viernes, 11 de agosto de 2017

Prurito en la dermatitis atópica

INTRODUCCIÓN
La dermatitis atópica (DA) se caracteriza por inflamación cutánea crónica y piel seca. El prurito intenso es el síntoma principal y más pesado. El prurito es una percepción especializada de la piel que conduce a una conducta de rascado que a menudo se reconoce en mamíferos terrestres. El rascado inducido por el prurito exacerba las lesiones cutáneas en estudios clínicos y experimentales. El prurito y el rascado interfieren con el sueño y alteran la calidad de vida de los individuos afectados.
PRURITO PERIFÉRICO
Transmisión del prurito sistémico
El prurito está mediado por fibras C aferentes no mielinizadas y fibras finas aferentes mielinizadas A delta, y estas fibras nerviosas sensitivas cutáneas se originan de cuerpos celulares del ganglio de la raíz dorsal (DRG). Las terminaciones nerviosas libres existen en la epidermis, la dermis papilar y alrededor de los apéndices de la piel y se activan por pruritógenos endógenos y exógenos por medio de receptores relevantes. Las señales eléctricas generadas por la estimulación nerviosa sensorial se envían al sistema nervioso central. Las neuronas periféricas específicas del prurito son positivas para el receptor acoplado a la proteína G relacionado con Mas (GPCR) A3 (MargprA3) debido a que la ablación genética de las neuronas de expresión de MargprA3 atenúa las respuestas del prurito a la cloroquina y la histamina sin afectar los comportamientos del dolor. Se identifican por lo menos 2 tipos de neuronas perceptoras del prurito en el DRG múrido, es decir, neuronas aferentes dependientes de histamina e independientes de histamina, con sobreposición sustancial (Fig.1). Estos dos sistemas, aunque relacionados de forma estrecha, parecen existir por separado e independientes uno del otro. La vía histaminérgica del prurito utiliza el canal del receptor potencial transitorio V1 (TRPV1) como un objetivo directo posterior. En el prurito no histaminérgico, algunos pruritógenos (por ejemplo, la cloroquina) utilizan TRPA1, mientras que otros no son necesarios para TRPV1 o TRPA1. Los efectos antipruríticos de los antihistamínicos son limitados en el tratamiento de la DA. Esta observación clínica implica que el purito atópico es inducido principalmente por la vía no histaminérgica.
Hiperinervación en la epidermis
Otro hallazgo interesante es que la hiperinervación epidérmica o el alargamiento de las fibras nerviosas sensitivas en la DA pueden causar prurito y piel sensible. La hiperinervación se debe principalmente a un desequilibrio entre los factores de alargamiento nervioso (por ejemplo, el factor de crecimiento neural [NGF]) y los factores de repulsión nerviosa (por ejemplo, semaforina 3A [Sema3A]) que se producen por los queratinocitos. De hecho, la expresión del NGF se favorece en la piel lesionada de pacientes con DA con disminución recíproca de la expresión de Sema3A. El desequilibrio de NGF/Sema3A en la epidermis se normaliza en las lesiones cutáneas que mejoraron tratadas con radiación ultravioleta.
Hiperalgesia térmica por artemin
Los pacientes con DA sufren de prurito anormal que se desarrolla a partir de un estímulo normalmente no pruriginoso, como el estímulo térmico, que se llama alloknesis (hiperexcitabilidad cutánea). Murota y Katayama primero propusieron un posible involucro de artemin, miembro de la familia relacionada con el factor neurotrófico derivado de células gliales, en el prurito provocado por el calor. El artemin se acumula en la dermis superficial de la piel lesionada en pacientes con DA. La inyección intradérmica de artemin en ratones aumentó el número de fibras nerviosas periféricas, y los ratones exhibieron acicalamiento de todo el cuerpo más allá del sitio de inyección, lo que sugiere que el artemin puede causar hiperexcitabilidad cutánea.
PRURITÓGENOS
Varios pruritógenos y sus receptores específicos provocan la transmisión de señales del prurito en la piel de los pacientes con DA, como se muestra en la Fig. 1. Muchos pruritógenos endógenos y exógenos producidos por la inflamación están involucrados, como la histamina, la triptasa, la sustancia P, la interleucina-31 (IL-31), la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), los leucotrienos y la endotelina-1 (ET-1).
Histamina
La histamina es uno de los principales mediadores del prurito mejor evaluados. La aplicación directa de histamina a la piel humana induce prurito y una vasodilatación refleja axonal posterior o erupción. De los 4 receptores de histamina, 2 (H1R y H4R) se identifican como receptores potenciales del prurito. Cowden y colaboradores mostraron que los inhibidores del H4R tienen efectos duales sobre el prurito y la inflamación mediada por Th2, lo que resulta en reducciones significativas en ambos. Además, el bloqueo simultáneo de H1R y H4R fue más efectivo para reducir el prurito y la inflamación que cada uno por separado. Sin embargo, no está claro el papel de la histamina como causa del prurito en la DA.
Proteasa y receptores activados por la proteasa y sus agonistas
Los receptores activados por proteasa (PARs) pertenecen a la familia GPCR, que se activan por diversas proteasas endógenas y exógenas, como la triptasa, los ácaros del polvo y el Staphylococcus aureus, lo que resulta en la inducción del prurito no histaminérgico. En la piel lesionada de los pacientes con DA se elevan de manera significativa los niveles de triptasa y su receptor PAR2. PAR2 y PAR4 se expresan en varios tipos de células, como los queratinocitos y las neuronas pruritoceptivas en los DRG. Se favorece la expresión de PAR2 en los queratinocitos tanto en la piel lesionada como en la piel no lesionada en los pacientes con DA, donde los niveles más elevados de expresión ocurren en la piel lesionada. La aplicación del agonista PAR2 en las lesiones indujo una sensación prolongada de prurito en pacientes con DA.
Interleucina-31
La IL-31, que se produce de forma primaria por las células Th2, atrae la atención como un pruritógeno en pacientes con DA. Su receptor, que es un complejo compuesto por el receptor A de la IL-31 y el receptor de la oncostatina M, se expresa en fibras nerviosas periféricas, DRGs y queratinocitos. Los niveles séricos de la IL-31 se elevan en pacientes con DA, y los leucocitos activados en estos pacientes expresan niveles más altos de IL-31 en comparación con individuos sanos. La administración de anticuerpos anti-receptor de IL-31 en modelos de DA en ratones suprimió de forma significativa la conducta de rascado y la inflamación cutánea. En un estudio reciente, la IL-31 no indujo una respuesta inmediata de prurito sino prurito de inicio tardío en humanos, lo que indica que la IL-31 ejerce su acción prurítica vía un mecanismo indirecto que puede implicar a los queratinocitos. Sin embargo, el primer estudio clínico de un anticuerpo anti-receptor A de la IL-31 para la DA fue exitoso en reducir de manera significativa el prurito atópico.
Linfopoyetina estromal tímica
LaTSLP es una citocina derivada del epitelio que está implicada en la patogénesis de la DA y los niveles séricos de la TSLP son un biomarcador sensible para evaluar la gravedad de la DA. La TSLP actúa como estimulador potente de citocinas Th2, como la IL-4, la IL- 5, y la IL-13, con la posterior producción de inmunoglobulina E. Wilson y colaboradores descubrieron que la TSLP actúa como un pruritógeno primario, mediante el cual la TSLP dependiente de calcio liberada por los queratinocitos activa de forma directa las neuronas sensitivas aferentes primarias por medio de los receptores TSLP expresados en ellas y estimula a las células inmunitarias para inducir prurito y promover respuestas inflamatorias en la piel.
Endotelina-1
La ET-1 es un péptido de 21 aminoácidos que se expresa en varios tipos de células, como las células inmunitarias, las células endoteliales, las neuronas y las células gliales del sistema nervioso central y periférico. La ET-1 es un vasoconstrictor potente que puede provocar sensaciones de dolor y prurito en roedores y humanos. Se demostró mediante iontoforesis que la ET-1 produce un prurito intenso dependiente de forma parcial de la histamina en humanos. A nivel inmunohistoquímico, la ET-1 se expresa en la epidermis lesionada de ratones y humanos con DA, por lo que podría desempeñar un rol en la patogenia del prurito atópico.
PRURITO CENTRAL
Transmisión del prurito de la médula espinal al cerebro
Los ratones deficientes del receptor del péptido liberador de gastrina (GRPR) o polipéptido natriurético B (NPPB) presentaron un profundo déficit de rascado a todos los estímulos pruritogénicos, mientras que no se afectaron los comportamientos del dolor. La inyección intratecal de NPPB provocó comportamientos de rascado. El receptor A del péptido natriurético (NPRA) es un receptor específico para NPPB. Cuando se remueven los NPRA en modelos múridos, disminuye la respuesta del prurito mediado por histamina y al NPPB pero no al péptido liberador de gastrina (GRP), lo que indica que el GRP es posterior al NPPB. El NPPB y el glutamato liberados de neuronas aferentes primarias pruriceptivas parecen mediar la señal de prurito a NPRA + interneuronas, que fueron positivas para GRP (Fig. 1). Luego, el GRP activa las neuronas terciarias que expresan el receptor de GRP. El transmisor utilizado por las neuronas que expresan GRPR todavía no se identifica, pero se cree que la sustancia P desempeña un papel en la activación del último paso del transmisor en la médula espinal y la estimulación de las interneuronas de la proyección espinotalámica.
Nervio inhibidor del prurito
La entrada neural nociceptiva del dolor inhibe el prurito. Existe la hipótesis de que los estímulos nocivos que viajan por las vías aferentes glutamatérgicas de los nociceptores activan las interneuronas inhibidoras que expresan Bhlhb5 en la médula espinal. Las interneuronas inhibidoras de Bhlhb5 median su señal al liberar dinorfina, que activa los receptores opioides kappa. La glicina y el ácido γ-aminobutírico (GABA) también son transmisores inhibidores de la médula espinal, pero la fuente exacta y los sustratos celulares de estas moléculas permanecen desconocidos. La vía que desciende desde el cerebro puede favorecer la expresión de las interneuronas inhibidoras (Fig. 2).
Participación de los astrocitos en el prurito atópico
Además del propio nervio sensorial, los astrocitos, que son un subtipo de las células gliales, también están implicados en el prurito crónico en la DA. Shiratori-Hayashi y colaboradores primero descubrieron que el transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) se activa en los astrocitos de la asta dorsal de los segmentos espinales, que corresponden al área del prurito de una lesión y la disrupción condicional de STAT3 astrocítica alivia el prurito crónico. Además, la lipocalina-2, que se produce por astrocitos de una manera dependiente de STAT3, actúa como amplificador crítico del prurito, y por consiguiente proporciona un objetivo antes desconocido para tratar el prurito crónico.
Prurito y el cerebro
Algunos estudios recientes de neuroimagen en humanos se enfocaron en imágenes cerebrales del prurito inducido por histamina. En los seres humanos sanos, el prurito agudo inducido por histamina activa la corteza cingulada anterior, la corteza insular y somatosensorial primaria, las áreas premotoras y motoras suplementarias, la corteza prefrontal y el tálamo.  En contraste, los pacientes con DA muestran excitación de áreas más amplias del cerebro en comparación con sujetos sanos. Estos resultados sugieren la intensidad mayor del prurito o la sensibilización central del prurito en los pacientes con DA.
Mochizuki y colaboradores informaron que las regiones cerebrales conocidas como el sistema de recompensa, tal como el mesencéfalo y el núcleo estriado, reaccionan fuertemente cuando se rascan las lesiones pruriginosas en comparación con las lesiones no pruriginosas. La activación del sistema de recompensas puede causar conducta excesiva y repetitiva de rascado, lo que resulta en exacerbación mediada por el rascado en la DA.
La sensibilización central del prurito ocurre en pacientes con DA, y la percepción y la interpretación del prurito están muy influenciadas por los procesos cognitivos y afectivos. Por lo tanto, los fármacos que modulan el sistema nervioso central podrían funcionar bien para reducir el prurito. Varios fármacos psicotrópicos mostraron un efecto antiprurítico en pacientes con DA, como los antidepresivos (antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina) y los análogos estructurales del neurotransmisor inhibidor, GABA, pero los mecanismos precisos del efecto antiprurítico de estos fármacos aún no están claros.
EVALUACIÓN DEL PRURITO CRÓNICO
Al ser un síntoma subjetivo, el prurito es difícil de medir de manera objetiva. La evaluación de la intensidad del prurito es necesaria para determinar la gravedad de la enfermedad y la efectividad del tratamiento. Existen varios métodos establecidos de evaluación subjetiva para estimar de forma cuantitativa la intensidad del prurito, como la escala visual análoga (VAS), que es uno de los métodos distribuido de más forma amplia usado para estimar la intensidad del prurito. De manera reciente, se propusieron las siguientes categorías de la VAS del máximo de 10 puntos:  0 = sin prurito, > 0 a <3 puntos = prurito leve, ≥3 a <7 puntos = prurito moderado, ≥7 a <9 puntos = prurito grave, y ≥9 puntos = prurito muy grave en poblaciones caucásicas y japonesas.
EFECTOS ANTIRURIGINOSOS DE LOS TRATAMIENTOS CONVENCIONALES
Los tratamientos de primera línea para la DA incluyen la aplicación de emolientes para la piel seca, esteroides tópicos, tacrolimus para la inflamación cutánea y antihistamínicos orales para el prurito, seguidos por terapias complementarias de segunda línea, tales como ciclosporina sistémica, esteroides orales por corto plazo y radiación ultravioleta. Una encuesta reveló que 81 (82.7%) de 98 pacientes con DA reportaron que el emoliente era efectivo o algo efectivo en el tratamiento de su prurito, lo que concuerda con el hecho de que los emolientes previenen la hiperinervación intraepidérmica inducible por la piel seca. La aplicación tópica de fluocinonida al 0.1% durante 2 semanas redujo de manera significativa el prurito en 3.5 ± 3.4 puntos de acuerdo con la escala visual análoga con máximo de 10 puntos. El tacrolimus tópico inhibió de forma significativa las exacerbaciones del prurito comparado con la aplicación de emolientes en la terapia de mantenimiento. La fexofenadina, un antagonista H1R no sedante, disminuyó de forma significativa la gravedad del prurito en comparación con placebo en pacientes con DA. Esta mejoría se observó después de un día de tratamiento y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento. Sin embargo, los antihistamínicos no sedantes no fueron útiles como agentes antipruriginosos en la experiencia clínica. La ciclosporina inhibió de forma significativa el prurito en pacientes con DA en asociación con la disminución de los niveles séricos de la IL-31. Aunque numerosos reportes confirmaron los efectos en el alivio del prurito de los tratamientos convencionales, la satisfacción de la mayoría de los pacientes con prurito moderado y grave continúa muy limitada.
REPORTES RECIENTES SOBRE NUEVOS MEDICAMENTOS ANTIPRURIGINOSOS
Dupilumab
El dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido contra la subunidad alfa de los receptores de la IL-4 que bloquea la transmisión de señales tanto de IL-4 como de IL-13. En los estudios de fase I y II de adultos con DA moderada a grave, la administración de dupilumab resultó en mejoría rápida y significativa de la inflamación y del prurito, así como disminución de los biomarcadores relacionados con Th2 sin toxicidad limitante de la dosis. Estos hallazgos indican que el dupilumab es un tratamiento nuevo prometedor antiinflamatorio y antipruriginoso para la DA.
Antagonista del receptor H4 de la histamina
Basado en sus efectos antipruriginosos y antiinflamatorios en animales de experimentación, se realizó un ensayo clínico de la administración oral del antagonista del H4R (JNJ-39758979) en pacientes japoneses con DA. Aunque el antagonista de H4R redujo de manera significativa la duración del prurito diurno y nocturno en pacientes con DA, el estudio clínico se terminó debido a los efectos adversos graves de agranulocitosis. Además de su expresión neural, el H4R puede ser una molécula de requisito previo para la maduración de la médula ósea.
Inhibidores de la fosfodiesterasa 4
Los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 muestran actividad inmunosupresora e inhiben la IL-4 en las células mononucleares de pacientes con DA. En estudios clínicos hasta la fecha, varios inhibidores tópicos de la fosfodiesterasa 4, como E600545 y OPA-15406, demostraron efectividad contra la inflamación y el prurito en la DA. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 constituyen un conjunto de fármacos que se espera se administren para el prurito atópico.
Anticuerpo contra el receptor de la interleucina-31
El anticuerpo contra el receptor de la IL-31 puede ser otro agente prometedor con el cual inhibir el prurito atópico. En humanos y ratones, la IL-31 se produce por las células Th2 y su inyección intradérmica induce prurito. Un ensayo clínico reciente en Japón reveló que una única inyección del anticuerpo contra el receptor de la IL-31 (CIM331) inhibió el prurito en pacientes con DA moderada a grave hasta 4 semanas después de la administración.
El agonista opioide kappa nalfurafina
El agonista opioide kappa nalfurafina se aprobó en Japón para el tratamiento del prurito en pacientes con enfermedades crónicas renales y hepáticas. En un modelo experimental, un estudio reciente mostró que la nalburafina redujo el rascado provocado por la histamina y la cloroquina. La nalfurafina también eliminó el rascado espontáneo inducido por la piel seca. Estos datos sugieren que la nalfurafina puede ser un fármaco antipruriginoso potencial para la DA.
Inhibidor tópico del receptor de la cinasa A relacionado con la tropomiosina
El receptor de cinasa A de tropomiosina (TrkA) es un receptor de alta afinidad de NGF. Se detectaron fibras nerviosas positivas para TrkA en la epidermis humana, dermis y DRG. Un ensayo clínico reciente de Roblin y colaboradores demostró que el inhibidor tópico de cinasa TrkA CT327 es un tratamiento eficaz para el prurito en la psoriasis. Se esperan ensayos adicionales de CT327 tópico para el tratamiento del prurito atópico.
RESUMEN
Es probable que muchos tipos de pruritógenos derivados de la inflamación local y sistémica estén implicados en el prurito atópico. La hipersensibilidad y la cronicidad del prurito en el sistema nervioso periférico y central pueden ser otras preocupaciones importantes. Los tratamientos biológicos contra el receptor A de la IL-31 o el receptor alfa de la IL-4 parecen ser efectivos para reducir el prurito atópico. La terapia combinada con remedios tópicos convencionales y estos biológicos pueden proporcionar nuevas estrategias de tratamiento para pacientes atópicos. Los estudios recientes de asociación a nivel genómico y el análisis pos inmunochip indicaron al menos 19 loci significativos de susceptibilidad para la DA. Estos loci contienen los cromosomas 5q31 y 17q21.32, donde están localizadas IL-4/IL-3 y el receptor de NGF, de manera respectiva. Al tener en cuenta los efectos antipruriginosos favorables de los nuevos tratamientos dirigidos a los receptores de IL-4/IL-3 y al receptor de NGF, los productos génicos de otros loci susceptibles pueden ser blancos posibles en el desarrollo de nuevos agentes que controlan el prurito atópico.


MakikoKido-Nakahara MD, PhD. Masutaka Furue MD, PhD. Dugarmaa Ulzii MD. Takeshi Nakahara MD, PhD
Itch in Atopic Dermatitis.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz        Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal                   Profesor
Dra. Illian Santoyo Granados                     Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann               Profesor


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