Subtipos clínicos de asma neutrofílica: Un análisis de grupos de la Red de Australasia de Asma Grave

INTRODUCCION

El asma es una enfermedad heterogénea con múltiples fenotipos y diversas características clínicas. La identificación de diferentes fenotipos mejora la comprensión de la patogénesis del asma y lleva a enfoques más dirigidos y específicos para su manejo. El asma se puede clasificar en cuatro fenotipos inflamatorios basados en las proporciones de eosinófilos y neutrófilos en el esputo: asma eosinofílica (AE), asma neutrofílica (AN), asma granulocítica mixta (AGM) y asma paucigranulocítica (APG).

Se demostró que el asma eosinofílica es heterogénea, con subtipos o grupos alérgicos y no alérgicos, como individuos con los niveles más bajos de eosinófilos en sangre y asma grave moderada, fumadores masculinos con obstrucción persistente de las vías respiratorias y eosinofilia moderada, e individuos con los niveles más altos de eosinófilos en sangre y buena respuesta al tratamiento. Además, un estudio reciente publicado por los autores demostró que el APG también es un fenotipo inflamatorio heterogéneo y se puede dividir aún más en tres subtipos: APG leve, APG con disfunción psicológica y rinoconjuntivitis y otras enfermedades alérgicas, y APG asociada al tabaquismo. Estos grupos clínicos de asma basados en un subtipo inflamatorio primario son útiles para comprender la heterogeneidad y complejidad del asma y plantean la pregunta de si el AN es igual de heterogénea.

El asma neutrofílica representa de 20 % a 30 % de todos los casos de asma y puede llegar a representar hasta 50 % de los casos de asma grave resistentes a la terapia con corticoesteroides. Este tipo de asma se caracteriza por el consumo de cigarrillos, obstrucción incrementada del flujo de aire, exacerbaciones frecuentes, resistencia a los glucocorticoides y niveles elevados de IL-1β e IL-8 en el esputo. Además, numerosas características demográficas y clínicas como la edad, el consumo de cigarrillos, la obesidad y comorbilidades como infecciones respiratorias y resistencia a la insulina se asocian con la neutrofilia de las vías respiratorias. Estos estudios sugieren que el asma neutrofílica puede no ser un fenotipo homogéneo y puede componerse por diferentes subtipos. Sin embargo, la heterogeneidad del AN persiste en gran medida inexplorada. Por lo tanto, entender mejor la heterogeneidad del fenotipo de AN puede conducir a una mejor comprensión de este tipo de asma, lo que a su vez podría mejorar los resultados del tratamiento del asma.

En este estudio, se planteó la hipótesis en la cual los pacientes con AN podrían clasificarse en varios grupos según características fisiológicas y clínicas distintas. Para investigar la heterogeneidad del AN en pacientes con asma bien caracterizados e identificar grupos únicos de pacientes con AN se realizó un análisis jerárquico de grupos no supervisados. Se observó la estabilidad del AN en estos grupos identificados, lo cual puede tener implicaciones potenciales para el manejo individual del asma en la práctica clínica.

MÉTODOS

Diseño del estudio

Este estudio se basó en una cohorte prospectiva con selección de una población china la cual pertenece a la Red de Australasia de Asma Grave y constó de cuatro componentes individuales (Figura 1). En la Parte I se realizó un estudio transversal que evaluó a pacientes con AN en la línea basal para identificar grupos con un análisis jerárquico de agrupamiento no supervisado. En la Parte II se llevó a cabo un estudio de cohorte en el cual los pacientes de la Parte I se observaron durante 12 meses para evaluar el riesgo futuro de exacerbación del asma. La Parte III se basó en un estudio transversal que probó los grupos que se identificaron con un análisis de árbol de decisión en una población independiente. En la Parte IV se realizó un análisis post hoc para investigar la estabilidad de la inflamación neutrofílica de las vías respiratorias durante 1 mes entre los grupos identificados en la Parte I (Figura 1). Según la Declaración de Informes Transparentes de un Modelo de Predicción Multivariable para Pronóstico o Diagnóstico, los pacientes con AN se dividieron en conjuntos de entrenamiento (Parte I) y validación (Parte III) en una proporción de división aleatoria de 7:3 con uso del método de muestra dividida al azar, el conjunto de entrenamiento se utilizó para explorar la heterogeneidad del AN y el conjunto de validación independiente para evaluar su robustez. El formulario de informe de casos que se usó en este estudio se basó en la Red de Australasia de Asma Grave. Este estudio se aprobó por el Comité de Revisión Institucional del Hospital West China, Universidad de Sichuan, Chengdu, China (No. 2014-30). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de su participación en el estudio.

Participantes

Los participantes con asma, los cuales se confirmaron por características diagnósticas de antecedentes de síntomas respiratorios variables y obstrucción del flujo de aire o hiperreactividad de las vías respiratorias, con edad de 18 años o más se reclutaron de forma consecutiva en la clínica de asma del Hospital West China, Universidad de Sichuan, desde marzo de 2014 hasta junio de 2020. Los criterios de inclusión y exclusión de los participantes se pueden encontrar en el estudio previo. A todos los participantes incluidos en la parte I se les invitó a participar en un estudio de cohorte longitudinal y se les dio seguimiento a los 1, 3, 6, 9 y 12 meses. Para la parte IV, se inscribió a los pacientes que asistieron las visitas 1 (visita basal) y 2 (visita de 1 mes) y los cuales continuaron con terapia antiasmática estable durante 1 mes.

Definición de fenotipos inflamatorios

Todos los participantes con asma estable al inicio se clasificaron en los siguientes cuatro fenotipos inflamatorios según el recuento de células inflamatorias en el esputo inducido como se describe en estudios previos: AN (neutrófilos de 61 % o más y eosinófilos menos de 3 %), AE (neutrófilos menos de 61 % y eosinófilos de 3 % o más), AGP (neutrófilos menos de 61 % y eosinófilos menos de 3 %), y AGM (neutrófilos de 61 % o más y eosinófilos de 3 % o más). Los pacientes con AN se incluyeron en este estudio.

Recolección de datos y evaluaciones

Al inicio todos los participantes se sometieron a una evaluación multidimensional, que incluyó la recopilación de información sociodemográfica; historial de asma, uso de medicamentos y exacerbaciones previas; comorbilidades; datos de espirometría; síntomas de ansiedad/depresión; atopia; control del asma (medido mediante el Test de Control del Asma [ACT]), el Cuestionario de Control del Asma y el Cuestionario de Calidad de Vida del Asma; y los resultados de las muestras de sangre, cuyos detalles se describen en el estudio previo publicado por los autores. Antes de la evaluación multidimensional, a todos los participantes se les pidió que suspendieran los tratamientos controladores y de rescate (consulte los Métodos Suplementarios en el Repositorio en Línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org para obtener una descripción del tiempo de suspensión). La espirometría (MedGraphCEI CPES/D USB, St Paul, Minn) se realizó de acuerdo con las normas de la Sociedad Americana de Tórax y la Sociedad Respiratoria Europea. Las comorbilidades de ansiedad/depresión se definieron como una puntuación de al menos 8 en la subescala de Ansiedad o Depresión de la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión de 14 ítems. La atopia se identificó mediante al menos una prueba cutánea positiva para extractos alergénicos comunes. La definición del síndrome de superposición asma/enfermedad pulmonar obstructiva crónica  (ACOS)  y más información se proporcionan en los Métodos Suplementarios.

Inducción y análisis de esputo

Todos los pacientes inscritos se sometieron a inducción de esputo con métodos estándar, como se describe en el estudio previo. (consulte los Métodos Suplementarios)

Manejo del asma

Todos los pacientes con asma que se inscribieron en las partes II y IV del estudio recibieron tratamiento contra el asma en cual se inició por sus médicos tratantes según las pautas de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) en un entorno del mundo real. Se recomendó el corticoesteroide inhalado (CEI) y formoterol en un solo inhalador como terapia de mantenimiento y alivio para el manejo del asma, se les recetó budesonida-formoterol o beclometasona-formoterol. Los pacientes que experimentaron una exacerbación recibieron tratamiento estándar para el asma aguda de sus médicos según las pautas de la GINA. Los detalles del manejo de los pacientes se describen en los Métodos Suplementarios.

Selección y evaluación de variables para análisis de agrupamiento

Se utilizó una evaluación estandar de las características del asma (consulte la Tabla E1 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). Al inicio se seleccionaron 27 variables clínicas para este estudio. Se utilizó la prueba de Falta por Completo en una Prueba Aleatoria de Little para investigar el mecanismo de datos faltantes, y se emplearon métodos de imputación múltiple para imputar las variables faltantes (consulte la Tabla E2 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). Por último, se llevó a cabo un análisis factorial exploratorio para seleccionar las variables finales (consulte los Métodos Suplementarios).

Análisis de agrupamiento

Se realizó un análisis de agrupamiento jerárquico con el método de Ward sobre distancias euclidianas al cuadrado con las 11 variables seleccionadas mediante análisis factorial exploratorio (consulte la Tabla E3 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org), y las variables seleccionadas para el modelo de agrupamiento se estandarizaron con puntuaciones z. El número óptimo de agrupaciones se determinó en base a la regla de la mayoría del paquete R NbClust. Las reglas detalladas se describen en los Métodos Suplementarios. Los grupos identificados se presentan como un dendrograma para visualizar la estructura jerárquica de los datos.

Validación mediante análisis de árbol de decisión

Se realizo un análisis de árbol de decisión para predecir la asignación de grupo para cada participante en las partes I y III del estudio y así validar la precisión de los resultados de agrupamiento. (consulte los Métodos Suplementarios)

Resultados futuros en subtipos prespecificados de AN

Los resultados del asma incluyen exacerbaciones moderadas y graves en las cuales los pacientes tuvieron visitas no programadas, visitas a la sala de emergencias, hospitalizaciones y admisiones en la unidad de cuidados intensivos. Basado en las declaraciones de la Sociedad Americana de Tórax/Sociedad Respiratoria Europea, una exacerbación moderada del asma es un evento que en el momento que se reconoce debería resultar en un cambio temporal en el tratamiento para prevenir que la exacerbación se vuelva grave, como una visita no programada. Las exacerbaciones graves del asma son eventos que requieren acción urgente por parte del paciente y del médico para prevenir resultados graves, como visitas a la sala de emergencias, hospitalización o admisión en la unidad de cuidados intensivos con uso de corticoesteroides sistémicos durante al menos 3 días. La ocurrencia y frecuencia de los eventos de exacerbación del asma se registraron durante el seguimiento de 12 meses.

Estabilidad del fenotipo de AN

En la parte IV del estudio, primero se analizó la proporción de variación del fenotipo inflamatorio entre los grupos para explorar la estabilidad del fenotipo inflamatorio evaluado de forma visual mediante un diagrama de Sankey. Se compararon los cambios en las células del esputo en los grupos identificados antes y 1 mes después del tratamiento antiasma estable.

Análisis estadístico

Las variables continuas se expresan como medias, desviaciones estándar o medianas (rangos intercuartílicos). Se utilizó la prueba t de Student, la prueba de Mann-Whitney, el análisis de varianza o la prueba de Kruskal-Wallis para comparaciones. Las variables categóricas se expresan como frecuencias y proporciones. Se empleó la prueba de chi-cuadrada o la prueba exacta de Fisher para comparaciones. La diferencia menos significativa se utilizó para comparaciones múltiples como pruebas post hoc. Se aplicó la corrección de Bonferroni para pruebas múltiples y un nivel de significancia corregido se calculó como 0.05 dividido por 3 (es decir, 0.017). Se realizó la prueba de Spearman para evaluar correlaciones. Se llevó a cabo una prueba t pareada para evaluar los cambios en las células del esputo durante el seguimiento de 1 mes. Debido a que la variación entre los datos de dosis de CEI es amplia, se realizó una conversión de logaritmo natural (lnCEI). Se realizó la imputación múltiple con uso del paquete mice, se determinó el número óptimo de grupos basado en NbClust, se realizó un dendrograma de grupos con los paquetes factoextra y ggplot2, se realizó un análisis de árbol de decisión con los paquetes rpart y rpart.plot, y se describió un diagrama de Sankey basado en el paquete ggalluvial en el programa R (versión 4.1.1). Se llevó a cabo el análisis estadístico con el Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (versión 22.0, IBM Corp, Chicago, Ill). Un valor de P de dos colas menor de .05 se consideró con significancia estadística.

RESULTADOS

Selección de variables

Se seleccionaron once variables para el análisis de agrupamiento, que incluyen edad, sexo, índice de masa corporal, duración del asma, estado de tabaquismo, puntuación ACT, síntomas de ansiedad/depresión comórbidos, FEV1% predicho prebroncodilatador, recuento de eosinófilos en sangre periférica, recuento de neutrófilos en sangre periférica y dosis de CEI. Los pasos detallados y los resultados de la selección de variables se describen en los Resultados Suplementarios (en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org).

Características de los participantes

Un total de 790 pacientes con diagnóstico de asma se reclutaron de forma consecutiva, y 201 pacientes elegibles con AN se incluyeron en este estudio. Los 201 participantes se asignaron al azar a la parte I (n 1/4 149) o III (n 1/4 52) del estudio (consulte la Tabla E4 y los Resultados Suplementarios en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org para conocer las características demográficas y clínicas de los participantes incluidos).

Análisis de agrupamiento

Según el criterio Dindex, se identificaron tres agrupaciones óptimas (Figura 2, A). Un dendrograma jerárquico de los tres grupos se presenta en la Figura 2, B. Las características demográficas y clínicas de los participantes y el perfil de células inflamatorias del esputo y la sangre de los tres grupos se presentan en la Tabla I y en la Tabla E5 (en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). El Grupo 1 se caracterizó por predominio de mujeres no fumadoras con asma bien controlada, el Grupo 2 por individuos con síntomas comórbidos de ansiedad/depresión con asma mal controlada, y el Grupo 3 por hombres mayores fumadores con asma de inicio tardío.

Grupo 1: predominio de mujeres no fumadoras con asma bien controlada.

El Grupo 1 (n = 99) tuvo la mayor medida, con 66.4 % de la población total de AN, y tuvo un predominio de mujeres (n = 73; 73.7 %). La mayoría de los participantes eran no fumadores (n = 91; 91.9 %). Los participantes en el grupo 1 tuvieron una puntuación ACT media de 21.00 (17.00-24.00), lo que indica un asma bien controlada. El grupo 1 tuvo una duración más larga del asma que los grupos 2 y 3 (11.00 [3.00-29.00] vs 10.00 [4.25-18.75] vs 4.00 [1.75-8.50] años. (P = .002). Además, el grupo 1 mostró una obstrucción de las vías respiratorias menos grave en los valores predichos del FEV1 prebroncodilatador (72.65 % ± 20.98 % vs 59.50 % ± 23.11 % vs 51.72 % ± 18.5 %; P < .001) y los valores FEV1/FVC % (66.48 % ± 12.22 % vs 58.49 % ± 16.40 % vs 52.50 % ± 12.02 %; P < .001) que los grupos 2 y 3, de forma respectiva.

Grupo 2: individuos con síntomas comórbidos de ansiedad/ depresión con asma mal controlada

El Grupo 2 tuvo la menor medida (n = 16), con 10.7 % de la población total de NA. La proporción de pacientes con síntomas comórbidos de ansiedad/depresión en el grupo 2 fue mayor que en los grupos 1 y 3 (100.0 % vs 2.0 % vs 0.0 %; P < .001). Además, el grupo 2 tuvo puntuaciones ACT más bajas que los grupos 1 y 3 (16.50 [14.25-19.50] vs 21.00 [17.00-24.00] vs 18.50 [14.75-21.00]; de manera respectiva, P < .001). Todos los participantes tenían asma no controlada (n = 12; 75 %) o en parcial control (n = 4; 25 %). Además, 81.3 % (n = 13) presento rinoconjuntivitis y otras enfermedades alérgicas.

Grupo 3: hombres mayores fumadores con asma de inicio tardío

El Grupo 3 (n = 34) con predominio de hombres adultos mayores (n = 32, 94.12 %, edad media 60.71 ± 10.78 años), con una edad más tardía al inicio del asma (55.50 [46.00-64.25] vs 31.00 [12.00-47.00] vs 35.50 [20.50-48.50] años; P < .001) en comparación con los grupos 1 y 2, de forma respectiva. Un total de 97.1 % de los participantes (n = 33) eran fumadores, con una mediana de paquetes-año de tabaquismo de 31.00 (10.83-42.75). Presentaban la peor obstrucción de las vías respiratorias en comparación con los otros dos grupos (Tabla I).

Resultados futuros de los tres grupos identificados

Para validar el riesgo futuro diferencial de asma dentro de los grupos predefinidos, se llevó a cabo un estudio de cohorte longitudinal de 12 meses. De los participantes, 89.2 % (n = 133) completaron el seguimiento de 12 meses (parte II del estudio). La adherencia a los CEI y el uso de medicamentos de los tres grupos en la parte II se describen en la Tabla E6 y los Resultados Suplementarios (en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). En el grupo 2, en comparación con los grupos 1 y 3, una mayor proporción de pacientes experimentó exacerbaciones graves del asma (35.7 % vs 6.8 % vs 19.4 %, P = .005), hospitalizaciones más frecuentes (28.6 % vs 4.5 % vs 12.9 %, P = .010) y visitas no programadas más frecuentes que indicaban un mayor riesgo de exacerbaciones moderadas (50.0 % vs 14.8 % vs 22.6 %, P = .013). Además, los pacientes en el grupo 2 también tuvieron un mayor número de visitas a la sala de emergencias (0.71 ± 2.40 vs 0.01 ± 0.11 vs 0.10 ± 0.40, de forma respectiva; P = .039) que aquellos en los grupos 1 y 3 (Tabla II). Al final del seguimiento de 12 meses, se encontró 11 (12.50 %), 3 (21.43 %) y 6 (19.35 %) pacientes con asma grave según la guía GINA 2020 en los grupos 1, 2 y 3 (P = .447), de manera respectiva.

Validación de los grupos identificados mediante análisis de árbol de decisión

Se desarrolló un diagrama de árbol para predecir las asignaciones de grupo de los participantes con AN (Figura 3). Con sólo dos variables como el hábito de fumar y los síntomas comórbidos de ansiedad/depresión, 92.6 % de los participantes podrían ser asignados al grupo correcto mediante el análisis de árbol de decisión (Tabla III).

Cincuenta y dos pacientes con AN de una cohorte independiente (parte III del estudio) se utilizaron para validar los grupos identificados con el diagrama de árbol de dos variables, y se identificaron tres grupos (grupos I, II y III). Aunque un número pequeño de variables en los grupos I, II y III en la parte III del estudio no obtuvo importancia estadística, las características diferenciales de los grupos I, II y III tuvieron características similares a las de los grupos 1, 2 y 3 como se muestra en la parte I del estudio (consulte las Tablas E7 y E8 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org).

Cambio de fenotipo inflamatorio y estabilidad de la AN

De los 149 pacientes, 91 (61.6 %) de la parte I del estudio que se sometieron a una inducción exitosa de esputo en las visitas 1 y 2 se incluyeron en la parte IV. Se excluyeron a 58 pacientes porque sólo se sometieron a inducción de esputo en la visita 1. No se encontraron diferencias significativas en las características demográficas y clínicas entre los 91 pacientes incluidos y los 58 excluidos (consulte la Tabla E9 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). La estabilidad del fenotipo de AN se encontró con una diferencia importante entre los tres grupos predefinidos (P = .010) después de 1 mes de tratamiento estable. En ese momento, 66.7 % de los pacientes en el grupo 1 (n = 42) y 60.0 % en el grupo 3 (n = 12) cambiaron a otros fenotipos, como AE, APG o AGM. Sin embargo, sólo 12.5 % de los pacientes en el grupo 2 (n = 1) cambiaron a APG, lo que indica que la mayoría de los pacientes (87.5 %) tuvieron un fenotipo de AN persistente entre las dos visitas (Figura 4; también consulte la Tabla E10 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org).

No se observó diferencia en los recuentos totales de células del esputo inducido y la proporción de eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y macrófagos en los 91 pacientes entre los tres grupos al inicio (todos P > .05). Después de 1 mes de tratamiento estable los recuentos totales de células del esputo inducido (P = .040) y los porcentajes de neutrófilos (P = .023) se encontraron con importante diferencia entre los tres grupos. Los porcentajes de neutrófilos en el esputo en los tres grupos identificados mostraron cambios diferentes entre el inicio y el seguimiento de 1 mes, con una disminución significativa en los grupos 1 (85.75 % [72.50 % a 96.00 %] vs 47.20 % [31.75 % a 83.75 %], P < .001) y 3 (79.50 % [69.85 % a 89.69 %] vs 67.17 % [38.69 % a 96.38 %]; P = .034), pero no en el grupo 2 (78.13 % [65.00 % a 93.56 %] vs 88.50 % [76.00 % a 97.38 %]; P = .404) (Figura 5). Además, el análisis de correlación mostró que el porcentaje de neutrófilos en el esputo tuvo relación con la edad (r = 0.231; P = .028), los paquetes-año de tabaquismo (r = 0.216; P = .040), y la rinoconjuntivitis y otras enfermedades alérgicas (r = 0.267; P = .011). No se encontró correlacion significativa entre los porcentajes de neutrófilos en el esputo y el sexo, el índice de masa corporal, la dosis de CEI, los síntomas comórbidos de ansiedad/depresión o la atopia.

DISCUSIÓN

Por el momento, éste es el primer estudio que utiliza el análisis de conglomerados para agrupar a pacientes con AN, validar los subtipos identificados asociados con resultados diferenciales y explorar aún más la estabilidad de los subtipos predefinidos. Como resultado, se identificaron tres subtipos de AN en un entorno del mundo real: predominio de mujeres no fumadoras con asma bien controlada, individuos con síntomas comórbidos de ansiedad/depresión con asma mal controlada y hombres mayores fumadores con asma de inicio tardío. La mayor parte de la carga del uso de atención médica debido a un mayor riesgo de exacerbación grave del asma, hospitalizaciones frecuentes, visitas no programadas y visitas a la sala de emergencias se observó en el grupo 2. Además, el cambio de un fenotipo inflamatorio a otro implica que la inflamación neutrofílica podría convertirse en otros perfiles celulares de inflamación durante el manejo del AN. Sin embargo, el grupo 2, que se caracterizó por individuos con síntomas comórbidos de ansiedad/depresión con un nivel poco controlado, parece ser un subtipo más estable de AN. El grupo 3 incluyó pacientes con características que se asemejan a la EPOC, como antecedentes de tabaquismo, edad avanzada y limitación del flujo de aire, y parecía ser un subtipo de AN con ACOS. Este estudio indica que el AN es heterogénea y puede dividirse en diferentes subtipos caracterizados por características distintas, y esto tiene importantes implicaciones en la práctica clínica. El asma neutrofílica asociada con síntomas comórbidos de ansiedad/depresión y un control deficiente del asma es un subtipo pequeño pero estable con la mayor carga de atención médica.

El asma es una condición heterogénea y se clasifica de diferentes maneras en la práctica clínica. Este estudio demostró diferentes niveles de control del asma en los tres grupos identificados, lo que refleja la heterogeneidad del AN. El Grupo 2 tenía un control más deficiente de síntomas, con una puntuación de ACT de menos de 20, y los peores resultados del asma, lo que indica que el Grupo 2 puede representar un subtipo de AN no controlada. El Grupo 1 puede representar un subtipo de AN con buen control, con una puntuación media de ACT de 21 y menos exacerbaciones del asma. Se demostró que ciertos rasgos se pueden relacionar con el control del asma y las exacerbaciones, y la heterogeneidad del AN reflejada en grupos con diferentes niveles de control del asma puede explicarse por varios rasgos. En primer lugar, la adherencia al tratamiento es esencial en el manejo del asma, y una mala adherencia a los CEI conduce a un control deficiente del asma y a un aumento en el número de exacerbaciones del asma. Sin embargo, la adherencia global a los CEI en este estudio es aceptable, con un índice de posesión de medicamentos medio superior a 0.8, que no difería entre los tres grupos identificados. Se cree que la adherencia a los CEI no explicó la heterogeneidad del AN en el presente estudio.

En segundo lugar, la condición de salud mental (ansiedad/depresión), como un rasgo tratable importante, puede afectar el control del asma y las exacerbaciones. Se demostró que los síntomas de ansiedad/depresión se correlacionan con la inflamación no tipo 2, lo que conduce a una respuesta deficiente al tratamiento antiasma. Por ejemplo, el estudio encontró que los síntomas depresivos asociados con la liberación de IL-1β y TNF-α se correlacionaron con una respuesta broncodilatadora deteriorada e inflamación neutrofílica de las vías respiratorias en el asma. Por lo tanto, el Grupo 2 (es decir, individuos con síntomas comórbidos de ansiedad/depresión) puede representar un subtipo neuropsicológico en la heterogeneidad del AN.

En tercer lugar, los diferentes niveles de control del asma dentro de los grupos identificados pueden explicarse por los rasgos del tabaquismo y la edad. El tabaquismo se asoció con peores resultados clínicos, un deterioro de la función pulmonar y una menor sensibilidad a los corticoesteroides en el asma, lo que podría explicarse por el estrés oxidativo y una relación α:β reducida del receptor de glucocorticoides en macrófagos y neutrófilos activados. Similar al tabaquismo, la edad se asoció con los neutrófilos en el esputo, un rasgo importante en la predicción de peores resultados del asma como la obstrucción de las vías respiratorias, una respuesta reducida al tratamiento antiasmático y un aumento de las exacerbaciones. Los pacientes en el grupo 3 eran mayores, y casi todos los fumadores con obstrucción fija de las vías respiratorias que requerían dosis medias a altas de CEI para mantener el control del asma, lo que podría representar un subtipo de ACO en la heterogeneidad del AN.

La implicación clínica de este estudio respalda un enfoque de rasgos tratables para el cuidado del asma. El estudio demuestra que la clara heterogeneidad en el asma está en relación con importantes resultados clínicos como el riesgo futuro de una exacerbación. El estudio muestra que la heterogeneidad en el AN puede caracterizarse de manera útil mediante la evaluación de comorbilidades (como síntomas comórbidos de ansiedad/depresión) y factores de riesgo del asma (como el tabaquismo) que se relacionan con el riesgo futuro de exacerbaciones del asma. Estas variables o rasgos tratables proporcionan un método útil en la clínica para evaluar la heterogeneidad de los subtipos inflamatorios del asma, en particular del AN.

Estudios recientes mostraron la variabilidad en los fenotipos inflamatorios del esputo durante el curso de la enfermedad del asma. En este estudio, se observó que el grupo 1 mostró un cambio significativo entre los fenotipos inflamatorios; por lo tanto, el grupo 1 puede ser un subtipo transitorio de AN. Algunas diferencias que se asociaron con los neutrófilos en el esputo pueden explicar los cambios en los fenotipos inflamatorios.

En primer lugar, los patógenos respiratorios (bacterias y virus) tienen un efecto importante en la neutrofilia del esputo en el asma, porque la infección resultante de los patógenos se reportó con asociación significativa con los leucocitos circulantes en la sangre. Aquí, los porcentajes de neutrófilos y linfocitos en la sangre se observaron con importante distinción entre los tres grupos, lo que sugiere que la infección por patógenos puede diferir entre los tres grupos, en especial para el grupo 1, que tuvo el porcentaje más alto de neutrófilos en la sangre con neutrofilia transitoria en el esputo, por posible relación con la infección por patógenos. Además, dado que hay evidencia creciente que sugiere que el microbioma de las vías respiratorias difiere entre los diferentes fenotipos del asma, se postula que los patógenos colonizados en las vías respiratorias pueden afectar al fenotipo. Por ejemplo, se reportó que el AN se asocia con una menor riqueza y diversidad de comunidad bacteriana de las vías respiratorias que el AE. Además, estudios con un modelo múrido mostraron que la exposición a largo plazo a Haemophilus influenzae a dosis bajas puede causar un cambio en el fenotipo inflamatorio del AE al AN. Es posible que el grupo 2, que representa un fenotipo de AN que no transita a otros fenotipos con el tiempo, tenga una menor riqueza y diversidad de la comunidad bacteriana de las vías respiratorias en comparación con el grupo 1, o pudo tener una exposición a largo plazo a H. influenzae. Sin embargo, los patógenos del esputo no se detectaron en este estudio, lo que necesita explorarse más a fondo.

Segundo, los efectos de la contaminación en el aire no se pueden ignorar. Se reportó que la neutrofilia de las vías respiratorias tiene relación con exposiciones ambientales como vivir cerca de una carretera principal, y un endotipo neutrofílico en el asma fue más prevalente en países con mayores contaminantes ambientales. La contaminación del aire relacionada con el tráfico y la exposición al escape de diesel se demostró que aumenta la inflamación neutrofílica de las vías respiratorias inducida por el ozono y afecta la función de los neutrófilos para favorecer una mayor degranulación y daño tisular local. Los participantes en el estudio actual eran de diferentes regiones, áreas urbanas y rurales con diferentes niveles de calidad del aire y contaminación. Por lo tanto, en el estudio actual es posible que los pacientes en el grupo 2 con un fenotipo de AN estable sean de áreas con contaminación persistente del aire. Sin embargo, no se investigó el efecto de la contaminación del aire en el cambio de fenotipos inflamatorios en el AN, lo que necesita explorarse más a fondo.

Tercero, el estrés psicológico se vinculó a la morbilidad y mortalidad en el asma. Además, se asocia con un aumento de la respuesta inflamatoria de las vías respiratorias, tanto neutrofílica como eosinofílica. Los trastornos de ansiedad o los síntomas de ansiedad pueden ser marcadores o una consecuencia del estrés crónico. Por lo tanto, las diferencias en la estabilidad del fenotipo de inflamación neutrofílica entre los tres grupos identificados con síntomas distintos de ansiedad/depresión pueden deberse a diferentes niveles de estrés.

Cuarto, los CEI pueden tener un papel en los neutrófilos del esputo en el asma ya que promueven la apoptosis de los eosinófilos y prolongan la supervivencia de los neutrófilos funcionales. Por ejemplo, Brooks et al encontraron que el uso actual de CEI en adultos con asma se asoció de forma independiente con niveles elevados de neutrófilos en el esputo. Sin embargo, otros estudios mostraron que la inflamación neutrofílica se observó en pacientes con asma de manera independiente al tratamiento con corticoesteroides. Además, la interrupción o reducción de los CEI no podría reducir de manera importante el porcentaje de neutrófilos en el esputo. No se encontró diferencia en la exposición a corticoesteroides en los tres grupos identificados en el estudio actual, y la dosis de CEI no se asoció con los porcentajes de neutrófilos en el esputo. Los efectos del tratamiento con CEI en los neutrófilos de las vías respiratorias persisten controvertidos, y se necesitarán estudios adicionales para confirmarlos.

Quinto, las características demográficas como la edad y la obesidad se relacionaron con los neutrófilos de las vías respiratorias, pero no cambiaron con significancia durante el seguimiento de 1 mes, lo que no pudo explicar la variabilidad en este estudio.

Este estudio tuvo algunas limitaciones. Primero, no se pudo evitar el sesgo, aunque se utilizó análisis factorial y métodos estadísticos objetivos como el criterio NbClust para asegurar la mayor objetividad posible. Segundo, se investigó sólo una población china pequeña, lo que limitó la generalización de hallazgos; estos deben validarse con estudios futuros. Tercero, sólo se midieron dos muestras consecutivas de esputo cada mes para analizar la estabilidad del fenotipo inflamatorio, lo que pudo subestimar la tasa de variabilidad del fenotipo. Se necesitan más estudios para explorar la estabilidad a largo plazo del AN. Cuarto, este estudio sólo sugirió correlación entre los síntomas de ansiedad/depresión y los resultados del asma, y no se realizó un análisis causal de los resultados del asma. Quinto, puede tener un sesgo subjetivo en el recuento celular diferencial del esputo. Sin embargo, se realizó la inducción y proceso del esputo en el estudio con el procedimiento operativo estándar y dos investigadores de laboratorio bien entrenados de Australia y China determinaron los recuentos celulares diferenciales, con una concordancia alta.

CONCLUSIÓN

Por el momento, éste es el primer estudio en identificar la heterogeneidad del AN con uso de análisis de conglomerados en un entorno del mundo real. Los hallazgos demostraron que el AN se puede dividir en tres grupos basados en características fisiológicas y clínicas distintas. El grupo 1 se caracterizó por un subtipo leve y transitorio de AN con cambios significativos en los patrones de granulocitos, y el conglomerado 2 por un subtipo de AN no controlada y estable caracterizada por síntomas de ansiedad/depresión comórbidos con peores resultados del asma. Casi todos los pacientes en el grupo 3 eran fumadores con obstrucción fija de las vías respiratorias, lo que podría representar un subtipo de superposición entre asma y EPOC. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para la evaluación y el manejo individual de pacientes con AN en la práctica clínica.

He LX, Deng K, Wang J, Zhang X, Wang L, Zhang HP, Xie M, Chen ZH, Zhang J, Chen-Yu Hsu A, Zhang L, Oliver BG, Wark PAB, Qin L, Gao P, Wan HJ, Liu D, Luo FM, Li WM, Wang G, Gibson PG. Clinical Subtypes of Neutrophilic Asthma: A Cluster Analysis From Australasian Severe Asthma Network. J Allergy Clin Immunol Pract. 2024 Mar;12(3):686-698.e8. doi: 10.1016/j.jaip.2023.09.023.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL , Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dra. Marisela Hernández Robles Profesor

Dra. Silvia Rosario Avilés Vargas Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor