Etiología de la artritis reumatoide

Factores genéticos

Los factores genéticos se implicaron en la etiología de la artritis reumatoide (AR) debido al ligero aumento en la frecuencia de la AR en familiares de primer grado de pacientes con AR, en especial si eran seropositivos para el factor reumatoide. En gemelos idénticos, la tasa de concordancia para la enfermedad es alrededor de 30% comparado con 5% en gemelos no idénticos. Tal observación sugiere que la AR es una enfermedad poligénica, y que los factores no hereditarios también son de gran importancia.

Más de 100 loci de riesgo se describieron como predisponentes para AR, y la contribución más grande viene de aquellos que codifican en particular al antígeno humano leucocitario de clase II (HLA). Este descubrimiento surgió de la observación de que 60-70% de los pacientes caucásicos con AR son positivos para el HLA-DR4 en comparación con 20-25% de la población control. Además, los pacientes con AR grave, en especial aquellos con complicaciones extraarticulares, como lo son las vasculitis o el síndrome de Felty, son aun más probables de ser positivos para el HLA-DR4 que los pacientes con la enfermedad confinada a las articulaciones.

Las moléculas HLA de clase II se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos. Estas desempeñan un rol clave en la presentación de los antígenos peptídicos lineares procesados a las células T. El antígeno se une a la hendidura de unión del HLA formado por las cadenas alfa y beta de la molécula HLA de clase II. Este complejo trimolecular antígeno-HLA se une, de forma sucesiva, a la porción variable del receptor de la célula T. 

La  secuencia de nucleótidos de los exones HLA DR β₁ que codifican los 5 residuos de aminoácidos 70-74 predice la susceptibilidad a la AR y se asocia con la AR en 83% de los pacientes caucásicos en el Reino Unido. Esta secuencia se localiza en la hélice α y forma la pared del surco de unión de péptidos, y es muy probable que se involucre en la unión del antígeno y su subsecuente interacción con los receptores de células T. Los posibles mecanismos moleculares que se consideran para la susceptibilidad a la AR incluyen la unión permisible de péptidos específicos, como los autoantígenos o los antígenos ambientales, la iniciación de la enfermedad por la unión específica de superantígenos a las moléculas HLA, o la modulación del repertorio de células T por selección o tolerancia. 

Autoanticuerpos

El factor reumatoide (FR) son autoanticuerpos dirigidos hacia la porción Fc de la IgG. Se encuentran en 75-80% de los pacientes con AR en algún momento durante el curso de su enfermedad. Los títulos altos de FR IgM son relativamente específicos para el diagnóstico de AR en el contexto de una poliartritis crónica y fue, por décadas, el único criterio serológico ampliamente usado en el diagnóstico de AR. Tiene poco valor predictivo en la población general, aunque la presencia del FR, en particular en valores altos, puede anticipar el desarrollo clínico de la AR. Ahora hay evidencia que en un contexto particular genético, el tabaquismo es un disparador potencial para la artritis reumatoide. Además, cuando estos dos factores ocurren juntos, se asocian con una respuesta de autoanticuerpos dirigida en contra de péptidos altamente citrulinados que pueden de forma considerable anticipar el inicio de las características clínicas de la AR. La citrulina se deriva del aminoácido arginina después de la transferencia peptídica bajo la influencia de la enzima peptidilarginicadeiminasa (PAD14). Las variantes genéticas de esta enzima se asocian con la AR. Los individuos que cargan con estos dobles alelos para el epítope compartido y que fuman, tienen un aumento de hasta 16 veces el riesgo de tener artritis reumatoide seropositiva. La identificación del verdadero antígeno(s) citrulinado que tiene como objetivo a la AR es de importancia para el entendimiento de la etiopatogénesis. Los candidatos propuestos incluyen al fibrinógeno citrulinado, la vimentina citrulinada, la α-enolasa citrulinada y la colágena citrulinada tipo II. Muchos pacientes tienen reactividad de autoanticuerpos detectable a varios de estos. Las pruebas a los anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA) se volvieron comunes en la evaluación de los pacientes con AR. Desde que los ACPA se reconocieron como componentes de los nuevos criterios diagnósticos para AR, puede considerarse redundante medir el IgM FR. Sin embargo, varios estudios demostraron que hay una pequeña proporción de los pacientes que se van a categorizar como AR pueden ser positivos sólo para FR en las etapas tempranas de presentación, en tanto que la especificidad y la sensibilidad de un diagnóstico de AR mejoran con la medición de ambos, FR y ACPA. Por otra parte, los títulos altos de FR parece ser mejores predichos del curso de la gravedad de la enfermedad, y muestran correlaciones más notables con manifestaciones extraarticulares como la enfermedad pulmonar intersticial y las vasculitis lo que parece ser el caso para los ACPA.

Patología celular

La AR se caracteriza por inflamación crónica de las articulaciones sinoviales con proliferación sinovial e infiltración por células derivadas de la sangre, en particular, células T de memoria, macrófagos y células plasmáticas, todos los cuales muestran signos de activación. La angiogénesis es una característica de las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad. El tejido sinovial se vuelve notablemente hiperplásico e invasivo a nivel local en la interface del cartílago y el hueso, con la destrucción progresiva de estos tejidos en la mayoría de los casos. Este tejido invasivo se denomina “pannus” y comprende principalmente las células de revestimiento con la apariencia de células mesenquimáticas proliferantes, con muy poca infiltración linfocítica por debajo del revestimiento. La destrucción acompañante del hueso y el cartílago está mediada por enzimas de degradación, en particular por metaloproteinasas de la matriz. Aunque la AR tiene su principal manifestación en las articulaciones también existe evidencia de afectación sistémica, que incluye la regulación de proteínas de fase aguda y una variedad de características extraarticulares. Estas se presentan de manera predominante en pacientes que son positivos para el FR y llevan el gen HLA-DR4.

La presentación del autoantígeno a las células T se piensa que es fundamental para la patogénesis de la AR. Varios tipos de células son capaces de funcionar como células presentadoras de antígeno. Las células dendríticas en particular, atrajeron mucho interés en los últimos años, debido a su potente capacidad para presentar antígenos y, en particular, su capacidad única para activar células T inocentes. Las células T son abundantes en la AR activa, que comprende 20-50% de las células en la membrana sinovial inflamada. Las células T activadas contribuyen a la regulación de la activación de los osteoclastos y la destrucción articular. La activación exitosa de células T requiere múltiples señales. Una señal es proporcionada por la presentación de un antígeno, unido a las moléculas MHC de la superficie celular sobre las células presentadoras de antígeno, a un receptor de la célula T específica. En ausencia de nuevas señales coestimuladoras, las células T se vuelven insensibles y pueden eliminarse por medio de apoptosis.

Las células B también desempeñan un papel importante en la patogénesis de la AR y ésta es la base para el uso del rituximab (un agente que disminuye las células B) en el tratamiento de esta enfermedad.  Las células B son importantes para la generación de inmunoglobulinas, como factores reumatoides y otros autoanticuerpos. También son altamente eficientes como células presentadoras de antígeno que pueden contribuir de manera significativa a las respuestas de las células T.

El papel de las citocinas

Las citocinas son proteínas pequeñas, de corta duración e importantes mediadores de la comunicación intercelular a nivel local. Desempeñan un papel clave en la integración de las respuestas a una variedad de estímulos en los procesos inflamatorios. Algunas citocinas, tales como interleucina-1 (IL-1), IL-6 y factor de necrosis tumoral-α (FNT-α), son proinflamatorias; otras, tales como la interleucina-10 (IL-10) y el factor de crecimiento transformante b (TGF-b), ejercen efectos predominantemente antiinflamatorios.

Las citocinas derivadas de macrófagos y fibroblastos son abundantes en la membrana sinovial reumatoide. Estas incluyen la IL-1, el FNT-α, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), la IL-6 y numerosas citocinas quimioatractantes conocidas como quimiocinas. Muchos de estos factores son de importancia en la regulación de la migración y la activación de células inflamatorias. Por el contrario, los factores producidos por las células T, por ejemplo, el IFNγ, la interleucina (IL) -2 y la IL-4, se expresan sorprendentemente de forma escasa. Sin embargo, un número de citocinas, como IL-7, IL-12, IL-15 e IL-18, causan coestimulación de las células T cooperadoras (Th). Hay un predominio de la actividad de células Th1 definido por la producción del IFNγ, y una actividad baja de células Th2 definida por la producción de IL-4.

Una amplia gama de citocinas proinflamatorias se pueden detectar en muestras sinoviales de AR, independientemente en las diferencias de duración de la enfermedad de los donantes, la gravedad o la terapia convencional (no biológicos). En apoyo al concepto de un desequilibrio de citocinas dentro de la situación inflamatoria crónica en la sinovial reumatoide, está la observación de que aumentan múltiples mediadores antiinflamatorios, pero a un nivel insuficiente para suprimir la sinovitis. Los ejemplos incluyen la expresión abundante de IL-10, IL-13 y TGF-β, tanto en forma latente y activa. Las citocinas inhibitorias de origen natural, tales como los antagonistas del receptor de la interleucina-1 (IL-1ra) y los receptores solubles del FNT, los inhibidores específicos de la IL-1 y el FNT-α, de manera respectiva, también se aumentan en la articulación reumatoide.

El FNT-α es una citocina pleiotrópica con propiedades biológicas que incluyen la proliferación sinovial mejorada, la producción de prostaglandinas y metaloproteinasas así como la regulación de otras citocinas proinflamatorias. El éxito clínico previsto de la terapia anti-FNT en la AR se basa en la demostración de la expresión sinovial tisular en la AR de FNT-α y sus receptores, experimentos in vitro que emplean cultivos disociados de células sinoviales y estudios preclínicos in vivo. Las terapias biológicas dirigidas al FNT y la IL -6, en particular cuando se usan en conjunto con el metotrexato, demostraron eficacia clínica y confirman la validación de estas citocinas como objetivos moleculares para la terapia.

Las citocinas son capaces de efectuar una respuesta biológica en las células, si éstas llevan receptores de la superficie que reconocen el ligando de la citocina, y si el acoplamiento del receptor se sigue por la activación de una vía intracelular de transmisión de señales. Las cinasas de Janus (JAKs) son cinasas de proteína tirosina plasmáticas utilizadas por múltiples citocinas que participan en las respuestas inflamatorias. Las citocinas clave en la AR que utilizan JAK incluyen IFN-α y IFN-β, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21 e IL-23. Cada receptor de citocinas requiere de dos JAKs asociadas (de cuatro miembros de la familia JAK) con el fin mandar la transmisión de señales. El inhibidor de JAK1/3, tofacitinib, es un inhibidor de novo, oral, probado en un programa de ensayo de fase III para mejorar los síntomas y signos de la AR, y para limitar el daño estructural. Se aprobó para su uso en América del Norte, pero no en Europa, en 2013. La tirosina cinasa del bazo (SYK) es una proteína citoplasmática tirosina cinasa que se une a los receptores que contienen motivos de activación del receptor inmune basados en tirosina como las células B y los receptores de Fc, por medio de la cual se activan muchas vías de transmisión de señales implicadas en la inflamación. El fostamatinib es un medicamento con selectividad para SYK, que demostró eficacia en ensayos clínicos, pero de una magnitud que se consideró no competitiva con las terapias biológicas. Por esta razón no se desarrolló como un agente terapéutico para la AR.

Características clínicas de la artritis reumatoide

Jeffery. Medicine 2014; 42(5): 231-236

Prevalencia e incidencia

La artritis reumatoide (AR) es la artritis inflamatoria crónica más prevalente, se calcula que afecta de 0.5- 1% de la población. Las mujeres se afectan dos a cuatro veces con más frecuencia que los hombres (incidencia estimada mujeres de 24-60/100,000 vs hombres 15-26/100,000 en las poblaciones europeas y norteamericanas). La incidencia aumenta con la edad, con una incidencia pico a los 60-70 años. La artritis inflamatoria puede ocurrir a cualquier edad. Antes de la edad de 16 años ésta se considera como la artritis idiopática juvenil.

Presentación temprana y diagnóstico de la AR

Las principales características de la artritis inflamatoria son la presencia de las tres S (en inglés); rigidez matutina (EMS), que suele durar más de 30 minutos, hinchazón de las articulaciones (>3 articulaciones) y edema de compresión en la “prueba de compresión” en las articulaciones metacarpofalángicas (MCP) o metatarsofalángicas (MTP). Si estas características están presentes, la referencia temprana a un especialista debe llevarse a cabo. Hasta un tercio de los pacientes con artritis inflamatoria indiferenciada (UIA) puede progresar a RA.

La detección temprana de la AR para permitir el inicio temprano de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), dentro de las 12 semanas de inicio de los síntomas, se traduce en una mejor evolución de la enfermedad, menos discapacidad, menos daño en las articulaciones y menos complicaciones.

Los criterios de clasificación ACR-EULAR para la AR de 2010 (Tabla 1) reconocen la gama de presentaciones “tempranas” de la AR e identifican los factores de riesgo para la progresión de la enfermedad para que la terapia DMARD puede iniciarse de forma temprana. Los criterios deben revisarse durante el tiempo para obtener una puntuación acumulada para la AR. Cabe señalar sin embargo, que al iniciar de forma temprana la terapia DMARD para la UIA, se puede modificar el fenotipo de la enfermedad y los pacientes no cumplirían los criterios de clasificación para la AR (ACR-EULAR 2010 o ACR 1987). En última instancia, el diagnóstico es clínico de acuerdo a la detección de inflamación sinovial.

Patrones de involucro articular

La AR se presenta de manera característica con un inicio gradual de dolor aditivo en las articulaciones, rigidez e inflamación que afecta a múltiples articulaciones (poliarticular), por lo general en un patrón simétrico (aunque al inicio de la presentación puede ser asimétrica). Se asocia a la perdida de la función, y aunque la enfermedad es fluctuante, progresará, si no se trata, a la destrucción del cartílago articular con erosión y daño en los huesos, y con ruptura potencial de tendones. Hasta en 30% de los casos, la AR puede ser de aparición súbita, a menudo es más común en el grupo de mayor edad y, a menudo con síntomas sistémicos y miálgicos más prominentes. El edema difuso de manos y extremidades inferiores se puede ver y se asocia con  menor riesgo de destrucción articular. Un inicio intermitente (palindrómico) con episodios agudos autolimitados después de días o semanas, puede preceder en hasta dos tercios a enfermedad más persistente y destructiva.

De forma típica en la AR, las pequeñas articulaciones de las manos y los pies (MCP, interfalángicas proximales [PIP], y MTP) son las más involucradas de manera más común, seguidas por las muñecas y los tobillos, los codos, los hombros y las rodillas, pero casi cualquier articulación puede ser afectada. La participación de las articulaciones axiales es menos común, aunque la participación de la columna cervical puede ocurrir en 30-50% de los casos esto rara vez ocurre de forma aislada. La apertura de la boca, la masticación, el habla y la respiración pueden afectarse cuando existe afectación de las articulaciones temporomandibulares y cricoaritenoides. El involucro de la articulación distal interfalángica (DIP) no es una característica de la AR y su aparición debe plantear otros diagnósticos diferenciales (osteoartritis, artritis psoriásica).

Pueden ocurrir síntomas constitucionales, como fatiga general casi omnipresente. La pérdida del apetito, la pérdida de peso y la fiebre de grado bajo pueden predominar en algunos pacientes, y plantean la posibilidad de origen infeccioso y causas malignas.

Exploración física

Cada articulación y tendón (en especial los tendones flexores de los dedos, donde la tenosinovitis es más común) debe palparse de manera cuidadosa para buscar engrosamiento de los tejidos blandos e hinchazón. Esto puede ser sutil y difícil de detectar, por ejemplo, la pérdida de la ranura normal entre las MCP puede ser el único signo de inflamación significativa. En algunos casos puede haber un mínimo derrame articular asociado y, por lo tanto, poca inflamación (llamada “sinovitis seca”), que puede ser difícil de detectar. La detección de la inflamación sinovial puede mejorarse mediante el uso adicional de las técnicas de imagen, como la ecografía con Doppler (USS) y la resonancia magnética (MRI).

Investigaciones de laboratorio

La elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína C reactiva en suero (PCR) se correlacionan con la actividad de la enfermedad en la AR. Sin embargo, la participación de un número menor de articulaciones puede presentarse con una respuesta baja/normal de los reactantes de fase aguda a pesar de la inflamación significativa. La serología positiva para el factor reumatoide (FR) y los anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA) en la artritis inflamatoria temprana pueden ayudar a identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de la terapia agresiva temprana. El FR (autoanticuerpos frente a la porción Fc de la inmunoglobulina-G) se puede encontrar en 60-80% de los pacientes con AR establecida, pero es menos frecuente que esté presente en la AR temprana (<50%). El FR puede presentarse en otras condiciones autoinmunes e infecciones crónicas, y de acuerdo a la técnica de ensayo utilizada, puede ser positivo en 5-10% de los controles normales (aún y cuando se considera como positivo sólo un título mayor a 1:80). Con una sensibilidad global de 65-73% y especificidad de 82-88% en la AR, el FR puede ayudar con el diagnóstico, pero es más pronóstico en la artritis inflamatoria temprana, y predice la probabilidad de una enfermedad más grave y la presentación de características extraarticulares. Los ACPA ofrecen una prueba más específica para la AR temprana con una especificidad de 94-97% y una sensibilidad de 62-72%. Los ACPA se pueden presentar de manera temprana en el curso de la AR, y suelen aparecer antes que el FR y puede estar presentes antes de que aparezca la enfermedad clínica. Son más diagnósticos que el FR y son un fuerte predicho de la enfermedad más grave y de peor pronóstico. Hasta 30% de los pacientes con AR tienen anticuerpos antinucleares positivos sin evidencia de enfermedad del tejido conectivo. Es importante considerar diagnósticos alternativos. El análisis del líquido articular puede ser útil para excluir la artropatía por cristales e infecciones.

Estudios de imagen

Las radiografías convencionales tienen un rol limitado en el diagnóstico de la AR temprana. Los primeros cambios inflamatorios observados en las radiografías son el edema de los tejidos blandos y la osteopenia periarticular. Los cambios tardíos incluyen irregularidad en la cortical, erosiones bien establecidas (<10% se producen dentro de las primeras 12 semanas de la aparición de la inflamación), pérdida del espacio articular y el mal alineamiento de las articulaciones. Las imágenes por lo general son más útiles al menos 6 semanas después de la aparición de los síntomas articulares. Las erosiones pueden ser difíciles de detectar, lo que requiere de imágenes de alta resolución, y se detectan de forma más sensible en las manos y los pies, donde ocurren de manera más temprana en las MCP, MTP, PIP y en la apófisis estiloides cubital. Como se vio al principio, la presencia de erosiones es un marcador de gravedad. Las radiografías secuenciales se utilizan en el seguimiento para detectar la progresión de éstas, ya que pueden producirse nuevas erosiones aún cuando se logró la remisión clínica. Una radiografía basal de tórax debe considerarse antes de comenzar la terapia DMARD. El USS y la RM, aunque son más costosos, se utilizan para detectar la inflamación de los tejidos blandos y visualizar la presencia de erosiones en una etapa más temprana que la radiografía convencional, y pueden detectar cambios inflamatorios que no son clínicamente visibles. El edema óseo detectado por resonancia magnética puede preceder al desarrollo de erosiones. La RM también puede detectar infartos óseos y fracturas por insuficiencia, y es esencial para la imagen neurológica de la columna cervical. La evaluación de su uso en la eficacia del tratamiento de monitoreo está en curso. Las intervenciones guiadas por USS y tomografía computarizada ayudan en la focalización en las inyecciones terapéuticas y en la aspiración de muestras de líquido para su análisis. La gammagrafía ósea tiene una sensibilidad más baja en la identificación de la inflamación articular, al indicar zonas de aumento del flujo sanguíneo dentro del hueso.

Complicaciones y características extraarticulares

Musculoesqueléticas

El tratamiento agresivo temprano con DMARD puede reducir el riesgo de complicaciones, tanto articulares como extraarticulares. La inflamación que no se controla puede resultar en cambios articulares destructivos característicos y cambios en los tendones. Las fallas en las articulaciones pueden requerir de intervención quirúrgica con el reemplazo de la articulación, la fusión o la reparación del tendón. La atrofia muscular ocurre desde un inicio de la enfermedad, sobre todo por falta de uso, y contribuye a las limitaciones en la función, la fatiga y las deformidades. En la enfermedad establecida, la inestabilidad atlanto-axial causa compresión de la médula espinal o mielopatía y debe considerarse como una posible causa del deterioro de la movilidad. El riesgo de fractura aumenta por el desarrollo de osteoporosis y caídas.

Nódulos

La importancia de los nódulos reumatoides subcutáneos fibrinoides es su correlación con la actividad de la enfermedad, la gravedad, la enfermedad seropositiva, la asociación con manifestaciones extraarticulares y de pobre diagnóstico. Ocurren hasta en 30% de los pacientes con AR establecida, son más comunes en las superficies extensoras pero también en sitios internos como los pulmones y el corazón. El  tratamiento temprano con DMARD puede modificar su desarrollo.

Afectación a órganos

La AR es una enfermedad multisistémica, con manifestaciones extraarticulares estimadas a ocurrir hasta en 40% de los pacientes con enfermedad establecida. Muchas de estas características pueden ser subclínicas y se encuentran sólo postmortem. Se requieren estudios epidemiológicos adicionales para determinar en qué medida estas características se modificarán por la terapia temprana DMARD. Las enfermedades cardiovasculares (ECV) se reconocen cada vez más en la AR con un doble o triple aumento en el riesgo de mortalidad cardiovascular en comparación con la población general.

Embarazo

Hasta 50% de las pacientes experimentan mejoría de la enfermedad durante el embarazo (remisión parcial o completa) a pesar de tener que parar el tratamiento con DMARD (metotrexato, leflunomida, terapia biológica) que puede ser potencialmente teratogénico. Más de 30% presentan una exacerbación en el postparto. Los mecanismos para estas respuestas no se conocen. Una mayor incidencia de aparición de la AR se observó después del parto. Existe el riesgo de daño erosivo progresivo si hay exacerbaciones al suspender la terapia DMARD durante la preconcepción. La AR no parece afectar la fertilidad o asociarse con efectos adversos fetales.

Evaluación de la actividad y la función de la enfermedad

Dos principales criterios de puntuación compuestos se validaron para la evaluación de la actividad articular de la AR. La Puntuación de Actividad de la Enfermedad (DAS-28) de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) involucra una medida del número de articulaciones sensibles e hinchadas de 28 articulaciones (PIPs, MCP, muñecas, codos, hombros y rodillas), el nivel de los marcadores inflamatorios agudos (VSG o PCR) y el puntaje del bienestar global del paciente; éstos se introducen en una fórmula específica y producen una puntuación entre 0 y 10 (>5 es grave). El ACR Core Data Set compara la progresión de la evaluación inicial con una serie de medidas, que incluyen las articulaciones inflamadas, la escala global por parte del médico y/o el paciente, la escala del dolor, el cuestionario de evaluación de la salud (HAQ) y la VSG y la PCR. Un ACR 50 representa una mejora de 50% en cuanto al edema y la hinchazón, y la mejora en al menos tres de las otras medidas. El HAQ y SF-36 son autocuestionarios acerca de las actividades de la vida diaria, las dificultades que el paciente tiene con tareas específicas y la ayuda asistida: a mayor puntuación, mayor es el nivel de incapacidad. Aunque de manera inicial se diseñó para ensayos clínicos y estudios de investigación, estas herramientas de evaluación se utilizan en la práctica clínica de rutina para proporcionar medidas cuantitativas durante el  tiempo de la enfermedad y para informar decisiones del tratamiento. Por ejemplo, una puntuación DAS-28 de <2.6 es ahora el objetivo para lograr y mantener la remisión de la AR, y las guías clínicas recomiendan el aumento en las terapias hasta que este umbral se alcance. El seguimiento anual se recomienda una vez que la remisión se logró para detectar comorbilidades como hipertensión, enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, depresión, características extraarticulares y complicaciones, así como la evaluación de la actividad de la enfermedad para asegurar que la remisión se mantiene. Las  erosiones articulares progresivas pueden ocurrir incluso cuando se cumplen los criterios de remisión clínica y aún hay debate en cuanto a cómo deben controlarse en el futuro. Se necesita más evidencia para equilibrar el riesgo inmunosupresor con el beneficio y el costo si se van a utilizar objetivos más bajos.

Pronóstico

La mejor respuesta al tratamiento se asocia con un tratamiento temprano, menos actividad de la enfermedad, menos discapacidad, menor respuesta inflamatoria, negatividad serológica y menor daño radiográfico. No fumar también se asocia con un mejor resultado del tratamiento.

Mortalidad

La esperanza de vida en los pacientes con AR se reduce hasta 15 años, con una mortalidad excesiva de hasta el doble de la población general. Este aumento de la mortalidad parece acumularse dentro de los primeros años a partir del diagnóstico y se incrementa con la duración de la enfermedad. Aunque la terapia DMARD puede ser eficaz en la mejora de la supervivencia, aún es menor a la de la población general. Las enfermedades cardiovasculares, las infecciones y las malignidades son las principales causas de muerte. Son predichos de mortalidad la edad de inicio menor a 55 años, sexo masculino, positividad serológica para el FR, las escalas bajas de puntuación y la presencia de nódulos reumatoides.

Información para el paciente

La información útil para el paciente en la AR se publicó por Arthritis UK (disponible en www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/rheumatoid-arthritis.aspx).

Conclusión

Para lograr la identificación y el tratamiento tempranos de la AR, es esencial que las características de la historia y el examen que sugieren inflamación articular informen una decisión para la referencia pronta. Los factores de riesgo estipulados guían a las recomendaciones de tratamiento temprano para lograr un mejor resultado a largo plazo.

Tratamiento de la artritis reumatoide

Garner et al. Medicine 2014; 42(5): 237-242

En los últimos 20 años el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) experimentó cambios dramáticos, basados en un entendimiento emergente de la patogénesis y la historia natural de la enfermedad. De manera tradicional, la AR se diagnosticaba tarde en el curso de la enfermedad, los síntomas se trataban sin abordar el daño subyacente de la AR, la referencia a médicos especialistas se retardaba y los medicamentos que podrían retardar el proceso de la enfermedad (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad [DMARD)) se incluían después de la demostración radiológica de erosión. Estos esquemas terapéuticos deben ser ahora sólo de interés histórico. Sin embargo, el tratamiento de la AR aún implica muchos desafíos.

Hacer un diagnóstico temprano

Gran parte del daño articular que provoca discapacidad, comienza desde temprano en el curso de la enfermedad. Cada vez hay más evidencia para una “ventana de oportunidad” en lo que el retraso del diagnóstico y el acceso a los DMARD podrían tener un efecto deletéreo sobre los resultados a largo plazo. No hacer nada conducirá de manera inevitable a un deterioro doloroso, funcional y estructural en la gran mayoría de los pacientes. Tratar sólo con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y analgésicos es inadecuado, ya que estos fármacos no hacen nada para detener el proceso de la enfermedad. Aunque los medicamentos para aliviar los síntomas son importantes, ya que el control del dolor es la máxima prioridad para los pacientes, estos tienen que combinarse con medicamentos que tienen el potencial de prevenir el deterioro de la enfermedad. En consecuencia, el diagnóstico temprano de la AR es vital para facilitar el acceso al tratamiento temprano adecuado. No existe un examen clínico, radiológico, o serológico único que permita el diagnóstico de la AR con certeza. En los pacientes que presentan una poliartritis periférica paralizante simétrica con niveles altos de inflamación y factor reumatoide y/o anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA) en investigación, rara vez hay duda diagnóstica, y el paciente y el médico valorarán la intervención agresiva como una prioridad alta. El mayor desafío es en pacientes con un inicio insidioso de los síntomas, sin evidencia dramática de la sinovitis, y en los que las investigaciones no muestran anormalidades. El diagnóstico temprano de la AR es en gran medida una habilidad clínica, con una historia sugestiva combinada con la evidencia sinovitis simétrica de pequeñas articulaciones (por ejemplo, las articulaciones metacarpofalángicas). Todos los pacientes con AR temprana necesitan saber que están en manos capaces y entender la lógica detrás de la introducción de medicamentos fuertes de manera temprana y en combinación para la enfermedad activa. Un paciente con investigaciones normales podría necesitar de manera urgente de DMRARD de acuerdo a la historia de un experto y la exploración.

El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Cuidado (NICE) publicó sus guías sobre la referencia al servicio de reumatología de cualquier persona con sospecha de sinovitis persistente sin causa determinada. Establece que en los pacientes con manifestaciones particulares de artritis inflamatoria (inflamación articular persistente en más de una articulación, involucro de articulaciones de manos o pies, o un retraso de 3 meses o más tiempo entre la aparición de los síntomas y la búsqueda de consejo médico), se debe hacer referencia urgente a reumatología. Esto debe hacerse sin esperar los resultados de las pruebas, como el factor reumatoide y los rayos X, que son a menudo normales en la fase temprana de la enfermedad.

Decidir qué enfoque terapéutico utilizar en cada paciente

Los objetivos principales en el tratamiento de la AR temprana son inducir la remisión a la enfermedad al comenzar con el tratamiento temprano, y tratar de manera intensiva con un seguimiento regular de la actividad de la enfermedad. Hay más evidencia de cómo tratar la enfermedad activa, en lugar de las formas leves de la AR. Algunos pacientes pueden responder a un solo DMARD, mientras que en aquellos con enfermedad de mal pronóstico pueden necesitar estrategias agresivas de medicamentos combinados. Las guías NICE sobre el tratamiento recomiendan que para los pacientes con diagnóstico reciente de AR activa, una combinación de DMARD (que incluye metotrexato y al menos otro DMARD, además de esquema corto de esteroides) se debe ofrecer como tratamiento de primera línea tan pronto como sea posible, de manera ideal dentro de los 3 meses del inicio de los síntomas persistentes. La guía NICE también establece que para los pacientes con diagnóstico reciente de AR para quienes la terapia de combinación DMARD no es apropiada, la monoterapia con DMARD debe iniciarse, y hace énfasis en la escala rápida a una dosis clínica efectiva más que en la elección de los DMAR. Un cambio en los DMARD se justifica si se produce toxicidad o si no hay ningún beneficio. El metotrexato es ahora el DMARD más comúnmente utilizado con una tasa alta de respuesta sostenida y el riesgo de toxicidad se reduce por la prescripción conjunta de ácido fólico. La administración parenteral de metotrexato demostró ser eficaz en más de la mitad de los pacientes que no responden, o no toleran, la terapia oral.

Uso de corticoesteroides de forma óptima en el curso de la enfermedad

Los glucocorticoides pueden utilizarse en la fase inicial de la enfermedad, como tratamiento de rescate para las exacerbaciones de la enfermedad, y de manera ocasional para terapia a largo plazo. A diferencia de los AINE, hay buena evidencia para demostrar que los corticoesteroides detienen el curso de la enfermedad. En cuanto al corto plazo, ejercen un efecto profundo sobre los síntomas de la AR, pero como agentes únicos tienen sus  limitaciones, con disminución en el control de los síntomas con el tiempo. Las consecuencias adversas de los corticoesteroides a largo plazo también se encuentran bien documentadas, incluso en dosis bajas que resultan de manera eventual en osteoporosis y aumento de las tasas de infección

Las siguientes reglas se deben aplicar al uso de corticoesteroides durante todo el curso de la AR de un paciente.

- En la enfermedad temprana, los corticoesteroides pueden suprimir la inflamación de forma rápida sin tener que esperar a que los DMARD sean eficaces.

- El método más satisfactorio es inyectarlos de manera directa en una articulación inflamada. Esto por lo general resulta en un alivio rápido de los síntomas, pero su beneficio es limitado si el paciente tiene una poliartritis activa.

- En un paciente con poliartritis activa, una inyección intramuscular (por ejemplo, metilprednisolona 80-120 mg o triamcinolona 80-120 mg) puede ayudar a los síntomas  mientras se esperan los beneficios de los DMARD durante las semanas siguientes.

Se realizaron estudios que utilizan dosis altas de regímenes de esteroides con destete o corticoides intramusculares para controlar la enfermedad activa temprana, a pesar de todo ningún ensayo demostró la superioridad de cualquiera de los regímenes sobre otro en términos de eficacia o falta de efectos adversos. La decisión de iniciar los corticoesteroides orales no debe tomarse a la ligera y se debe dejar al equipo especialista. Cuando hay dificultad para retirar los esteroides, la eficacia de los DMARD debe cuestionarse.

Involucro de un equipo multidisciplinario durante el curso de la enfermedad.

Si los regímenes de medicamentos pueden erradicar la AR y resultar en una remisión prolongada, se reduciría la necesidad de otros especialistas. Sin embargo, la remisión sostenida a menudo no se consigue con el tratamiento actual. En un momento difícil y aterrador de su vida, todos los pacientes necesitan el tiempo y la experiencia de una amplia variedad de individuos. Los pacientes con AR deben tener acceso a un miembro nombrado del equipo multidisciplinario (por ejemplo, la enfermera especialista) que es responsable de la coordinación de su tratamiento. El equipo consiste en:

- Enfermeras especializadas que pueden explicar a los pacientes por medio de los detalles de los regímenes de medicamentos, los efectos adversos y los requerimientos de monitorización.

- Fisioterapeutas que pueden ayudar con el alivio no farmacológico del dolor, e introducir el ejercicio adecuado, discusiones sobre el equilibrio entre la actividad y el descanso

- Terapeutas ocupacionales que pueden proporcionar férulas de reposo para las articulaciones dolorosas, y ayuda y asistencia que mantengan la función, la independencia y, sobre todo, el empleo - Podólogos que pueden ayudar con problemas en los pies, y proporcionar plantillas funcionales y calzado terapéutico si está indicado

Un papel clave de todos los profesionales que intervienen en la gestión temprana de la AR es la educación. Cada paciente necesita entender la AR, y cómo pueden ayudarse a sí mismos. Existe evidencia para demostrar que la educación de los pacientes con AR temprana es un predicho independiente de un buen control de enfermedad. La cirugía ortopédica tiene un papel importante que desempeñar en la reconstrucción de la articulación o el reemplazo, pero la necesidad de estos procedimientos indica fracaso del tratamiento médico y, afortunadamente, menos pacientes requieren ahora de intervenciones quirúrgicas.

Control de la respuesta al tratamiento

Es importante en la AR temprana monitorear la respuesta al tratamiento y modificar la terapia de manera adecuada. Esto requiere una combinación de evaluación subjetiva y objetiva que sea específica para la enfermedad activa y sensible al cambio. Por lo tanto, la mayoría de los departamentos utilizan puntuaciones compuestas. El DAS28 (Puntuación de Actividad de la Enfermedad en 28 articulaciones) es una amalgama del número de articulaciones sensibles e inflamadas, la velocidad de sedimentación globular, y una escala análoga del bienestar general del paciente. Aunque el DAS-28 tiene limitaciones y no puede sustituir a la evaluación del especialista, provee una medición de la actividad de la enfermedad que se puede monitorizar en el transcurso del tiempo. En pacientes con inicio reciente de la AR activa, la recomendación de NICE es que la proteína C reactiva sérica (PCR) y el DAS-28 se debe medir de manera mensual hasta que el tratamiento controle la enfermedad a un nivel previamente acordado con el paciente. Debe considerarse un cambio en el tratamiento donde no haya mejora en la actividad de la enfermedad. Para los pacientes con enfermedad satisfactoriamente controlada, la revisión anual debe ofrecerse para:

- Evaluar la actividad de la enfermedad, el daño y el impacto global, y para medir la capacidad funcional

- Revisar  comorbilidades tales como hipertensión, enfermedad cardiaca isquémica, osteoporosis, y depresión

- Evaluar los síntomas que sugieran complicaciones, como vasculitis y enfermedades de la columna cervical, pulmón u ojos

- Organizar la referencia apropiada dentro del equipo multidisciplinario

- Evaluar la necesidad de referencia para cirugía.

Determinar el mejor momento para introducir terapias biológicas

Se encontró que el factor de necrosis tumoral-α (FNT-α) y otras citocinas y las células involucradas en la función inmune, son fundamentales en la patogénesis de la AR. Los medicamentos dirigidos contra estos mediadores inflamatorios e inmunes hicieron una gran diferencia en el tratamiento de muchos pacientes con enfermedad activa que no respondieron a los tratamientos convencionales. Se estima por NICE que alrededor de 10% de los pacientes con AR en el Reino Unido actualmente se tratan con estas terapias.

En el Reino Unido, los inhibidores de FNT-α, y de forma más reciente el abatacept y el tocilizumab, se aprobaron por NICE como terapias biológicas de primera línea, con el rituximab para pacientes que no responden a los tratamientos biológicos de primera línea. Sin embargo, se restringen a los pacientes con enfermedad activa en curso que no respondieron a por lo menos dos DMARD convencionales, donde uno de ellos sea el metrotexate. Al principio, los médicos trataban a estos fármacos con precaución y, debido a las restricciones financieras sobre su uso tendían a utilizarlos cuando fracasaron muchos otros DMARD. Sin embargo, el éxito de estas terapias, y el hecho de que son bien tolerados por la mayoría, llevó a los médicos a usarlos de manera temprana en el curso de la enfermedad. Los médicos se informaron sobre los aspectos de seguridad de los medicamentos por los datos acumulados en el Registro de Biológicos de la Sociedad Británica de Reumatología en la unidad de Epidemiología ARUK en Manchester y otros registros similares de todo el mundo.

Alrededor de 30% de los pacientes no responden a los inhibidores de FNT-α, o pierden la respuesta después de la mejoría inicial. Otros medicamentos biológicos pueden intentarse después. Para pasar el escrutinio riguroso de NICE, los medicamentos biológicos más nuevos pueden tener que ser más baratos, más eficaces y menos tóxicos, o adecuados para ciertos subgrupos de la AR, en comparación con otros fármacos disponibles. Medicamentos biosimilares, producidos para imitar medicamentos establecidos a medida que expiren sus patentes, pueden cumplir con algunos de estos requisitos, sobre todo en términos de precio.

Decidir cuándo reducir el tratamiento en respondedores

La monitorización de pacientes proporciona un medio para garantizar la seguridad y la eficacia del tratamiento, con la posibilidad de aumentar el tratamiento cuando la respuesta al tratamiento es subóptima. Sin embargo, también puede ser posible reducir el tratamiento cuando los pacientes responden. Una de las primeras prioridades es erradicar los corticoesteroides orales para pacientes en los que estos se introdujeron. Los pacientes que responden de manera adecuada también pueden ser capaces de dejar los AINEs. En un paciente en remisión, puede ser tentador detener los DMARD. Aunque esto puede ser sabio, es difícil de juzgar ya que hay evidencia de daño erosivo continuo con el uso de la resonancia magnética (RM) en muchos pacientes que de otro modo parecen estar en remisión. Por lo tanto, si un paciente tolera bien un DMARD, podría, en discusión con su médico, continuar el medicamento en la dosis más baja que mantiene la remisión clínica. Debido a que se desconoce el enfoque correcto para cada paciente individual, las tácticas terapéuticas están abiertas a la negociación informada. La recaída después de interrumpir el tratamiento con los DMARD es común y la reanudación de los DMARD en estos pacientes no garantiza aún más la remisión.

Tratamiento futuro de la AR

Es la esperanza de todos los pacientes con AR y sus cuidadores que el emocionante progreso en el tratamiento de esta enfermedad continuará, en particular en las siguientes áreas.

- La mejora de las pruebas diagnósticas de la AR temprana, tales como análisis de sangre más específicos (por ejemplo, los tipos específicos de ACPA), y un mayor acceso a las técnicas de imagen como la ecografía y la resonancia magnética.

- Mejora de las pruebas pronósticas, de modo que los diferentes tratamientos se puedan adaptar a los pacientes individuales en función de estas pruebas. Los pacientes que están destinados a mal pronóstico se identificarán de manera temprana y se dará un tratamiento agresivo con confianza. La farmacogenética y otras investigaciones, como los perfiles de citocinas o biopsias sinoviales, ayudarán en el desarrollo de los regímenes más específicos, eficaces y mejor tolerados.

- Analgésicos y AINE mejorados para el control de los síntomas, que tengan datos confiables sobre la seguridad a largo plazo, no sólo en relación con el tracto gastrointestinal, sino también sobre los riesgos cardiovasculares.

- Los argumentos económicos de salud para el uso de medicamentos biológicos llegarán a un punto si es costo-efectivo para ampliar los criterios de elegibilidad para estos medicamentos y usarlos más temprano en el curso de la enfermedad. Hay evidencia de que la capacidad continua de trabajo, la necesidad de intervenciones ortopédicas, y la morbilidad y la mortalidad cardiovascular mejoraron por estos medicamentos.

-La remisión no sólo será una aspiración, sino el objetivo principal en el tratamiento de la AR.

Taylor PC: Aetiopathology of rheumatoid arthritis. Medicine 2014; 42(5): 227-230

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz            Jefe y Profesor

Dra. Marisela Hernández Robles                     Profesor

Dra. Bárbara Elizondo Villarreal                     Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                  Profesor