El asma es una enfermedad inflamatoria crónica común de las vías respiratorias que afecta de 1% a 18% de la población en diferentes países y se caracteriza por síntomas variables como sibilancias, dificultad para respirar y opresión en el pecho con o sin tos y con limitación variable del flujo de aire espiratorio. Con frecuencia, estos síntomas interrumpen el sueño en pacientes adultos con asma, quienes tienen más probabilidades de experimentar una variedad de trastornos del sueño, como dificultad para conciliar el sueño, despertar nocturno, despertar temprano en la mañana, disminución de la calidad subjetiva del sueño y aumento de la somnolencia diurna.
El sueño tiene un papel importante en la promoción de la salud. La duración corta del sueño prevalece en todo el mundo y se asocia con un aumento significativo de resultados adversos importantes para la salud. Investigaciones epidemiológicas previas indicaron que la duración corta del sueño se asocia con un riesgo alto para todas las causas de mortalidad y morbilidad, como la diabetes mellitus tipo 2, la obesidad, la hipertensión y la cardiopatía coronaria en la población general. Además, la duración breve del sueño se asocia de manera potencial con ciertas enfermedades alérgicas, como el asma y el eccema.
En años recientes, algunos estudios encontraron que los pacientes con una duración corta del sueño pueden tener peores resultados de asma reportados por los pacientes, como un riesgo alto de prevalencia de asma, más ataques previos relacionados con el asma, peor calidad de vida relacionada con la salud, y mayor uso de la atención médica general. Sin embargo, esos hallazgos se basaron en un diseño transversal. Además, el asma se definió según los autorreportes de los pacientes. A pesar de una gran muestra de casos de asma autorreportados de bases públicas de datos, algunos pueden ser mal diagnosticados. Aaron et al indicaron que 33 % de los diagnósticos en adultos con asma diagnosticada por un médico ya no se podía confirmarse como asma después de una nueva evaluación. Hasta la fecha, ningún estudio prospectivo de cohorte dilucidó la relación entre la duración del sueño y las exacerbaciones del asma (AE).
Por lo tanto, se diseñó este estudio prospectivo de cohorte para investigar la asociación entre la duración del sueño y las características clínicas e inflamatorias relacionadas con el asma. Luego se exploró si la duración del sueño se asoció con asma mal controlada al inicio del estudio o AE durante un seguimiento de 12 meses.
MÉTODOS
Diseño del estudio y participantes
Éste fue un estudio prospectivo de cohorte de 1 año en un entorno del mundo real basado en Red Australasiana de Asma Grave. Se evaluaron de manera consecutiva un total de 546 participantes chinos mayores de 18 años con asma estable de la Clínica de Asma del Hospital de China Occidente en la Universidad de Sichuan, entre enero de 2015 y septiembre de 2019 (Figura 1).
El asma se diagnosticó de acuerdo con las guías de la Sociedad Torácica Americana y la Iniciativa Global para el Asma (GINA), que definen el asma como un historial de síntomas respiratorios variables (como sibilancias, dificultad para respirar y opresión en el pecho con o sin tos) y limitación variable del flujo espiratorio. La limitación variable del flujo espiratorio se confirmó mediante una prueba de provocación bronquial positiva o una respuesta broncodilatadora con un aumento de más de 12 % y 200 ml en el FEV1 después de un tratamiento con agonistas β2 de acción corta. El asma estable se definió como ausencia de infección del tracto respiratorio y exacerbación o ausencia de cambio en la terapia de mantenimiento en las 4 semanas previas. Se incluyeron como exclusiones la imposibilidad de comprender los cuestionarios o realizar espirometría o inducción de esputo, así como el embarazo y la lactancia.
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes. Este estudio se aprobó por la Junta de Revisión Institucional del Hospital de China Occidental en la Universidad de Sichuan, Chengdu, China (No. 2014e30) y se registró en el Registro de Ensayos Clínicos de China (ChiCTR-OOC-16009529; http://www.chictr.org.c.n).
Evaluación de la duración del sueño
Se evaluó la duración del sueño mediante la pregunta autorreportada del paciente “¿Cuántas horas de sueño suele tener por noche en promedio?” Los pacientes se dividieron en tres grupos en función de la duración habitual autorreportada del sueño al ingresar al estudio: grupo de duración corta del sueño (<6 h/noche), grupo de duración normal del sueño (6-8 h/noche) y grupo de duración prolongada del sueño (>8 h/noche).
Recopilación de datos y evaluaciones multidimensionales clínicas
Se realizaron evaluaciones multidimensionales en pacientes con asma estable, como se describe en los estudios de los autores publicados de manera previa. Repositorio en línea del artículo en www.jaci-inpractice.org).
Recolección y procesamiento de sangre
Se recogieron muestras de sangre intravenosa en ayunas para analizar hemogramas completos e IgE sérica total. Los detalles sobre el procesamiento de la sangre se proporcionan en los Métodos complementarios.
Inducción, procesamiento y análisis del esputo
Se realizó la inducción de esputo con métodos estándar de rutina, como se describe en un estudio anterior. Se midieron recuentos de células totales y diferenciales del esputo y biomarcadores inflamatorios del esputo, como IL-1b, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL -13, IL-17A, TNF-a e IFN-gamma. Se proporciona información detallada en los Métodos complementarios.
Definiciones de fenotipos de asma
El asma eosinofílica se definió como 3 % o más de eosinófilos en esputo o 0.3 x 109 células/L o más de eosinófilos en sangre si no se disponía de esputo. El asma de inicio tardío se definió como una edad de inicio de asma de 12 años o más. El asma tipo 2 se definió cuando dos o más de estos factores estaban presentes: (1) 150 células/ml o más de eosinófilos en sangre, (2) 2 % o más de eosinófilos en el esputo, (3) 30 partes por billón (ppb) o más FeNO, o (4) atopia. En caso contrario, se clasificó como asma tipo no 2. La gravedad del asma se clasificó como leve, moderada o grave según las guías de GINA. El asma grave se definió como asma que requiere regímenes de tratamiento de los pasos 4 a 5 de GINA, que requiere dosis moderadas a altas de corticoesteroides inhalados (CEI) para prevenir se vuelva descontrolada, o asma que permanece descontrolada durante al menos 6 meses a pesar de este tratamiento. El asma moderada se controla bien con el tratamiento del paso 3, como CEI en dosis bajas/agonista beta de acción prolongada (CEI/LABA). El asma leve se controla bien con el paso 1 o 2 del tratamiento, como la medicación de alivio según sea necesario sola o un tratamiento de control de intensidad baja, como los CEI en dosis bajas, los antagonistas de los receptores de leucotrienos o las cromonas.
Resultados primarios
Control del asma al inicio del estudio. Se evaluó el control del asma al inicio mediante el Cuestionario de Control del Asma (ACQ), con un ACQ de 0.75 o menos que indica asma bien controlada, 0.75 a 1.5 asma parcial controlada y 1.5 o más asma mal controlada.
Exacerbaciones de asma en el seguimiento de 1 año. Todos los pacientes se sometieron a entrevistas personales o telefónicas (si no estaban disponibles para asistir) durante los 12 meses de seguimiento de forma regular para recopilar datos sobre eventos adversos (EA) moderados a graves. Se invitó a los pacientes con asma a visitar la Clínica de Asma del Hospital de China Occidental en la Universidad de Sichuan al inicio (visita 1) y al mes (visita 2), 3 meses (visita 3) después del inicio; se sometieron a entrevistas personales o telefónicas (si no estaban disponibles para asistir) a los 6 meses (visita 4) y 12 meses (visita 5) después de la línea basal (consulte la Tabla E1 en el repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). Las exacerbaciones del asma se definieron de acuerdo con la declaración de la Sociedad Torácica Americana/Sociedad Respiratoria Europea. Se definió EA moderado como un deterioro de los síntomas y la función pulmonar y aumento del uso de broncodilatadores de rescate, con una duración de 2 días o más, pero no grave de forma suficiente para justificar el uso de corticoesteroides sistémicos. EA grave se definió como el empeoramiento de los síntomas de asma que conducen a al menos uno de los siguientes: uso temporal de corticoesteroides sistémicos o un aumento de una dosis de mantenimiento estable durante al menos 3 días; o hospitalización o una visita al departamento de emergencias o a la unidad de cuidados intensivos por asma que requiere corticoesteroides sistémicos.
Resultados secundarios
Los resultados secundarios incluyeron características clínicas e inflamatorias relacionadas con el asma, como marcadores inflamatorios sistémicos, marcadores inflamatorios de las vías respiratorias y fenotipos de asma.
Análisis estadístico
Las variables categóricas se expresan como frecuencias y proporciones. Las variables continuas se presentan como medias (DE) o medianas (cuartiles 1 y 3) según la distribución de los datos. Las diferencias entre grupos se analizaron con ANOVA o prueba de Kruskal-Wallis para variables continuas y χ2 o prueba exacta de Fisher para variables categóricas, según correspondiera. Además, se analizaron comparaciones múltiples entre grupos mediante la prueba de Bonferroni o el de Dunn, según su distribución.
Se utilizaron la regresión logística para evaluar la asociación entre la duración del sueño y el asma mal controlada al inicio del estudio. Los cocientes de probabilidades ajustados con el IC de 95 % se calcularon al ajustar por sexo, edad, IMC, tabaquismo, estado atópico, uso de medicación (CEI/LABA), EGA (exacerbación grave de asma) en años anteriores, VEF1 % teórico y asma grave. En Métodos Complementarios se proporciona información detallada sobre las pruebas de problemas de multicolinealidad en la regresión multivariable.
Los datos se analizaron con el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales (versión 26.0, IBM Corp, Armonk, NY). Se consideró significativa de forma estadística una P bilateral inferior a 0.05.
RESULTADOS
Características demográficas y clínicas
En total, se evaluó la elegibilidad de 522 pacientes. De ellos, 58, 380 y 84 pacientes se clasificaron en los grupos de duración corta del sueño (<6 h/noche), normal (6-8 h/noche) y larga (>8 h/noche), de manera respectiva (Figura 1).
En la tabla I se enumeran las características demográficas y clínicas de los pacientes, agrupados según la duración del sueño. En comparación con los pacientes del grupo de duración normal del sueño, los del grupo de duración corta del sueño tenían más pacientes de mayor edad (53.0 [43.0, 63.3] frente a 44.0 [34.0, 53.0] años; P < .001). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas de forma estadística en % del VEF1 previsto entre los tres grupos. De manera interesante, el grupo de duración prolongada del sueño tuvo una mayor proporción de atopia y una menor proporción de uso de CEI/LABA que el grupo de duración normal del sueño (51.9 % frente a 36.2 %; P < 0.05; y 44.0 % frente a 60.3 %; P < .0005, de manera respectiva). No se encontraron diferencias significativas de forma estadística en el IMC, el estado de salud (puntuaciones del Cuestionario de Calidad de Vida del Asma) y las comorbilidades entre los tres grupos.
Inflamación sistémica y de las vías respiratorias
No se observaron diferencias significativas en los recuentos o porcentajes de granulocitos de sangre periférica (como células totales, eosinófilos, neutrófilos, linfocitos, monocitos y basófilos) entre los tres grupos (todos P > .05) (Tabla II). Los pacientes del grupo de duración corta del sueño tenían niveles séricos de IgE total más bajos que los del grupo de duración normal del sueño (76.63 [36.89, 166.34] frente a 146.00 [53.00, 333.00] UI/mL; P = .019) (Tabla II).
De forma interesante, los pacientes del grupo de duración normal del sueño tenían niveles más altos de FeNO que los de los grupos de duración corta y larga de sueño (41.00 [22.00, 76.00] frente a 25.00 [12.75, 58.75] ppb; P = .006; y 41.00 [22.00, 76.00] vs 32.00 [16.00, 49.00] ppb; P = .048, de modo respectivo) (Tabla II). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en los recuentos o porcentajes de granulocitos en el esputo (como células totales, eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y macrófagos) (todos P > .05) entre los tres grupos (Tabla II). Los pacientes en el grupo de duración corta del sueño tenían una inflamación significativa de las vías respiratorias, caracterizada por niveles más altos de IL-6 y TNF-α en el esputo, en comparación con los pacientes en el grupo de duración normal del sueño (53.52 [23.71, 91.69] frente a 16.41 [4.94, 43.75] pg/mL; P = .006; y 24.75 [6.09, 59.05] vs 8.90 [3.76, 26.46] pg/mL; P = .020, de forma respectiva) (Figura 2).
Fenotipo de asma y duración del sueño
Se encontró una menor proporción de pacientes con asma tipo 2 en el grupo de sueño de corta duración en comparación con los grupos de sueño de duración normal y prolongada (44.8% vs 69.7% vs 64.3%; P = .001) (Tabla I). No se observaron diferencias en las proporciones para el asma eosinofílica, el asma de inicio tardío o la gravedad del asma entre los tres grupos (Tabla I).
Resultados primarios
Asociación de la duración del sueño con el control del asma al inicio del estudio. Aunque no se observaron diferencias en la puntuación ACQ entre los tres grupos, el grupo de duración corta del sueño tuvo una mayor proporción de asma mal controlada en comparación con el grupo de duración normal del sueño (41.4 % frente a 23.7 %; P < .017) (Tabla I). Se exploró más a fondo la asociación entre el asma mal controlada (ACQ >1.5) y la duración del sueño mediante un modelo de regresión logística con o sin ajuste por factores de confusión, como el sexo, la edad, el IMC, el tabaquismo, el estado atópico, el uso de medicación (CEI/LABA), EGA en años anteriores, % VEF1 teórico y asma grave. La duración corta del sueño se asoció de manera significativa con el asma mal controlada (relación de probabilidad [IC de 95 %] = 2.275 [1.282, 4.036], P = .005; relación de probabilidad ajustado [IC de 95 %] = 2.741 [1.379, 5.447], P = .004) (Figura 3).
Duración del sueño y riesgo de EA de moderados a graves en el seguimiento de 1 año. Se analizaron 491 pacientes (94.1 %) que completaron el seguimiento de 1 año en un entorno real. Hubo 363, 53 y 75 pacientes en los grupos de duración normal, corta y prolongada del sueño, de forma respectiva. De ellos, 132 pacientes (26.9 %) experimentaron EA de moderados a graves en el seguimiento de 1 año. No se observaron diferencias significativas en la incidencia y frecuencia de EA de moderados a graves entre los tres grupos (Tabla III). Sin embargo, la razón de tasas de incidencia ajustada de EA moderados a graves en los siguientes 12 meses fue 1.798 (IC de 95 %, 1.098-2.942) en pacientes con sueño de duración corta en comparación con los del grupo de sueño de duración normal después de controlar por sexo, edad, IMC, tabaquismo, estado atópico, uso de medicación (CEI/LABA), EGA en años previos, % VEF1 teórico y asma grave (Figura 4). Además, no se encontraron problemas de multicolinealidad en los modelos de regresión multivariable (consulte la Figura E1 y la Tabla E2 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org).
DISCUSIÓN
Hasta donde se conoce, éste es el primer estudio prospectivo de cohorte que evalúa la asociación entre la duración del sueño y el asma. Se encontró que los pacientes con duración corta del sueño eran mayores, tenían niveles séricos más bajos de IgE total y FeNO, y tenían niveles elevados de IL-6 y TNF-α en el esputo inducido, que no mostraban inflamación tipo 2 en comparación con los pacientes con duración normal del sueño. Los pacientes con sueño de duración corta tenían un riesgo mayor de forma significativa de asma mal controlada y EA moderados a graves. Por lo tanto, la duración del sueño puede ser un rasgo tratable de manera potencial en la relevancia clínica del manejo del asma.
Este estudio confirmó una relación en forma de U entre la duración del sueño y los niveles de FeNO en pacientes con asma estable. Dos estudios previos reportaron resultados consistentes con respecto a la asociación entre la duración del sueño y los niveles de FeNO en adultos. Yang et al demostraron que las duraciones cortas y largas de sueño se asociaron con niveles más bajos de FeNO en adultos de EUA. Además, Hu et al demostraron que los pacientes con asma autorreportada y una duración saludable del sueño tenían niveles más altos de FeNO que aquellos con duraciones cortas y largas de sueño. Un posible mecanismo es que la duración corta del sueño cambia el equilibrio del sistema nervioso autónomo hacia el predominio simpático, lo que conduce aún más a la disfunción vasodilatadora dependiente del endotelio y a una reducción de la biodisponibilidad del NO. Dado que estudios previos indicaron una asociación clara entre niveles altos de FeNO y una mayor probabilidad de responder a los CEI, los pacientes con asma y sueño de duración corta pueden tener una mayor insensibilidad a los CEI.
Además, en el estudio, se encontró un aumento de biomarcadores inflamatorios de las vías respiratorias, como IL-6 y TNF-α, en pacientes con asma y sueño de corta duración en comparación con aquellos con asma y sueño de duración normal. Esto es consistente con los hallazgos de estudios experimentales publicados de manera previa. Irwin et al demostraron que la pérdida de sueño nocturno indujo un aumento de más del triple en IL-6 y un aumento del doble en la transcripción del gen TNF-α. Además, Sauvet et al demostraron una concentración evaluada de modo persistente de microARN de TNF en sangre completa durante 6 días de restricción del sueño y 12 días de recuperación en comparación con la línea basal. Sin embargo, esos estudios se basaron en participantes sanos para explorar la asociación entre los marcadores inflamatorios circulantes y la duración del sueño. Hasta donde se conoce, ningún estudio aclaró la relación entre la inflamación de las vías respiratorias y la duración del sueño en pacientes con asma. En general, el sueño afecta a dos sistemas efectores principales: el sistema nervioso simpático y el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Por lo tanto, la pérdida de sueño puede alterar las vías de transmisión de señales moleculares que impulsan la activación inmunitaria celular e inducen citocinas inflamatorias, lo que puede conducir a un aumento de la inflamación de las vías respiratorias y biomarcadores en pacientes con asma y sueño de duración corta.
Además, se demostró que la duración corta del sueño se asoció con asma mal controlada después de ajustar los factores de confusión. Un estudio anterior mostró que el asma mal controlada tenía un impacto significativo en el sueño de los niños. Cabe destacar que la duración corta del sueño tuvo un impacto negativo en el control del asma. El estudio demostró que los pacientes con una duración corta del sueño tenían un asma peor controlada, y la duración corta del sueño se asoció con un mayor riesgo de control deficiente del asma. Estas observaciones pueden resultar por las siguientes razones. Los pacientes con sueño de duración corta tenían niveles más altos de factores inflamatorios, como IL-6 y TNF-α, y niveles más bajos de FeNO en comparación con pacientes con sueño de duración normal, lo que puede reducir la respuesta a los corticoesteroides en pacientes con asma. La asociación entre la duración del sueño y el asma mal controlada puede ser bidireccional. El asma mal controlada se asocia con síntomas somáticos, anomalías de la fisiología respiratoria e inflamación, que pueden asociarse con una duración breve del sueño en estos pacientes, carga inflamatoria (es decir, IL-6 y TNF-α), e impulsar una respuesta insensible a los corticoesteroides, lo que puede contribuir a los efectos perjudiciales de la duración corta del sueño en el control deficiente del asma. Los mecanismos detallados de la asociación bidireccional entre la duración corta del sueño y el asma mal controlada deben estudiarse más a fondo.
La duración corta del sueño es un problema de salud mundial. Se proponen varios mecanismos biológicos como posibles vínculos entre la duración corta del sueño y el asma, como se mencionó de forma previa. Los médicos deben considerar la duración del sueño como un rasgo conductual tratable de forma potencial en pacientes con asma y sueño de duración corta, y la investigación futura debe centrarse en intervenciones terapéuticas para mejorar el sueño en estos pacientes. Si la evidencia futura lo respalda, las intervenciones para ayudar a la duración y la calidad del sueño pueden ser una estrategia preventiva importante y simple con efectos beneficiosos de manera potencial sobre la salud general de los pacientes con asma y sueño de duración corta. La duración del sueño puede ser un rasgo conductual modificable o un factor de riesgo, que se beneficiaría de intervenciones conductuales personalizadas para mejorar el control del asma y reducir EA futuros.
El estudio tiene varios puntos fuertes. Primero, los métodos de evaluación incluyeron el procesamiento de sangre y la inducción de esputo y tuvieron procedimientos estándar de acuerdo con el programa Red Australasiana de Asma Grave. Además, exhibió una mayor comparabilidad entre pacientes con asma entre los tres grupos de duración del sueño porque todos los pacientes como en el estudio se sometieron a entrevistas personales o telefónicas (si no estaban disponibles para asistir) para recopilar datos sobre EA durante el seguimiento de 12 meses de forma regular y se les brindó un manejo estandarizado del asma de acuerdo con los principios generales de GINA.
Este estudio tiene algunas limitaciones que es necesario abordar. En primer lugar, la duración del sueño se midió en función del autorreporte del paciente en lugar de la polisomnografía. Aunque la polisomnografía se considera el estándar de referencia para cuantificar el sueño, tiene varias desventajas obvias, como el consumo intensivo de recursos, un costo alto, incomodidad, disponibilidad y precisión limitadas de la interpretación entre evaluadores. Según las recomendaciones actualizadas sobre la duración del sueño de la Fundación Nacional del Sueño, los datos sobre el sueño de estudios grandes de cohortes implican de manera característica el autorreporte, que es accesible y aplicable de manera fácil. Un estudio prospectivo de cohorte previo publicado por la Sociedad de Investigación del Sueño demostró que la duración total del sueño tuvo una estabilidad moderada a largo plazo en 2 noches con una brecha de 2.6 años entre visitas (coeficiente de correlación entre clases = 0.50; P < .001). En segundo lugar, no se recopilaron datos sobre otros posibles factores de confusión, como el insomnio, la calidad del sueño y la higiene del sueño, que pueden alterar las relaciones entre la duración del sueño y las características clínicas e inflamatorias relacionadas con el asma. En tercer lugar, el tamaño de la muestra era pequeño de manera relativa y sólo se incluyeron chinos en este estudio. Se justifican más estudios de muestra grande para validar estos hallazgos, que serían de gran relevancia para la práctica clínica. En cuarto lugar, aunque el estudio prospectivo de cohortes demostró que la duración corta del sueño al inicio del estudio se asoció con asma mal controlada y EA, la duración corta del sueño también podría ser una consecuencia de un asma mal controlada que conduce a un sueño insuficiente, lo que forma un círculo vicioso.
CONCLUSIÓN
Este estudio encontró que los pacientes con una duración corta del sueño eran mayores y tenían niveles séricos reducidos de IgE total y FeNO y niveles elevados de IL-6 y TNF-a en el esputo inducido, caracterizados como inflamación no tipo 2. Además, la duración corta del sueño se asoció con un control deficiente del asma y fue un factor de riesgo independiente para EA futuros moderados a graves. Este estudio sugiere que la duración del sueño puede ser un rasgo tratable de forma potencial para el control del asma, que puede beneficiarse de intervenciones conductuales personalizadas para mejorar el control del asma y reducir futuros EA.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL . Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez. Profesor
Dra. Brenda María Curiel Velázquez Residente de primer año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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