En la actualidad, la patogenia de UAqua no está clara y la información sobre las manifestaciones clínicas y los resultados del tratamiento es limitada. Para abordar estas lagunas de conocimiento, se realizó una revisión sistemática de la literatura para describir las características clínicas de UAqua y la respuesta de los pacientes al tratamiento.
MÉTODOS:
Protocolo y registro
Las Recomendaciones Preferidas de Elementos de Reporte para Revisiones Sistemáticas y Metanálisis se aplicaron como un protocolo estándar para las revisiones sistemáticas en este estudio. Se buscó en la literatura en 3 bases de datos electrónicas (PubMed, Scopus y Embase) con los términos “urticaria acuagénica” y “angioedema acuagénico” hasta junio de 2021.
Criterios de elegibilidad para una revisión sistemática
Se reconocieron como elegibles e incluidos en este estudio a los reportes de casos, series de casos y otros tipos de estudios que revelaron manifestaciones clínicas y/o respuestas al tratamiento en pacientes con UAqua. Dos revisores independientes (CR y KK) revisaron la elegibilidad de todos los títulos y resúmenes. En consecuencia, los artículos adecuados se revisaron en texto completo para evaluar su elegibilidad final. Los mismos 2 revisores realizaron este proceso de forma independiente. En caso de desacuerdos, se realizó una discusión en búsqueda de consenso. De 719 artículos elegibles de forma potencial, se determinaron 95 artículos de PubMed, 180 artículos de Embase y 444 artículos de Scopus. De estos, se eliminaron 226 artículos duplicados. Los 493 artículos restantes se procesaron para la revisión de títulos y resúmenes, y 434 artículos se excluyeron porque no cumplían con los criterios de inclusión de este estudio. Por último, esta revisión sistemática consiste en 59 estudios, incluye 47 reportes de casos y 12 series de casos (Figura 1).
Extracción de datos
Se extrajeron los siguientes detalles de cada estudio: (1) nombre del primer autor y año de publicación; (2) número de pacientes reportados; (3) presentaciones clínicas; (4) el tipo de prueba de provocación con agua; (5) investigaciones de laboratorio; (6) dosis y duración de tratamiento; y (7) resultados del tratamiento. Para evaluar los resultados del tratamiento, el control completo se definió como ausencia de signos y síntomas de UAqua al continuar con el tratamiento. La mejoría marcada se definió como una reducción considerable pero no completa de los signos y síntomas. La mejoría parcial y nula se definió como alguna y ninguna reducción de los signos y síntomas en respuesta al tratamiento, de manera respectiva. Los mismos 2 investigadores que evaluaron la elegibilidad de los estudios realizaron de forma independiente la extracción de datos.
Análisis estadístico
Todos los análisis estadísticos se realizaron con SPSS Statistics para Windows (versión 18.0; SPSS Inc, Chicago, Ill).
RESULTADOS
Datos demográficos y características clínicas de los pacientes con UAqua (Tabla I)
Se reportó un total de 77 pacientes con UAqua en 59 publicaciones. La edad media de aparición de la enfermedad fue 19.6 ± 10.8 años (rango, 0-54 años). La UAqua se presentó de modo predominante en mujeres (48 pacientes, 63.2%). De acuerdo con la evidencia revisada, los pacientes con UAqua se dividen en 2 grupos: (1) UAqua familiar (UAquaF) y (2) UAqua adquirida (UAquaA). Sesenta y tres pacientes (81.8%) tenían UAquaA y 14 pacientes (18.2%) UAquaF.
Urticaria acuagénica familiar
La UAquaF se observó en 9 familias, 23 familiares afectados en total y 14 descritos en detalle. La mayoría de estos 14 pacientes con UAquaF (12 de 14) tenían un familiar de primera generación que también padecía la enfermedad, es decir, su padre (2 pacientes), madre (2 pacientes), hermano (1 paciente), hermana (4 pacientes), gemelo monocigoto (2 pacientes), e hija (1 paciente). Dos pacientes (14.3%) tenían afectación a familiares de segunda generación, una sobrina y una tía, de manera respectiva. Dos familias con UAquaF se afectaron por una enfermedad hereditaria adicional, la primera con el síndrome de Bernard-Soulier (SBS), un raro trastorno hemorrágico autosómico recesivo, y el segundo con intolerancia familiar a la lactosa. Tres de los 4 miembros de la familia con SBS también tenían UAquaF, y 3 de los 5 miembros de la familia con intolerancia familiar a la lactosa también sufrían de UAquaF. La edad media de inicio de UAquaF fue 15.9 ± 1.9 años (rango, desde el nacimiento hasta los 29 años). La UAquaF afectó de modo predominante a mujeres (11 pacientes, 78.6%).
Tipos de agua que desencadenan signos y síntomas y áreas del cuerpo afectadas. En los 14 pacientes con UAquaF, el contacto de la piel con el agua del grifo fue el desencadenante reportado más común (11 pacientes) (Figura 2 A). De acuerdo con el historial del paciente, el tiempo medio de aparición de ronchas después del inicio del contacto con el agua en la UAquaF fue 8.9 ± 1.8 minutos (rango, 2.5 a 15 minutos), mientras que el tiempo medio hasta la resolución fue 50.7 ± 4.7 minutos (rango 30 a 60 minutos). Entre los 7 pacientes para los que se describió la distribución de la roncha, 5 y 2 pacientes tenían roncha localizada y generalizada, de manera respectiva. Se reportó el tronco como la ubicación predominante de las ronchas con mayor frecuencia (5 pacientes) (Figura 2,B). Se reportó a las palmas de las manos y las plantas de los pies como las ubicaciones no afectadas en 2 pacientes (14.3%). Ningún paciente tuvo angioedema y 1 paciente reportó compromiso sistémico (es decir, mareos). De acuerdo con el historial, las ronchas ocurrieron en todos los pacientes de manera independiente a la temperatura del agua, y 10 pacientes se sometieron a pruebas de provocación con agua para confirmar el diagnóstico. Los otros 4 pacientes se diagnosticaron con UAquaF por la historia. Se reportó al dermografismo sintomático, y urticaria crónica espontánea con urticaria colinérgica como condiciones coexistentes en 1 paciente con UAquaF cada uno (Tabla I).
Prueba de reto con agua. Se realizaron pruebas de provocación con agua en 10 pacientes con UAquaF. En los 10 pacientes se realizó con agua del grifo y mostraron una respuesta positiva. (Figura 3 A). El tiempo promedio de provocación, es decir, la duración de la exposición al agua fue 16.8 ± 12.6 minutos (rango, 5 a 30 minutos). Sólo 2 estudios describieron la ubicación de prueba (figura 3 B).
Investigaciones. Para las investigaciones de laboratorio, la mitad de los pacientes con evaluación para IgE sérica total tenían niveles elevados (Tabla I). Un paciente se sometió a la biopsia de piel de una roncha, que mostró edema de la dermis papilar con un número normal de células cebadas.
Tratamientos y evolución clínica (Figura 4 A). De 8 pacientes con UAquaF tratados con antihistamínicos H-1 (AH1), 5 mostraron control completo, 1 mejoría marcada y 2 mejoría parcial, de manera respectiva. El tratamiento con un antihistamínico H1 de segunda generación en 6 pacientes condujo a un control completo en 5 pacientes y una mejoría parcial en 1 paciente. El psoraleno y la radiación ultravioleta A (PUVA) mostraron una marcada mejoría en 1 paciente.
Urticaria acuagénica adquirida
En 63 pacientes con UAquaA, la edad media de inicio fue 20.0 ± 11.4 años. Casi dos tercios eran mujeres (37 casos, 59.7%).
Tipos de agua que desencadenan signos y síntomas y áreas del cuerpo afectadas. En pacientes con UAquaA, el contacto de la piel con el agua del grifo fue el desencadenante más común reportado (42 de 63 pacientes). En los 63 pacientes con UAquaA, los síntomas de UAquaA se indujeron sólo por agua no marina en 26 pacientes y sólo por agua de mar en 11 pacientes. Se reportó que tres pacientes tenían síntomas relacionados con la ingestión de agua, y 2 de ellos tenían angioedema después de beber agua. También se reportó que algunos líquidos corporales inducen UAquaA, incluidos el sudor (16 pacientes), saliva (1 paciente), y lágrimas (1 paciente) (Figura 2 C).
El tiempo medio de aparición de ronchas después del inicio del contacto con el agua en la UAquaA fue 13.0 ± 7.3 minutos (rango, 2.5 a 30 minutos), y el tiempo medio de resolución fue 37.1 ± 27.3 minutos (rango, 10 a 150 minutos). De los 56 pacientes en los que se describió la distribución de las ronchas, 49 pacientes (87.5 %) tenían ronchas localizadas a pesar del contacto con el agua en todo el cuerpo, por ejemplo, al bañarse o nadar, mientras que 7 pacientes tenían urticaria generalizada después del contacto con el agua en todo el cuerpo.
La mayoría de los pacientes reportaron que el tronco era la ubicación predominante de la roncha (26 pacientes, Figura 2 D). Los 11 pacientes en los que las ronchas sólo ocurrieron en respuesta al agua de mar tuvieron reacciones que se localizaron, es decir, en el cuello (6 pacientes), la cara (5 pacientes), y la piel en región submandibular (3 pacientes). Las localizaciones no afectadas más reportadas fueron las palmas y las plantas (5 pacientes). En la mayoría de los pacientes se presentaron ronchas de forma independiente de la temperatura del agua (56 pacientes, 88.9%). Ningún paciente reportó una asociación entre UAquaA y estrés o factores psicógenos.
Síntomas asociados. Se observó angioedema en respuesta a la exposición al agua en 4 pacientes (6.3%). Se reportaron síntomas sistémicos en 9 pacientes (14.3%), dificultad respiratoria de manera más común (5 pacientes, 55.6%, Tabla I). Los síntomas sistémicos se indujeron por el agua potable en 3 casos.
Antecedentes de atopia y otros tipos comórbidos de urticaria crónica. En la tabla 1 se reporta una historia personal y familiar positiva para atopia, y 14 pacientes (22.2%), además de su UAquaA, tenían otro tipo de urticaria crónica, la mayoría dermografismo sintomático (8 pacientes, Tabla I).
Prueba de desafío con agua. Cincuenta y un pacientes con UAquaA (81%) se sometieron a una prueba de provocación con agua. El agua del grifo se utilizó más, donde 28 de 38 pacientes mostraron un resultado positivo en la prueba (figura 3 C). El tiempo medio de exposición al agua suficiente para inducir ronchas fue 19.8 ± 7.8 minutos (rango, 4-30 minutos, n = 46). El tronco fue la ubicación más común para la prueba en 15 de 42 pacientes (35.7%, figura 3 D). En los 11 pacientes que tenían UAquaA inducida sólo por agua de mar, la prueba de provocación con agua se realizó con cloruro de sodio al 3.5 % (es decir, osmolaridad del agua de mar) en 7 pacientes, seguido de agua de mar (2 pacientes). Diez pacientes analizados con agua del grifo dieron negativo a las pruebas de desafío con agua. El área mandibular, incluido el cuello, fue la ubicación de prueba más común (5 pacientes).
Se utilizaron disolventes orgánicos para las pruebas en 12 pacientes con UAquaA. Entre estos, 1 paciente de cada uno dio positivo con alcohol al 70%, acetona, acetona con agua, acetona con solución salina al 5%, y etanol. El número de ronchas aumentó en un paciente cuando se añadió acetona a la solución salina al 5%. En otro paciente, las ronchas se desarrollaron antes cuando se añadió agua a la acetona y al etanol.
Investigaciones. Casi 30% de los pacientes evaluados mostró niveles séricos elevados de histamina después del desarrollo de reacciones de UAqua, y la liberación de histamina en la prueba de activación de basófilos también fue positiva en 1 de 3 pacientes. Se observaron niveles elevados de triptasa sérica vinculados a reacciones de UAqua, todos sin anafilaxia, en 1 de 4 pacientes (Tabla I).
De 6 pacientes que se sometieron a biopsias de piel de ronchas inducidas por provocación, 2 mostraron desgranulación de células cebadas. Uno estudio reportó aumento del número de células cebadas en la piel y dos estudios reportaron un número normal de células cebadas en la piel.
Tratamientos y evolución clínica (Figura 4 B). Se reportaron las respuestas al tratamiento en 58 pacientes, y se usaron 25 tratamientos diferentes en todos ellos. En 39 pacientes se utilizó una dosis estándar de cualquier AH1 y condujo a un control completo en 18 pacientes, marcado en 10, parcial en 4 y ninguna mejora en 7. En dos pacientes se usó aumento de la dosis hasta 4 veces de AH1 de segunda generación (desloratadina 5 mg), lo que resultó en un control completo. Las pruebas de desafío con agua se repitieron en 3 pacientes en quienes se reportó se controlaron con desloratadina (2 pacientes) y loratadina 10 mg (1 paciente) y confirmaron resultados negativos. La combinación de AH1 de primera generación (AH1 1ª) y AH1 de segunda generación (dosis estándar) se utilizó en 3 pacientes y mostró una mejoría parcial en 1 paciente y ninguna mejoría en 2 pacientes. La combinación de corticoesteroides sistémicos con un AH1 de primera generación se usó en 1 paciente, pero no se reportó el resultado del tratamiento. En un paciente se utilizó la combinación de un AH1 de primera generación (ciproheptadina) con sertralina y parche de bromuro de metescopolamina y condujo a un control completo. En 2 casos que no respondieron a la combinación de un AH1 de primera generación y un AH1 de segunda generación, se usó omalizumab (300 mg cada 4 semanas) en 1 paciente y se logró un control completo después de 2 inyecciones. Se aplicó estanozolol en otro paciente con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y se reportó control completo; sin embargo, sus síntomas se presentaron de nuevo después de suspender el estanozolol. En 1 caso de UAquaA con anafilaxia, el paciente respondió bien a la epinefrina.
Entre 3 pacientes con UAquaA tratados con fototerapia, PUVA mostró una mejoría parcial en 1 paciente. La combinación de fototerapia UVB de banda estrecha con antihistamínicos mostró una mejoría marcada en 1 paciente y una mejoría parcial en otro.
Terapias tópicas que incluyen difenhidramina tópica al 1% combinada con crema de vaselina que contiene AH1 orales, solución de alfa keri, aceite de coco y capsaicina tópica condujeron al control total y parcial en 3 y 2 pacientes cada uno, de manera respectiva (Cuadro II). La alcalinización del agua del baño (pH 8-9) mediante la adición de NaHCO3 mostró una mejoría parcial en 1 paciente. En 1 paciente con UAquaA diagnosticado con carcinoma papilar de tiroides, la UAquaA desapareció tras la tiroidectomía.
Dieciséis de 18 pacientes (88.9 %) estuvieron libres de signos y síntomas de UAquaA durante el tratamiento (rango, 1-12 meses). No hubo reportes sobre resultados a largo plazo o remisión espontánea en pacientes con UAquaA.
DISCUSIÓN
Esta revisión se justifica debido a que la UAqua es una forma muy poco común de urticaria inducible y porque es poco probable que se realicen ensayos controlados de terapias efectivas debido a la rareza de este trastorno. A partir de los resultados de esta revisión sistemática, se propone clasificar la UAqua en los 2 subtipos de UAquaF y UAquaA. En la UAquaF, los pacientes tienen antecedentes familiares positivos de UAqua y, por lo general, son más jóvenes que los pacientes con UAquaA en el momento del inicio. Tanto la UAquaA como la UAquaF afectan de modo predominante a las mujeres y los síntomas por lo general se desarrollan después de bañarse, nadar o después del contacto con varios tipos de agua. Las ronchas de manera común ocurren localizadas, en especial en el tronco, a pesar de la exposición de todo el cuerpo al agua. Esto es diferente a las otras UCInd, por ejemplo, la urticaria por frío o el dermografismo sintomático, donde por lo general se afecta toda la piel expuesta al desencadenante.
Esta revisión sistemática identificó varias otras características clínicas importantes de UAqua: los síntomas sistémicos y angioedema pueden presentarse, y son bastante frecuentes, afectan a 1 de cada 7 pacientes, y pueden ocurrir en respuesta al agua potable. Los médicos que tratan a pacientes con UAquaA deben ser conscientes de esto e informar a sus pacientes en consecuencia. Uno de cada 5 pacientes tiene otra UCInd, la mayoría de las veces dermografismo sintomático. Muchos pacientes no reaccionan a todos los tipos de agua. El examen físico es normal en todos los pacientes, y la mayoría de las pruebas de laboratorio básicas están dentro de los límites normales en pacientes con UAquaA y UAquaF, excepto por niveles elevados de IgE sérica total, que se elevan en 46 % de los casos.
Se debe realizar una prueba de provocación con agua en todos los pacientes que tengan un historial clínico compatible con UAqua de acuerdo con las recomendaciones del consenso EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO para UCInd. Esta revisión sistemática reveló que el agua del grifo se usaba más de manera común para las pruebas tanto en UAquaF como en UAquaA. Se reportó el tronco como el lugar en el que con mayor frecuencia se produjeron las ronchas. Sin embargo, algunos pacientes desarrollaron síntomas localizados a pesar de exponerse al agua en todas las partes del cuerpo al bañarse o nadar. Por lo tanto, las pruebas de provocación con agua deben realizarse en los sitios que se reportaron con anterioridad como afectados por el paciente o en el tronco. Para los pacientes que reportan ronchas en respuesta al agua de mar, se deben realizar pruebas de provocación con agua de mar, NaCl al 3.5 % o NaCl al 10 %. En ellos se mostró una prueba de provocación negativa con agua del grifo.
Esta revisión sistemática muestra que se utilizan muchos tratamientos diferentes para UAqua, con diferentes resultados. En la UAquaF y la UAquaA, el tratamiento con dosis estándar de un AH1 de segunda generación beneficia a alrededor de un tercio de los pacientes. Hasta el momento, no existen ensayos controlados aleatorizados sobre la eficacia de la administración de dosis adicionales de AH1 de segunda generación en la UAqua. De hecho, el aumento en la dosis de AH1 de segunda generación, se reportó en sólo 2 pacientes, ambos con respuesta completa. Se sugiere que el uso de una dosis de AH1 de segunda generación superior a la dosis estándar, puede considerarse en pacientes con UAqua que son refractarios al tratamiento con dosis estándar, principalmente de acuerdo con la extrapolación de la evidencia de la urticaria crónica espontánea. En cambio, los AH1 de primera generación, los antihistamínicos AH2 y la combinación de un AH1 de primera generación, AH1 de segunda generación y antihistamínico H2 a menudo no muestran una respuesta significativa. En casos refractarios a los antihistamínicos con actividad elevada de la enfermedad, la fototerapia (PUVA o ultravioleta B de banda estrecha) sola o combinada con antihistamínicos puede proporcionar una buena respuesta y puede probarse. Se desconoce cómo ayuda la fototerapia en la UAqua, pero los mecanismos relevantes pueden incluir la inducción del engrosamiento epidérmico, la inmunosupresión y la disminución de las respuestas de las células cebadas.
El tratamiento con omalizumab se reportó en 1 paciente, con control completo en 2 inyecciones. Además de los tratamientos sistémicos, se reportó que los tratamientos tópicos con crema que contiene vaselina o aceite de coco son beneficiosos para los pacientes con UAqua, y los pacientes deben ser conscientes de esta opción de tratamiento segura y bien tolerada. (Cuadro II). En general, existe la necesidad de estudios terapéuticos en UAqua, así como el desarrollo de nuevos y mejores tratamientos, incluidos los tratamientos tópicos.
La fisiopatología de UAqua es muy interesante y aún misteriosa. Aunque esta revisión no tuvo como objetivo proporcionar información sobre la patogenia de UAqua, los hallazgos apuntan a posibles estrategias para hacerlo. Las investigaciones de familias con UAquaF y, de modo especial, en gemelos monocigóticos podrían apuntar a impulsores genéticos y moleculares que también pueden ser relevantes en la UAquaA. La relación de la UAquaF con otras enfermedades genéticas, incluida la intolerancia familiar a la lactosa y el síndrome de Bernard-Soulier (SBS), es interesante; sin embargo, las mutaciones genéticas son diferentes y, hasta el momento, no se conocen los factores patógenos comunes. El SBS, un raro trastorno hemorrágico autosómico recesivo, se debe a mutaciones en 1 de 3 genes: GPIbα, GPIbβ, o GPIX. Los genes GPIbα, GPIbβ, y GPIX se asignan a los cromosomas 17 (17q12), 22 (22q11.2) y 3 (3q21), de manera respectiva. La causa de la intolerancia familiar a la lactosa se debe a la disminución de la expresión del gen LCT en el cromosoma 2q21. En la actualidad, las posibles vías compartidas entre la UAquaF y otras enfermedades genéticas aún no están claras y se necesitan más estudios.
En cuanto a la patogenia de la UAquaA, se propuso como posible mecanismo subyacente la generación de una sustancia tóxica por componentes hidrosolubles en el sebo, la glándula sebácea o la epidermis. En su mayoría, las reacciones aparecen en el tronco, donde la piel de manera habitual se expone más al “agua” (sudor). Las células cebadas en esta área podrían tener más IgE específica y, por lo tanto, estas células cebadas responden de manera más fácil después de la exposición en cualquier parte del cuerpo. Los mecanismos que resultan en los síntomas locales y la explicación de los síntomas generalizados y la anafilaxia requieren más estudios. Se cree que la histamina es un mediador importante en la patogénesis de la UAquaA debido a la evidencia de la desgranulación de las células cebadas durante un ataque agudo y a que los antihistamínicos orales son efectivos para suprimir los síntomas de la UAquaA en algunos pacientes. Se sospecha que la acetilcolina, la serotonina, la bradicinina y el plasminógeno están implicados en la patogenia de la UAquaA. Brini especuló, ya que el agua es polar debido a su estructura y los extremos de hidrógeno de las moléculas de agua son positivos mientras que los extremos de oxígeno tienen carga negativa, las moléculas de agua pueden atraer a otras moléculas polares. El agua puede actuar, así, como vehículo de sustancias polares en el sebo o en las glándulas sebáceas. Se sugirió que sustancias polares desconocidas alrededor de los folículos pilosos son urticariogénicas y participan en la patogenia de la UAquaA.
En los casos de UAqua inducida sólo por agua de mar, un cambio de osmolalidad por la concentración de sal puede mejorar la solubilización de una sustancia desconocida en la epidermis, que se propuso como otro posible mecanismo. El receptor del potencial transitorio vaniloide subtipo l (TRPV1) se discutió como otro factor patogénico en 1 paciente que respondió a la capsaicina tópica. El canal TRPV1 es un canal no selectivo permeable al sodio que modula la osmolalidad en las células cebadas. Aunque puede involucrarse en la patogenia, la evidencia en la actualidad no es suficiente para obtener una conclusión.
Esta revisión sistemática apunta a varias necesidades adicionales no satisfechas en la UAqua. Hay pocos datos sobre la prevalencia y el impacto de UAqua en la calidad de vida de los pacientes afectados. Con menos de cien casos de UAqua reportados, no es posible realizar análisis significativos de subgrupos de pacientes, por ejemplo, de pacientes que sólo responden al agua de mar o sólo responden al agua dulce. La duración de la UAqua tampoco está clara. Estos vacíos en el conocimiento requieren más estudios. En la actualidad, se reportan menos de cien pacientes con UAqua en la literatura y los datos disponibles de UAqua son limitados. La información sobre los tratamientos y sus resultados proviene de relatos anecdóticos; no se publican estudios controlados. Para obtener más información, se requieren esfuerzos multicéntricos. El Registro Global de Urticaria Crónica (CURE) de la Red GA2LEN (Red Mundial Europea de Alergia y Asma) de Centros de Referencia y Excelencia en Urticaria (UCAREs) debería utilizarse para recopilar más casos y mejorar la comprensión de la UAqua.
CONCLUSIONES
De acuerdo con los resultados de esta revisión sistemática, se propone clasificar la UAqua en 2 subtipos, UAquaF y UAquaA. Los AH1 de segunda generación son el tratamiento de primera línea recomendado para ambos. Al extrapolar lo que se aprendió de otros tipos de urticaria, el aumento en la dosis de AH1 de segunda generación y la terapia con omalizumab podrían considerarse si los síntomas no se controlan con un antihistamínico en dosis estándar. La fototerapia se puede utilizar en pacientes con UAqua refractaria. Se requieren más estudios para llenar los vacíos de conocimiento.
Original ArticleA Systematic Review of Aquagenic Urticaria—Subgroups and Treatment Options
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán Profesor
Dra. Janet Segura Guardián Residente 1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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