionadora. Además, los modelos epidemiológicos deductivos basados en reportes de la literatura sugieren que la ABPA provoca una carga mundial estimada de casi 5 000 000 de casos en los adultos.

Los glucocorticoesteroides orales se emplearon como terapia fundamental de la ABPA durante varias décadas, basados en que parecen ser claramente eficaces en la experiencia empírica generalizada, a pesar de la falta de ensayos aleatorios controlados con placebo. Recientemente, un ensayo abierto aleatorio controlado de dos regímenes de dosis de prednisolona por vía oral se completó pero los resultados de este estudio aún no se reportan (ClinicalTrials.gov identificador NCT00974766). Como las dosis altas inhaladas convencionales de corticoesteroides son insuficientes para controlar el SAFS y la ABPA, y la terapia crónica recurrente con esteroides orales lleva un perfil de toxicidad problemático, otras terapias se exploraron para atender las necesidades de tratamientos no satisfechas para estas enfermedades relacionadas. Estas se revisaron en el presente documento.

Terapia antimicótica en la ABPA y el SAFS

La más prominente de las alternativas a los esteroides orales a largo plazo es el uso de agentes antimicóticos como un complemento o incluso como el tratamiento primario de la ABPA y el SAFS.

El tratamiento antimicótico de la ABPA, y de forma más reciente del SAFS, descansa sobre la suposición de que la respuesta inflamatoria alérgica surge en parte de la infección no invasiva por hongos de las vías respiratorias. La evidencia para esta suposición surge de varias líneas de investigación. Primero, los estudios serológicos en los pacientes con ABPA y SAFS demuestran respuestas de IgE a los productos derivados de los hongos de la germinación in vivo de conidia inhaladas a las hifas, cuando estos anticuerpos existen como respuesta a los exoproductos de los hongos, los componentes de la pared celular de las hifas que se expresan durante la fase de crecimiento y antígenos citoplasmáticos. Segundo, hay una evidencia creciente que los productos de las hifas de los hongos, como el β-glucano y las proteasas, activan las células epiteliales para secretar citocinas proinflamatorias y que polarizan para Th2 y quimiocinas de forma directa vía la transmisión de señal inducida por los receptores tipo Toll, vía otros sensores innatos o vía los receptores activados por proteasas. Tercero, el asma por hongos se asocia a las respuestas inmunes innatas del hospedero a la quitina, un componente mayor de la pared celular de los hongos, como polimorfismo del promotor de las quitinasas y alteraciones asociadas en la actividad de la quitinasa y niveles elevados de la proteína YKL-40 semejante a la quitinasa se encontraron en SAFS de adultos y niños.  Finalmente, a pesar de las tasas variables reportadas de recuperación de hongos de cultivos respiratorias convencionales tomadas de pacientes con SAFS y ABPA, el uso de PCR o métodos basados en secuencias profundas revela que la gran mayoría de estos pacientes tienen DNA de hongos en estas muestras ex vivo. Además, estos pacientes por lo general tienen niveles sustanciales del componente de la pared celular de las hifas, el galactomanano, en sus muestras de esputo, con frecuencia en niveles consistentes con enfermedad invasiva cuando se miden en sangre. La microscopia directa ex vivo de estos casos demuestra de manera clara el crecimiento activo de las hifas en los tapones de esputo.

Hasta la fecha, el tratamiento antimicótico para SAFS y ABPA se dirigió contra el principal micótico patógeno, A. fumigatus. Los ensayos iniciales del imidazol ketoconazol y del polieno natamizina (agente  antimicótico que carece de actividad alta contra Aspergillus spp.) en pacientes con ABPA fueron decepcionantes. Sin embargo, los reportes de casos y series no controladas de varias décadas reportaron éxito en el tratamiento después de la adición del itraconazol a los esteroides para la ABPA en pacientes con asma. Pacheco y colaboradores mostraron que el itraconazol redujo los títulos de IgG específica en un paciente. Germaud y Tuchais mostraron efectividad en 11 de 12 pacientes tratados, incluso en la prevención de las exacerbaciones en 6 pacientes destetados de los esteroides orales. Con la metodología antes-después, Salez y colaboradores mostraron reducción en las exacerbaciones y en las dosis de esteroides orales cuando los pacientes comenzaron con itraconazol.

La eficacia del itraconazol en ABPA se demostró en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con asma (ambos ensayos excluyeron a los pacientes con FQ). Un ensayo multicéntrico en 55 pacientes en los Estados Unidos por Stevens y colaboradores encontró más respondedores en aquellos aleatorizados para recibir itraconazol (n = 28) por 16 semanas en comparación con placebo (n = 27). El objetivo final principal de eficacia fue una medida compuesta que consiste de al menos una reducción de 50% en la dosis de esteroide oral, al menos una reducción de 25% de la IgE total y al menos un mejoría de 25% en la tolerancia al ejercicio o resolución del infiltrado pulmonar. Con estos criterios, 46% de los pacientes que recibieron itraconazol respondió comparado con 19% de los que recibieron placebo. Además, un tercio de los pacientes que no respondieron a la porción del ensayo controlado por placebo después respondieron a una extensión abierta subsecuente de 16 semanas. No ocurrieron recaídas en los pacientes que recibieron itraconazol durante el estudio. En un segundo ensayo, realizado en un solo centro en el Reino Unido, Wark y colaboradores extendieron estas observaciones en pacientes con asma estable con ABPA. Este ensayo asignó al azar a los pacientes a intraconazol (n = 15) o placebo (n = 14) por 16 semanas. La población en estudio aquí fue diferente a la del estudio de Stevens y colaboradores en que sólo un tercio de los pacientes recibieron esteroides orales durante el ensayo; todos estaban con esteroides inhalados con una dosis media de 2000 µg al día, y la mitad también recibió una dosis diaria de antagonistas de los receptores de los leucotrienos. En el estudio por Wark y colaboradores, los principales indicadores evaluados fueron biomarcadores inmunológicos. Los pacientes que recibieron itraconazol mostraron normalización de la eosinofilia en el esputo y los niveles de la proteína catiónica eosinofílica, y una disminución en el nivel de IgE sérica total y en los niveles de IgG específica para Aspergillus. Con respecto a los resultados clínicos, menos pacientes tratados con itraconazol presentaron exacerbaciones que aquellos pacientes que recibieron placebo. Esos resultados sugieren un beneficio antiinflamatorio del itraconazol en la ABPA en pacientes con asma, que puede ser debido a una reducción en la carga micótica o tal vez otros mecanismos no antimicrobianos. En general, los datos agrupados de los ensayos controlados con placebo indican que el itraconazol es efectivo en 60% de los pacientes asmáticos con ABPA (número necesario a tratar = 3.58; comunicación personal: D. Denning. Centro Nacional de Aspergilosis, Universidad de Manchester, Manchester, UK). El uso de azoles en la ABPA en pacientes con asma se revisó y recomendó por la colaboración Cochrane.

La ABPA ocurre en 8% de los pacientes con FQ (intervalo de 95% de metaanálisis 6-10%). Los cursos prolongados de corticoesteroides orales se consideran el tratamiento de primera línea para la ABPA en el asma, y éste es también el caso en los pacientes con FQ. Así como en el asma, el tratamiento adicional con itraconazol se reportó ser clínicamente beneficioso en varios estudios no controlados de ABPA en pacientes con FQ. En estos estudios, se encontraron disminuciones en las dosis de esteroides orales y estabilización de la función pulmonar. Nepomuceno y colaboradores también reportaron una disminución significativa en las exacerbaciones en comparación con un periodo de control. La Conferencia de Consenso de la Fundación de Fibrosis Quística en pacientes con ABPA y FQ recomienda el uso de itraconazol como tratamiento adicional a los esteroides orales en pacientes con respuesta lenta o pobre a los esteroides orales, recaídas, o toxicidad a los esteroides o dependencia a los esteroides. Una revisión de 2000 de la Colaboración Cochrane sobre el uso de itraconazol para ABPA en pacientes con FQ advirtió que el uso era “experimental” en ausencia de ensayos controlados, pero la actualización de 2012 concluyó que el tratamiento con azoles puede ser “potencialmente útil” en la FQ, mientras que en necesidad de ensayos adicionales con medidas claras de resultados. Algunos informes sugirieron que la monoterapia con itraconazol puede ser una alternativa viable al tratamiento adicional con azoles después de los glucocorticoesteroides orales, pero hasta ahora no hay datos de un ensayo controlado que compare azoles con esteroides como monoterapia para la ABPA. Sin embargo, de manera reciente, se iniciaron un estudio de 3 meses, aleatorizado, abierto, y con un seguimiento de 3 meses en 50 pacientes adolescentes y adultos con asma con ABPA que compara el itraconazol con prednisolona como monoterapia, y un ensayo similar con 50 pacientes que compara voriconazol con prednisolona.

El uso de itraconazol se limita por el problema de la baja absorción y biodisponibilidad, la variabilidad en la farmacogenética dada por la toxicidad y el metabolismo hepático mediado por el citocromo P450. Por lo tanto, se recomienda la monitorización terapéutica. Estos problemas son exagerados en los pacientes con FQ en comparación con el asma, y por lo tanto, dosis más altas de itraconazol en cápsulas o el uso de la formulación líquida de ciclodextrina se recomiendan para los pacientes con FQ. Puede ser difícil alcanzar la eficacia óptima con itraconazol en los pacientes con FQ. Esto se debe a su escasa biodisponibilidad, pero también debido a los defectos agravados de la absorción asociados con insuficiencia pancreática, enfermedad hepatobiliar concomitante y el involucro del intestino delgado, así como el requerimiento del pH gástrico ácido para asegurar la absorción optima del itraconazol al ser obstaculizada por el uso generalizado de agentes inhibidores del ácido gástrico. Como el itraconazol es altamente lipofílico, una suspensión en ciclodextrina es 20-50% más biodisponible que la formulación en cápsulas. Con el fin de aminorar estos problemas se recomienda la monitorización de los niveles sanguíneos en la FQ cada vez que la respuesta terapéutica sea decepcionante o exista la sospecha de toxicidad. El nivel recomendado de estadio estable de itraconazol, según las concentraciones mínimas inhibitorias típicas de Aspergillus, y los estudios clínicos en una variedad de estados de enfermedad, es de 1-5 µg/mL, medidos por el método más comúnmente usado, es decir, la cromatografía líquida de alta presión. Cabe señalar que las recomendaciones para la dosificación objetivo para la eficacia terapéutica según los niveles de monitorización del fármaco en la sangre se derivan de estudios de aspergilosis invasiva (donde los niveles subterapéuticos se asocian con fracaso del tratamiento) más que en evidencia directa de tratamiento de la ABPA. La toxicidad reportada en >4% de los pacientes (mielopatía periférica, retención de líquidos, intolerancia gastrointestinal, transaminasas hepáticas elevadas, dermatitis, cefalea, temblores y alteración en el sueño) se encontraron con niveles elevados de triazoles en estadios estables en pacientes con aspergilosis pulmonar crónica. Además, existe una importante interacción farmacológica entre el itraconazol y varios corticoesteroides, como la metilprednisolona vía oral o intravenosa y la budesonida y la fluticasona inhaladas; los azoles afectan el metabolismo de estos glucocorticoesteroides exógenos lo cual resulta en supresión adrenal potencial, que incluye el síndrome de Cushing evidente. Es, por lo tanto, más seguro el uso de prednisona oral o prednisolona (ninguna de las cuales tiene estas interacciones), o tal vez beclometasona inhalada (que hasta la fecha no demostró tener una interacción con los azoles, pero tampoco se estudió de forma sistemática como tal) o la ciclesonida (un profármaco con metabolismo respiratorio tópico), si se utiliza itraconazol u otro triazol en el tratamiento de la ABPA.

Triazoles orales más nuevos con excelente actividad anti-Aspergillus (voriconazol y posaconazol) también se reportan como beneficiosos en el tratamiento de la ABPA, en particular en pacientes con FQ. En un estudio, el voriconazol se utilizó como monoterapia en 13 pacientes con fibrosis quística con ABPA; ocurrieron mejoras significativas y sostenidas en el estado clínico, la función pulmonar y las serologías con el tratamiento prolongado, aunque nueve pacientes requirieron esteroides orales. En otro estudio, 10 de 11 pacientes dependientes de esteroides fueron capaces de reducir las necesidades de esteroides mientras presentaban una caída marcada en los niveles de IgE. El voriconazol tiene la ventaja de tener una excelente biodisponibilidad oral. Sin embargo, el voriconazol tiene fuertes efectos inhibitorios sobre el citocromo hepático P450 en sus enzimas CYP3A4, CYP2C19 y CYP2C9; lo cual hace impredecible los niveles de estadio estable y las interacciones farmacológicas. Este resultado complejo del metabolismo es mucho mayor en la variabilidad inter-individual en estadios estables de los niveles de voriconazol cuando se comparó con el itraconazol (hasta un rango de 100 veces más para voriconazol frente a un rango de 15 veces para itraconazol), por lo que la monitorizacion terapéutica es altamente recomendable. Además, parece haber mayor incidencia y gravedad de la toxicidad con el voriconazol cuando se compara con el itraconazol. Los niveles de voriconazol >6 µg/mL son predictivos de toxicidad aumentada, e incluyen: reacción adversa oftalmológica, hepática y fotosensisibles; y raras, pero más graves, los eventos cardiológicos (Torsades de pointes) y neurológicos. El voriconazol es también mucho más caro. De manera más reciente, el posaconazol, un triazol con mayor actividad frente al Aspergillus spp y con menores efectos secundarios que el voriconazol, también se reportó que tiene beneficios en el tratamiento de la ABPA así como en la aspergilosis pulmonar crónica, pero es incluso más caro que el voriconazol y se aconseja la monitorización terapéutica.

El uso de azoles para el tratamiento de la ABPA se extendió de manera reciente a los pacientes con SAFS. El asma grave no controlada a pesar de la combinación de corticoesteroides inhalados y el tratamiento con broncodilatadores de acción prolongada puede encontrarse hasta en 20% de los asmáticos, y hasta la mitad de este gran grupo de pacientes difíciles tienen sensibilidad atípica a hongos, más comúnmente a las especies de Aspergillus pero más a menudo a múltiples hongos. Los pacientes con SAFS no cumplen con la constelación de criterios clínicos,  serológicos o radiológicos para el diagnóstico de ABPA, usualmente porque los niveles totales de IgE son <1000 UI/mL y/o los hallazgos radiológicos no se encuentran, como la impactación mucoide o las bronquiectasias. Como se señaló de forma previa, el enlace entre la sensibilización a hongos y el asma grave se reconoce cada vez más como una pieza importante del gran rompecabezas que es el asma. De manera reciente se respaldó esta asociación  entre la sensibilización a hongos y el fenotipo de asma grave por la correlación significativa entre la concentración en las muestras intramuros de aire de esporas de Aspergillus, la recuperación de hongos (en su mayoría A. fumigatus) de cultivos de tracto respiratorio y el asma clínica más grave. En un estudio pediátrico reciente, en 59% de los niños con asma grave persistente se encontró la sensibilización a hongos.

Después de la experiencia anecdótica en los adultos con SAFS, el tratamiento sugerido de antimicóticos con itraconazol puede ser beneficioso con la disminución en las estancias intrahospitalarias y cursos de esteroides, Denning y colaboradores llevaron a cabo un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de itraconazol en 58 pacientes con SAFS, >40% de los cuales se hospitalizaron en el año anterior. El efecto del tratamiento sobre el objetivo final primario y una escala de calidad de vida de asma fueron significativos. Además también mejoraron de forma significativa las escalas de rinitis, flujometrías matutinas y los niveles séricos de IgE. Sin embargo, es importante observar que los efectos secundarios a la descontinuación ocurrieron en cinco de 29 pacientes tratados y las interacciones medicamentosas que resultaron en la supresión de los niveles de cortisol se reportaron en la mitad de los sujetos tratados. Al igual que la ABPA, 60% de los pacientes con SAFS eran respondedores al itraconazol (número necesario a tratar = 3.22). En un estudio de eficacia de la vida real, se siguieron los resultados en 22 pacientes con SAFS, así como en 11 pacientes con ABPA tratados con itraconazol de manera abierta durante al menos 6 meses. La función pulmonar mejoró, mientras las dosis y los cursos de esteroides orales disminuyeron, y 40% de los pacientes se destetaron de los esteroides orales después de 6 meses de terapia. Las medidas serológicas (IgE total y específica para Aspergillus) y los eosinófilos disminuyeron en los pacientes tratados durante 6-12 meses. De forma reciente, también se informó de un éxito similar en el tratamiento de SAFS con itraconazol en niños.

Mientras que los azoles orales, hasta el momento, parecen ser un componente eficaz en el tratamiento de la ABPA y el SAFS, existen varias advertencias importantes. Estos incluyen la variabilidad interindividual en la absorción y el metabolismo, la toxicidad, las interacciones farmacológicas y el costo. Todavía no se demostró de forma clara que los efectos beneficiosos de los azoles en la ABPA y el SAFS se deban a su actividad antimicótica en oposición a las alteraciones en el metabolismo de los glucocorticoesteroides administrados de manera concomitante o los efectos antiinflamatorios independientes de los azoles. Lo más preocupante, sin embargo, es la evidencia emergente que el aumento en el uso de los azoles para diversas condiciones médicas y (al menos en algunas regiones geográficas) las aplicaciones agrícolas conducen a una mayor prevalencia en la resistencia a los azoles a A. fumigatus aislado de forma clínica, con más frecuencia debido a mutaciones puntuales en el gen cyp51A. El gen Aspergillus cyp51A codifica el esterol desmetilasa 14α del citocromo P450 y es el objetivo de los azoles. Se comprobó que entre 5% y 20% de los pacientes con FQ expuestos a cursos de itraconazol estaban colonizados o infectados con A. fumigatus resistente a azoles en un estudio reciente. Mientras en otro estudio, 4% de los aislados respiratorios de A. fumigatus de una variedad de diferentes grupos (como FQ, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, casos de cuidados intensivos y ABPA) eran resistentes a itraconazol. En algunos casos, se documentó la resistencia cruzada de los azoles. La resistencia a ambos, itraconazol y voriconazol, se encontró en pacientes con ABPA.

Alternativas a los azoles

En parte debido a los problemas potenciales de metabolismo, resistencia y tolerancia asociados al tratamiento con azoles de la ABPA y el SAFS, enfoques alternativos adicionales investigaron el uso de modalidades diana tanto con antiinfecciosos y antiinflamatorios.

Anfotericina B

Las alternativas antiinfeciosas a la terapia de azoles para SAFS y ABPA se limitan a la utilización de formulaciones inhaladas de anfotericina B, ya que la administración tópica evita la mayoría de la toxicidad sistémica. La anfotericina desoxicolato se utiliza por inhalación para el tratamiento de infección micótica pulmonar por más de medio siglo, principalmente para el cáncer o el trasplante de pulmón. Por desgracia, la literatura sobre la anfotericina inhalada se enturbia por una plétora de sistemas de liberación y regímenes de dosis no estandarizados y pobremente validados; por la disponibilidad de múltiples formulaciones (aprobadas para su uso i.v.) como anfotericina desoxicolato liofilizada hidrosoluble y tres preparaciones lipídicas disponibles comercialmente; y, por último, por una diversidad sustancial de enfermedades para las cuales estos agentes se nebulizan. Una variedad de dispositivos para nebulizar puede entregar partículas de anfotericina B con una buena tolerabilidad al tracto respiratorio bajo en dosis capaces de superar las concentraciones inhibitorias mínimas de Aspergillus en el fluido del revestimiento epitelial. Los niveles sistémicos son bajos, lo que reduce el riesgo de toxicidad renal y otros. Por lo tanto, la anfotericina inhalada es una terapia plausible para la infección respiratoria no invasiva crónica o recurrente por Aspergillus vista en SAFS y ABPA.

Sin embargo, los resultados clínicos de la ABPA, cuando son positivos, están disponibles para escrutinio en algunos casos reportados y en pequeñas series de estudio abierto de pacientes con FQ. Dos reportes recientes utilizaron desoxicolato de anfotericina o anfotericina liposomal en dosis de aerosol de 10 mg dos veces al día o 20 mg tres veces por semana, de forma respectiva, con éxito. No hay informes publicados del uso de anfotericina inhalada en SAFS. De acuerdo con la literatura disponible, no está claro cuál debe ser la formulación de anfotericina, la dosis, el horario y el sistema de entrega que debe usarse. Se debe iniciar con cuidado la terapia con anfotericina B inhalada bajo vigilancia ya que pueden ocurrir tos y broncoespasmo, en especial en pacientes con función pulmonar basal baja. Un prospecto interesante del futuro es el desarrollo de una formulación de inhalación en polvo seco y el sistema de entrega rápida portátil para la anfotericina B. Enfoques antiinflamatorios alternativos al uso de corticoesteroides orales en ABPA incluyen el uso de glucocorticoesteroides inhalados a dosis altas, pulsos mensuales i.v. de glucocorticoesteroides a dosis altas e inmunomodulación de la respuesta alérgica con omalizumab (anti-IgE monoclonal humanizada). Los esteroides inhalados son ya el tratamiento básico de todos los genotipos graves de asma, y ninguna otra modalidad se reporta aún en SAFS. Los antagonistas de leucotrienos no se evaluaron en el tratamiento de SAFS o ABPA, pero no se espera que proporcionen mucho beneficio dada la recomendación de su uso para fenotipos más leves de asma.

Alternativas de regímenes de corticoesteroides

Los corticoesteroides inhalados, aunque útiles para el tratamiento concomitante del asma en pacientes con ABPA, no controlan la fisiopatología o las manifestaciones clínicas de la ABPA. En contraste, los pulsos de esteroides (10-20 mg/kg/día de metilprednisolona i.v. en infusión en tres días consecutivos por 3-4 semanas) fueron en general seguros y eficaces en dos series de estudios abiertos en 13 pacientes con ABPA y FQ dependientes de esteroides seleccionados para este tratamiento, ya que no estaban controlados o tuvieron efectos secundarios graves de corticoesteroides en el tratamiento convencional de prednisona oral. En la mayoría de los casos, la terapia con esteroides i.v. en pulsos fue bien tolerada, con control de la enfermedad que permitió la interrupción de la terapia de pulsos después de 6-12 meses. Sin embargo, los informes de tratamiento a largo plazo no están disponibles y esta experiencia publicada no está controlada y está dispersa.

Anti-IgE

El omalizumab, un anticuerpo monoclonal para la IgE que impide la transmisión de señales mediada por IgE e inducida por alérgenos de la cascada clásica alérgica inflamatoria, está autorizada en muchos países para el uso en pacientes con asma alérgica grave. Se utiliza cada vez más en el tratamiento de la ABPA. Mientras que los pacientes con SAFS sin duda se incluyeron en grandes ensayos clínicos y estudios de eficacia del omalizumab que se enfocaron en la indicación aprobada de los pacientes con asma alérgica grave, el SAFS no se identifica como un subgrupo distinto para el análisis de estos estudios como criterio de selección en la mayoría de los ensayos, y en los análisis de subgrupos cuando se reportaron, el enfoque fue en la sensibilización alérgica perenne a los alérgenos intramuros como ácaros de polvo, cucarachas y caspa de gato o perro. Los problemas farmacodinámicos involucrados en el uso del omalizumab para la ABPA se discutieron en otra revisión. Los pacientes con ABPA tratados con omalizumab reportados en la literatura por lo general respondieron bien, con reducción en las tasas de exacerbaciones, la exposición a los esteroides orales y la disminución de la toxicidad de los esteroides como los tres mejores beneficios observados. Por ejemplo, dos estudios abiertos de España y Francia (34 sujetos agrupados, que incluyen dos con FQ y ABPA) mostraron reducciones significativas en las exacerbaciones y en las dosis de esteroides orales. Sin embargo, un ensayo abierto reciente, retrospectivo, multicéntrico de Francia encontró resultados variables en un periodo promedio de observación de 21 meses en 32 pacientes con FQ y ABPA con omalizumab, con una reducción en la necesidad de esteroides pero sin cambios en la función pulmonar o el uso de antibióticos i.v.

Hasta el momento, se completaron ensayos controlados con placebo de omalizumab en ABPA o SAFS, que conducen a una llamada por la colaboración Cochrane para la conclusión de un ensayo controlado aleatorizado. Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 6 meses con una extensión del estudio de forma abierta de 6 meses en pacientes con FQ y ABPA, con pacientes >12 años tratados en forma concomitante con prednisona (con un régimen de destete prescrito) e itraconazol con 400 mg dos veces al día se inició en Europa en 2008. El uso de rescate con esteroides orales fue el resultado primario (ClinicalTrials.gov identificador NCT00787917). El estudio se terminó por el patrocinador, Novartis Pharmaceuticals, en 2011 después del enrolamiento de sólo 14 pacientes (edad media ± 23±7 años). Tantos los inscritos, y los que descontinuaron, aparentemente quedaron impactados por el diseño del arduo estudio que incluía inyecciones subcutáneas diarias de omalizumab con dosis de hasta 600 mg o placebo. De 9 pacientes aleatorizados para omalizumab sólo 4 completaron los 6 meses controlados con placebo; las descontinuaciones se atribuyeron a eventos adversos en un caso, falta de eficacia en otro y “problemas en la administración” en tres, dos de 5 sujetos aleatorizados para placebo también se retiraron por “problemas en la administración”. De los 7 pacientes que continuaron en la extensión abierta de 6 meses, sólo 3 la completaron, con el abandono atribuido a los efectos terapéuticos no satisfactorios (n = 1) y a “problemas de administración” (n = 3). Fundamentalmente, este ensayo falló en la utilización del omalizumab en un régimen mucho más intensivo e invasivo que la forma en que se comercializa y se usa de forma clínica para el asma alérgica (por ejemplo con dosis máxima de 375 mg cada 2 semanas), lo que deja abierta la cuestión de si un diseño similar a la “vida real” (como los publicados en los reportes de caso y series con etiqueta abierta) podría ser una manera más factible y potencialmente exitosa para examinar la eficacia en un ensayo controlado.

La tabla de dosificación del omalizumab para el tratamiento del asma inserta en el paquete, recomienda una dosis máxima de 375 mg cada 2 semanas, en compás de un rango de IgE sérica total (libre) de 30 a 700 UI/mL y con un peso de 20 a 150 kg. La tabla de dosificación se basa en ensayos clínicos dirigidos a reducir los niveles de IgE libre en sangre <25 UI/mL·mL-1 en >95% de los sujetos que cumplan con los requisitos del rango del nivel de la IgE. Sin embargo, las recomendaciones de la tabla de dosificación por lo general corresponden bien a la fórmula publicada de 0.016 mg·kg-1·IgE-1 (en IU·mL-1) mensualmente que se basa en los cálculos de dosis requerida para fijar >90% de la IgE libre in vitro. Ya que los pacientes con ABPA por definición tienen niveles basales de IgE que exceden la dosis límite superior (>1000 versus 700 IU·mL, de manera respectiva) de la tabla, y muchos pacientes con SAFS pueden tener niveles de IgE por arriba del rango de la tabla de dosificación, la eficacia clínica aparente en la literatura, por lo general al usar dosis en rango o sólo ligeramente mayores que la tabla de dosificación, sugiere que la dosificación para la ABPA y SAFS no es sustancialmente mayor que la que se recomienda en la actualidad para los pacientes con concentración basal más baja de IgE y puede ser suficiente para el beneficio clínico. De forma reciente, dos pacientes con FQ y ABPA con niveles basales de IgE de 1039 y 1782 UI·mL se trataron según la fórmula, con  regímenes de omalizumab de 450 mg mensuales en el primer paciente y 450 mg cada 2 semanas en el segundo. Tuvieron una reducción de la IgE de 88% y 96% después de 6 y 3 meses de tratamiento, de manera respectiva, con su correspondiente mejoría clínica marcada. En resumen, la experiencia clínica sugiere que el tratamiento con omalizumab es racional en pacientes con SAFS o ABPA,  a pesar de la IgE >700 UI, en especial si se utiliza la fórmula, en vez de la tabla de dosificación, para calcular la dosis óptima y con ajustes de intervalos para la tolerabilidad. En una estrategia alternativa de interés reciente, un reporte de caso reciente de terapia con omalizumab en un paciente con SAFS sugirió que usar los efectos inmunológicos de la terapia con azoles para reducir los valores basales de la IgE puede ayudar a establecer un régimen de omalizumab dentro de la tabla de dosificación.

Una dificultad importante para evaluar de manera correcta cualquier terapia emergente para la ABPA es la respuesta diferente potencial a las intervenciones terapéuticas en pacientes con diferentes grados de daño pulmonar estructural. Sólo un ensayo publicado estratificado, diferenció los pacientes con ABPA sin bronquiectasias (“ABPA-serológica”) de aquellos con bronquiectasias; aquellos con impactación mucoide hiperatenuante no se compararon con los que no tenían la impactación, a pesar de las aparentes diferencias en la gravedad de la inmunopatología y el pronóstico.

En conclusión, la infección activa endobronquial no invasiva por hongos es probable que desempeñe un papel importante en un segmento significativo de los pacientes con asma y FQ con patología pulmonar más grave. Las terapias dirigidas a la reducción de la carga de hongos y la diminución de la respuesta inmune del hospedero muestran indicaciones de eficacia, que se apoyan por el entendimiento mejorado en la fisiopatología de la ABPA y el SAFS, entidades nosológicas distintas a lo largo del espectro de asma que se inducen por la infección por hongos y la respuesta inmune sesgada a Th2. Su papel en el tratamiento en general de estos pacientes está por determinarse, se espera que por ensayos clínicos, en donde falta la evidencia, y por estudios comparativos de la efectividad al comparar los tratamientos convencionales con los alternativos y los alternativos entre sí.

Moss. Eur Respir J 2014; 43: 1487-1500

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra N. González Díaz        Jefe y Profesor

Dra. med. Lucía Leal Villarreal                Profesor

Dra. Bárbara Elizondo Villarreal             Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann          Profesor