La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad común que afecta a más de 500 millones de personas en todo el mundo, según una estimación conservadora. Su prevalencia aumentó con la industrialización y el estilo de vida occidental. La RA es una enfermedad inflamatoria nasal inducida por una respuesta inmunológica mediada por inmunoglobulina E (IgE) a alérgenos inhalados. Los síntomas de las vías respiratorias superiores (prurito, estornudos, rinorrea hialina y obstrucción nasal) de la RA impactan en el rendimiento individual en la escuela, la productividad en el trabajo, la vida social y la calidad del sueño. Dada la carga socioeconómica de la RA, es importante estudiar las características fisiopatológicas de los pacientes con RA. La permeabilidad de la cavidad nasal y las secreciones de neurotransmisores inflamatorios se afectan por las actividades del sistema nervioso autónomo (SNA), lo que causa síntomas nasales en los pacientes. Por lo tanto, la actividad del SNA desempeña un papel crítico en las manifestaciones clínicas de la RA.
La variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) es un método no invasivo que se puede medir mediante electrocardiograma (ECG) de una sola derivación para evaluar las actividades autonómicas cardíacas. Los parámetros de la VFC se generaron mediante la medición de la variación cuantitativa en los latidos cardíacos normales a normales (NN). La VFC se utiliza con frecuencia para evaluar la función del SNA y estimar el estado de salud de un individuo. Varios estudios reportaron que las enfermedades crónicas se relacionan con el desequilibrio del SNA, de acuerdo con la VFC; sin embargo, pocos estudios se centraron en la asociación con la RA, una enfermedad crónica representativa. Además, el tiempo medido de la VFC en estos estudios abarca de 5 a 30 minutos, lo que dificulta entender la modulación del SNA a lo largo del día en pacientes con RA. El monitoreo del SNA requiere 24 horas ya que la enfermedad afecta el sueño de los pacientes y su vida diurna.
El objetivo de este estudio consistió en evaluar las actividades del SNA durante 24 horas en pacientes con RA. Se planteó la hipótesis de que los síntomas asociados con RA se relacionan con cambios en el SNA, y pueden medirse mediante el análisis de la VFC. Se evaluaron los parámetros de dominio temporal y frecuencia de la VFC con monitoreo Holter de 24 horas en pacientes con RA y se compararon los resultados con los de individuos sanos.
MÉTODOS
Participantes
Se seleccionaron 34 pacientes adultos que acudieron a la clínica y se diagnosticaron con RA entre febrero de 2021 y octubre de 2021. Se incluyeron sujetos con RA que cumplieron los criterios de inclusión: 1) pacientes adultos (edad ≥18 años); 2) pacientes con síntomas nasales (rinorrea anterior o posterior, estornudos, obstrucción y prurito nasales); y 3) respuestas de clase 1 o superiores en la prueba de múltiples alérgenos simultáneos (MAST) se empleó Advansure AlloscreenTM (LG Life Sciences, Seúl, Corea). Se excluyeron pacientes con los siguientes criterios: 1) pacientes con poliposis nasal y/o sinusitis en examen endoscópico; 2) pacientes que tomaron medicamentos nasales orales o tópicos 2 semanas antes del estudio de VFC; y 3) antecedentes de patología específica relacionada con cambios en la VFC (enfermedad coronaria, arritmia, accidente cerebrovascular, asma o trastorno psiquiátrico). Antes de prescribir medicamentos para la RA, los participantes se sometieron a monitoreo Holter durante 24 horas. Durante el monitoreo Holter de 24 horas, se instruyó a los participantes que evitaran el ejercicio excesivo, las bebidas con cafeína y el consumo de alcohol en el día del estudio. Todos los datos del monitoreo Holter de 24 horas se interpretaron por C.K.J., cardiólogo. De los 34 pacientes, dos se excluyeron por arritmia recién diagnosticada y datos de calidad baja (artefactos >10 % en el monitoreo Holter), y por último se evaluaron 32 participantes. Se evaluó la puntuación de síntomas nasales y se obtuvieron muestras de sangre para el recuento de IgE total y eosinófilos para evaluar el grado de RA en los pacientes. La puntuación para cada síntoma nasal (obstrucción nasal, rinorrea, estornudos y prurito) se midió al hacer que los participantes calificaran la gravedad en una escala Likert de cuatro puntos (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave). La puntuación total de los síntomas nasales se calculó como la suma de la puntuación de los síntomas.
El grupo de control se seleccionó del registro de Holter del Departamento de Cardiología desde mayo de 2018 hasta abril de 2019. Durante este período, 1,620 participantes se sometieron a monitoreo Holter de 24 horas. Se excluyeron los pacientes con antecedentes de RA, asma, dermatitis atópica, enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica, fibrilación auricular y síncope según sus expedientes médicos. También se excluyeron los pacientes con arritmia detectada en los datos de Holter o aquellos con datos de calidad baja. El grupo control se emparejo con 32 pacientes con RA según la edad (±5 años), sexo, hipertensión y diabetes, seleccionados en una proporción de cuatro a uno. Por último , se seleccionaron 128 controles sin resultados de MAST para comparar los parámetros de VFC en pacientes con RA.
VFC
Los datos de VFC se adquirieron vía los datos del ECG del monitoreo Holter (MARS; GE Healthcare, Chicago, IL, EE. UU.) y se analizaron con métodos de dominio temporal y de frecuencia. Se empleó la Transformada Rápida de Fourier (un método no paramétrico de estimación espectral) para convertir las señales de ECG de una sola derivación en densidades espectrales de potencia. La función del intervalo NN interpolada por spline cúbico se muestreó a 1,024 muestras/300 segundos o 3.413 muestras/segundo. Se excluyeron los intervalos NN <150 ms o >5,000 ms y las relaciones de intervalo NN <0.80 o >1.20 antes del análisis de VFC. Se evaluaron los parámetros con métodos de dominio temporal: 1) intervalo NN promedio, 2) desviación estándar del intervalo NN (DENN), 3) desviación estándar de los promedios de intervalo NN de 5 minutos (DEPNN), 4) raíz cuadrada de la media de las diferencias cuadradas de los intervalos NN adyacentes (RCDCNN), y 5) la tasa de número de pares de intervalos NN adyacentes de más de 50 ms (NN50) en el número total de intervalos NN (pNN50). Los parámetros de dominio de frecuencia se evaluaron como el promedio de los valores medidos cada 5 minutos de la siguiente manera: 1) componente de frecuencia muy baja (FMB), potencia de 0.0033–0.0400 Hz; 2) componente de frecuencia baja (FB), potencia de 0.0400–0.1500 Hz; 3) componente de frecuencia alta (FA), potencia de 0.1500–0.4000 Hz; 4) relación de FB a FA (FB/FA); 5) potencia de FB en unidades normalizadas (FBun), FB/ (FB + FA) × 100; 6) potencia de FA en unidades normalizadas (FAun), FA/(FB + FA) × 100. Se consideró que los pacientes tenían retirada simpática al momento que la FB/FA estaba por debajo del valor medio de los participantes (FB/FA >1.67).
Análisis estadístico
Los análisis se realizaron por medio del programa SPSS versión 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.), y se consideró un valor de P < 0.05 como significativo. Los valores obtenidos durante este estudio se expresaron como porcentajes (para variables categóricas) o medias ± desviaciones estándar (para variables continuas distribuidas normales). Se utilizó la prueba χ2 y la prueba t independiente para el análisis para comparar los grupos RA y de control. Se llevó a cabo un análisis univariado para evaluar las razones de momios (OR) y los intervalos de confianza de 95 % (IC de 95 %) de los factores independientes asociados con la predominancia parasimpática. Además se empleó un análisis de regresión logística múltiple, que incluyó variables medidas en el análisis univariado, para evaluar las OR ajustadas y sus IC de 95 %.
Declaración ética
El protocolo del estudio se aprobó por el Comité de Ética del Hospital Nacional de la Universidad de Kangwon (IRB No. A-2019-10-003) y se adhirió a todos los principios de la Declaración de Helsinki. Todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado al inscribirse.
RESULTADOS
Características de los participantes del estudio
No hubo diferencia entre los grupos RA y de control en cuanto a la demografía, dado que se seleccionaron controles emparejados con pacientes de RA. Además, no se encontraron diferencias en el tiempo de medición, tiempo excluido y frecuencias cardíacas mínimas y promedio de los datos brutos del Holter entre los grupos. Sin embargo, la frecuencia cardíaca máxima fue más baja de forma significativa en el grupo RA en comparación con el grupo de control (Tabla 1).
Características del grupo de RA
Los ácaros del polvo doméstico (Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae) se detectaron como los alérgenos más sensibilizantes, seguidos por el polen de malezas, árboles y mascotas. El grupo de RA presentó una puntuación media de síntomas de 5.1 y una duración media de síntomas de 4.6 años. Se encontró que la obstrucción nasal fue el síntoma más grave (puntuación media de 2.0), seguido de la rinorrea (puntuación media de 1.4) (Tabla 2).
Análisis de la VFC de los participantes
Todos los parámetros se midieron por medio de los métodos de dominio temporal sin mostrar diferencias entre los grupos de RA y de control. Sin embargo, en los métodos de dominio de frecuencia, FB/FA, FBun y FAun difirieron entre los dos grupos. La FB/FA medida (1.45 ±0.40 vs 1.72 ±0.43, P = 0.004) y las FBun (0.58 ±0.06 vs. 0.62 ±0.06, P = 0.002) mostraron ser más altas en el grupo de control que en el grupo de RA. Por el contrario, las FAun del grupo de RA se consideraron más altas que el grupo de control (0.42 ±0.06 vs. 0.38 ±0.06, P = 0.002) (Tabla 3).
El análisis logístico reveló que la RA (OR = 3.208, P = 0.021) y las mujeres (OR = 5.351, P = 0.004) se asociaron con la retirada simpática (FB/FA <1.67). Después de ajustar por todas las demás variables en la tabla, la RA y las mujeres se asociaron de manera independiente con la retirada simpática (OR ajustada = 3.393, P = 0.020 para la RA; OR ajustada = 5.498, P = 0.005 para mujeres) (Tabla 4).
DISCUSIÓN
La VFC, que evaluó las variaciones temporales entre los latidos cardíacos, constituye una evaluación no invasiva de la actividad autonómica cardíaca mediante ECG de una sola derivación. Estudios previos revelaron que la potencia FB refleja la modulación simpática y parasimpática, mientras que la potencia FA refleja la modulación parasimpática. Por lo tanto, FB/FA representa la modulación simpática en la que se eliminó de forma parcial la influencia de la actividad parasimpática. FAun y FBun se consideraron como parámetros de modulación de las ramas parasimpáticas y simpáticas del SNA, de forma respectiva y se relacionan de forma inversa una a la otra. Se descubrió que FB/FA y FBun mostraron ser más bajas, y FAun se señaló más alta en el grupo de RA en comparación del grupo control. En el modelo de regresión múltiple, también se descubrió que la RA es un factor independiente que midió FB/FA por debajo de la media de los participantes. Los hallazgos sugieren que: 1) los pacientes con RA muestran predominio parasimpático y retirada simpática durante 24 horas en comparación con los controles, y 2) la RA se asocia de manera independiente con la retirada simpática.
La mayoría de las enfermedades crónicas se asocian por lo general con un desequilibrio del SNA, lo que resulta en una sobreestimulación del sistema nervioso simpático y una falta de actividad vagal, mientras que la RA muestra retirada simpática. Varios elementos de la RA pueden explicar este desequilibrio inusual del SNA. El SNA influye de forma primaria en la vasculatura de la mucosa nasal. La estimulación parasimpática inducida por alérgenos promueve la obstrucción nasal y la rinorrea, que son los síntomas cardinales de la RA. En contraste, la activación del sistema nervioso simpático provoca la constricción de los vasos sanguíneos en la cavidad nasal, con aumento así de la permeabilidad nasal, lo que rara vez se asocia con la RA. Además, el óxido nítrico liberado por la hiperactividad vagal puede aumentar la proliferación de linfocitos Th2, lo que lleva a la producción de citocinas, y por lo tanto agrava la RA. Además, las células efectoras centrales en la rinitis alérgica, como las células cebadas, los basófilos y los eosinófilos, expresaron receptores colinérgicos que son propensos a la modulación colinérgica.
En la literatura, varios estudios presentaron la asociación entre la RA y el desequilibrio del SNA durante períodos cortos. Los efectos de la RA en el SNA fueron de manera consistente predominancia parasimpática y la retirada simpática; sin embargo, los métodos para evaluar el SNA variaron. Ozsutcu et al reportaron que los diámetros pupilares más pequeños en niños con RA que en el grupo de control eran evidencia de hiperactividad parasimpática. En un estudio estadounidense, los puntajes del SNA, medidos mediante la prueba cuantitativa sudomotora, la respuesta de la frecuencia cardíaca y la respuesta de la presión arterial, también representaron retirada simpática en 10 pacientes con alergia en comparación con 16 controles emparejados por edad. Un estudio de casos y controles reveló un aumento de la actividad parasimpática al usar la respuesta cutánea simpática y la variación del intervalo de la frecuencia cardíaca en 55 niños con RA en comparación con 40 controles.
Los efectos de la RA en el SNA persisten durante el sueño y a lo largo del día. La congestión nasal debido a la RA causa trastornos del sueño y puede asociarse con apnea obstructiva del sueño. El predominio simpático en pacientes con apnea obstructiva del sueño se reportó en muchos estudios. Por lo tanto, el monitoreo durante 24 horas es esencial para evaluar el estado del SNA de pacientes con RA. Hasta donde se sabe, la mayoría de las mediciones del SNA que utilizan la VFC se evaluaron de duración corta cuando la resistencia nasal cambia con la modificación postural o las pruebas de provocación, y sólo dos estudios turcos midieron durante 24 horas. En un estudio de VFC de 24 horas realizado en niños, se midieron las diferencias en los parámetros de dominio temporal (RMSSD y pNN50) y de dominio de frecuencia (FA y FB/FA) entre los grupos de RA y control. Otro estudio informó que los parámetros de dominio temporal (RMSSD y pNN50) de la VFC medidos mediante monitoreo Holter de 24 horas mostraron ser mayores en 24 adultos en el grupo de RA que en 22 participantes en el grupo de control. Esto difirió de los resultados de este estudio debido a que este reveló diferencias en el dominio de frecuencia, no en el dominio de tiempo, entre los grupos de RA y control. En general, se expresó una fuerte correlación entre el dominio de tiempo y el dominio de frecuencia, pero los métodos de dominio de frecuencia son preferibles para evaluar el SNA bajo condiciones controladas. Esta discrepancia puede ser causada por diferencias en la etnia (asiática oriental vs. asiática occidental) y/o edad (adultos vs. niños) entre ambos estudios. Sin embargo, se piensa que los resultados en este estudio son más confiables porque la representatividad de la población general por parte de los controles aumentó por medio del emparejamiento 1:4.
En el modelo de regresión múltiple, la RA y las mujeres se consideraron como factores de riesgo independientes para la retirada simpática. Éste es un hallazgo interesante porque las mujeres mostraron una FB/FA más baja que los hombres en un metaanálisis previo, y la RA reveló un efecto equivalente al de las mujeres. De forma previa, el predominio del sistema nervioso parasimpático en las mujeres se afectó por hormonas como el estrógeno y la oxitocina, lo cual se reveló mediante experimentos humanos y animales. La reciprocidad en el control neural del corazón en hombres y mujeres también se relaciona con la retirada simpática en las mujeres. Se necesita un metaanálisis para evaluar el efecto del SNA basado en la RA.
Se encontró un desequilibrio alterado del SNA en varias enfermedades cardiovasculares, como insuficiencia cardíaca, infarto del miocardio, arritmia y accidente cerebrovascular. La mayoría de las enfermedades cardiovasculares se asocian con una actividad simpática excesiva y una actividad parasimpática reducida, e incluso estos desequilibrios del SNA se relacionan con un mal pronóstico de la enfermedad. Al considerar el desequilibrio opuesto del SNA de la RA, sería interesante realizar un estudio sobre el pronóstico cardiovascular de los pacientes con RA con predominio parasimpático en el futuro.
Este estudio tuvo varias limitaciones. En primer lugar, el grupo de control no tenía resultados de pruebas de alergia, aunque se excluyeron las enfermedades atópicas de los registros médicos. Para superar esta limitación, se seleccionó un grupo de control cuatro veces mayor para aumentar la representatividad de la población general; sin embargo, se necesita un estudio de seguimiento para seleccionar un grupo de control mediante una prueba de alergia. En segundo lugar, existía un sesgo de selección debido a que sólo se inscribieron aquellos que aceptaron retrasar la administración de medicamentos hasta el monitoreo de Holter de 24 horas. Por lo tanto, la participación pudo ser baja en pacientes con síntomas de RA más graves. En tercer lugar, los controles se seleccionaron de un registro de Holter. Se excluyó de forma meticulosa a los pacientes con enfermedades que podrían afectar la VFC según los criterios. Sin embargo, existe la posibilidad de que el grupo de control se acompañara de patologías cardíacas no diagnosticadas.
En conclusión, entre los parámetros de la VFC medidos mediante monitoreo de Holter de 24 horas, FBnu, FAun y FB/FA difirieron entre los grupos de RA y control, lo que sugiere predominio parasimpático y retirada simpática durante 24 horas en pacientes con RA. Además, la RA es un factor de riesgo independiente para la retirada simpática. Se necesitan más estudios adicionales para dilucidar si el grado de desequilibrio del SNA se correlaciona con la gravedad de la RA o si puede corregirse mediante un tratamiento adecuado.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. Cindy Elizabeth de Lira Quezada Profesor asesor
Dr. Evaristo Noe Lemus Reyner Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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