En la última década se tornan cada vez más claro que, de acuerdo con las características clínicas, no sólo la DA del adulto es heterogénea, sino que se pueden definir diferentes mecanismos fisiopatológicos en diferentes subgrupos de pacientes. En estudios recientes, se identificaron 4 grupos diferenciados de pacientes adultos con DA, cada uno caracterizado por un perfil único de biomarcadores séricos. Estos grupos pueden representar endotipos en los que la enfermedad está impulsada por un mecanismo subyacente distinto. Sin embargo, aún no se confirma la heterogeneidad a nivel biológico en la DA pediátrica. Aunque la mayoría de los datos de biomarcadores pediátricos se basan en estudios en lactantes y niños pequeños con DA de inicio reciente, el perfil sanguíneo amplio en todos los rangos de edad de pacientes pediátricos con DA es limitado.
La comprensión creciente de las vías moleculares involucradas en la DA crónica aceleró el desarrollo de terapias sistémicas más específicas para pacientes adultos y adolescentes con DA y de forma eventual pasará a los niños. Las rutas específicas de biomarcadores que distinguen diferentes grupos de pacientes pueden ser significativas para aplicar fármacos dirigidos a nivel molecular y definir el tratamiento individual óptimo para el paciente, ya que los diferentes endotipos pueden responder de manera diferente a los tratamientos particulares. En la DA del adulto, se propusieron de manera previa pocos biomarcadores individuales para la predicción de la respuesta a las terapias dirigidas. Sin embargo, hasta el momento no se publicaron datos sobre la DA pediátrica. Además de predecir la respuesta al tratamiento, el perfil de biomarcadores también podría usarse para diferentes propósitos en niños, incluido el diagnóstico temprano de DA, la identificación de pacientes con riesgo alto de enfermedad persistente y la predicción de efectos secundarios para un medicamento determinado. Esto requiere aún más la identificación de endotipos pediátricos de DA para optimizar enfoques de tratamiento personalizados seguros y efectivos. El tratamiento temprano y el control de la DA en pacientes pediátricos pueden afectar la historia natural de la enfermedad.
En el presente estudio, se investigaron los perfiles de biomarcadores en niños con DA de 0 a 17 años y se compararon estos perfiles con los endotipos de DA en adultos encontrados con anterioridad. Se espera que al definir los perfiles de biomarcadores en la DA pediátrica, de forma eventual se podrá predecir el curso de la enfermedad y optimizar los enfoques de medicina personalizada.
MÉTODOS
Pacientes y muestras
Se seleccionaron de forma retrospectiva muestras de suero de 240 niños de 0 a 17 años que se diagnosticaron con DA, según la definición de los criterios de Hanifin y Rajka. Los sueros se recolectaron en el Hospital Infantil Guillermina (Centro Médico Universitario de Utrecht) entre 2014 y 2017 y se almacenaron a – 80°C en el biobanco hasta su análisis. Los criterios de exclusión que se usaron para este estudio fueron el uso de fármacos inmunosupresores sistémicos dentro de las 4 semanas anteriores a la toma de muestras de sangre. La gravedad de la enfermedad se evaluó mediante la puntuación del índice de área y gravedad del eccema (EASI). Las características clínicas se extrajeron de manera retrospectiva de la historia clínica electrónica de los pacientes. Antes de la inclusión en el estudio, los padres firmaron el consentimiento por escrito aprobado por la junta de revisión institucional de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. Los protocolos de este estudio se aprobaron por la junta de revisión institucional del Centro Médico Universitario de Utrecht (Utrecht, Países Bajos).
Biomarcadores séricos
Para caracterizar la heterogeneidad de la enfermedad e identificar grupos específicos de pacientes pediátricos con DA, se utilizó un panel interno validado de los analitos enumerados en la Tabla E1 para cuantificar los niveles de 145 analitos mediante un inmunoensayo múltiple basado en la tecnología Luminex, como se describió en forma previa. El panel se seleccionó de acuerdo con estudios previos en adultos con DA, con la adición de 2 marcadores de disponibilidad reciente. Las muestras de suero que reportaron por encima o por debajo de los límites de detección del ensayo recibieron valores equivalentes al límite inferior de cuantificación dividido por 2 o al límite superior de cuantificación multiplicado por 2.
Análisis estadístico
Los datos de biomarcadores séricos de los pacientes con datos faltantes se eliminaron (se eliminó 1 paciente) y se sometieron a transformación de Box-Cox antes de los análisis. Para identificar las diferencias en los niveles de biomarcadores séricos dentro de diferentes grupos de edad, los pacientes se estratificaron en 3 grupos de edad: 0 a 4 años, 5 a 11 años y 12 a 17 años. Los datos de biomarcadores normalizados se analizaron mediante un análisis de componentes principales para reducir la dimensionalidad de los datos y encontrar el número óptimo de componentes principales que explican la mayor parte de la varianza de los datos, seguido de un análisis de conglomerados de k-medias para definir y visualizar conglomerados en esos componentes principales, como se describió con anterioridad. El número óptimo de conglomerados se determinó con el método del codo, que analiza la suma total de cuadrados dentro del conglomerado en función del número de conglomerados. El número óptimo de conglomerados se seleccionó para que la adición de otro conglomerado no redujera en forma significativa la suma total de cuadrados dentro del conglomerado. Para investigar las diferencias entre los grupos de edad, se buscó a posteriori para determinar si los conglomerados definidos se asocian con los grupos de edad. Además, se compararon los perfiles de biomarcadores encontrados en la cohorte de pacientes pediátricos con DA con los perfiles de biomarcadores descritos en pacientes adultos con DA.
Las características clínicas y los niveles de biomarcadores séricos entre los grupos de edad y los grupos de pacientes se compararon mediante pruebas de chi-cuadrada para variables categóricas o ANOVA de 1 vía para variables continuas, seguidas de pruebas T pareadas o pruebas de chi-cuadrada cuando corresponda. Se utilizó la corrección de Benjamini Hochberg para todas las comparaciones múltiples, para el control la tasa de descubrimiento falso. Los valores de P ajustados a la tasa de descubrimiento falso inferiores a .05 se consideraron significativos de forma estadística. La asociación de biomarcadores séricos con la gravedad de la enfermedad se evaluó mediante el uso de coeficientes de correlación de Pearson. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software R Project (versión 3.4.1).
RESULTADOS
Características de los pacientes y grupos de edad
Un total de 240 pacientes pediátricos con DA (edad media = 8.2 años; DE = 5.5 años) se incluyeron. La gravedad de la enfermedad de DA en el momento del muestreo varió de leve a grave, con una puntuación media de EASI de 14.6 (DE 10.7). Las características clínicas se resumen en Tabla I. La gravedad de la enfermedad no fue diferente de forma significativa entre los niños de 0 a 4 años (n = 77; puntuación EASI media 13 3; DE 10.1), 5 a 11 años (n = 84, puntuación EASI media 14.3; DE 11.3), y de 12 a 17 años (n = 79; puntuación EASI media 16.2; DE 10.5) (Tabla II). La presencia de otras comorbilidades atópicas, como asma (p = .001), rinitis alérgica (p < .001) y alergia alimentaria (p = .050), fue mayor de forma significativa en el grupo de mayor edad (prueba de chi-cuadrada). El grupo de edad más joven (0-4 años) incluyó de forma significativa más hombres que los grupos de 5 a 11 años y 12 a 17 años (55.8%, vs 31.0% y 39.2%, en forma respectiva; P = .005; prueba de chi-cuadrada).
Los promedios de los niveles de biomarcadores séricos se calcularon por grupo y se compararon mediante ANOVA de 1 vía, seguido de análisis por T pareadas con corrección de Benjamini-Hochberg para comparaciones múltiples, para caracterizar los perfiles de biomarcadores que impulsan los 4 grupos. Al aplicar este enfoque supervisado, los niños más pequeños, de 0 a 4 años de edad, se caracterizaron por los niveles más altos de marcadores de sesgo de células innatas, en su mayoría Th1 (IL-18 y ligando de quimiocina con motivo MCP1/C-C [CCL2], receptor TNF 2), proliferación y diferenciación epitelial (factor de crecimiento epidérmico), localización de células B (ligando de quimiocina con motivo BLC/C-X-C [CXCL13]), moléculas de adhesión (selectina P y molécula de adhesión intercelular soluble), la adipocina adiponectina y el factor inhibidor de la migración de macrófagos de citocinas proinflamatorias.
Los niños de 0 a 4 años también se caracterizaron por los niveles menores del marcador relacionado con las células Th17 trapina 2/elafina. Los niños de 5 a 11 años se distinguieron de los otros grupos de edad por los niveles más altos de los miembros de la superfamilia TNF inductor débil relacionado de la apoptosis [TWEAK]/TNFSF12 y modulador de calcio activador transmembrana e interactor de ligando de ciclofilina/TNFRSF13B. Los niños mayores (12-17 años) se caracterizaron por los niveles séricos más altos de marcadores relacionados con la remodelación tisular (matriz metaloproteinasa-1 [MMP-1], MMP-3 y MMP-9) y los niveles más bajos de la molécula de adhesión intercelular soluble y la glicoproteína multifuncional osteopontina. Los marcadores relacionados con células Th2 (IL-5, IL-13, quimiocina regulada y activada del timo [TARC]/CCL17, quimiocina derivada de macrófagos [MDC]/CCL22 y MCP-4/CCL13) y con las células Th22 (IL-22) se expresaron más en niños de 0 a 4 años que en los otros grupos de edad, aunque no con significancia estadística.
Correlación de biomarcadores con la gravedad de la enfermedad
A continuación, se investigó qué biomarcadores séricos se asocian con la gravedad de la enfermedad de DA al determinar la correlación de cada biomarcador sérico medido con las puntuaciones EASI en los 240 pacientes pediátricos. Se reportaron correlaciones positivas significativas entre la gravedad de la enfermedad para la quimiocina pulmonar y regulada por activación [PARC]/CCL18 (r = 0.63), apelina (r = 0.53), IL-1R2 (r = 0.49), TARC/CCL17 (r = 0.48), MMP-1 (r = 0.48), quimiocina atrayente de células T cutáneas (CTACK) (r = 0.41), elastasa (r = 0.40), I309 (r = 0.40), CDM (r = 0.38), sVCAM (r = 0.36), E-selectina (r = 0.36), IL-22 (r = 0.31) y S100A8 (r = 0.31). La puntuación EASI se correlacionó de manera significativa y negativa con la proteína de unión al retinol-4 (RBP4) (r = -0.68), CatS (r = -0.66), ACE (r = -0.48), IL-25 (r = -0.36), IL-26 (r = -0.36), NAP2 (r = -0.35) y MMP-8 (r = -0.30). En general, los coeficientes de correlación de estos marcadores con la gravedad de la enfermedad fueron comparables entre los 3 grupos de edad y la cohorte total.
Caracterización de los clústeres de DA pediátrica
En el siguiente paso, se realizaron análisis no supervisados de los datos de biomarcadores séricos transformados por Box-Cox de los 240 pacientes pediátricos con DA para identificar distintos grupos de pacientes en función de los perfiles de biomarcadores séricos. Después del análisis de componentes principales, el porcentaje acumulativo de varianza mostró que los primeros 50 componentes principales describían al menos 90% de la varianza del conjunto de datos (Figura E2, A) y, por lo tanto, se incluyeron en el análisis no supervisado de conglomerados de k-medias (los 20 marcadores principales para las primeras 3 PC en Cuadro E4 en el repositorio en línea de este artículo www.jacionline.org). Como resultado de la aplicación del método de codo en el conglomerado de k-medias, se indicó 4 como el número apropiado de conglomerados (Fig. 3, A y Figura E2, B). Se compararon las características clínicas entre los 4 grupos (Cuadro III). Los grupos de pacientes pediátricos con DA no parecen estar influenciados por la edad, ya que la edad no difirió de manera significativa entre los 4 grupos (Cuadro III [PAGS5.11, determinado por ANOVA de 1 vía]), y los pacientes de los 3 grupos de edad se dividieron por igual entre los 4 grupos (Fig. 3, B [P = .074, determinada por la prueba de chi cuadrada]).
Los promedios de los niveles de biomarcadores séricos se calcularon por grupo y se compararon mediante ANOVA de 1 vía, seguido de análisis por T pareadas con corrección de Benjamini-Hochberg para comparaciones múltiples, para caracterizar los perfiles de biomarcadores que impulsan los 4 grupos (figura 4, Cuadro E5). El grupo 1 fue el grupo más grande y representó 41 % de la población pediátrica con DA. Los pacientes del grupo 1 reportaron una edad media de 8.7 años (DE = 5.7 años) y la puntuación media más baja de EASI (media = 9.2 años; DE = 5.4). Este grupo se diferenció de los otros 3 en que tenía los niveles más altos de la proteína de fase aguda proteína 4 de unión al retinol (RBP4). Además de los niveles de citocinas Th2, IL-4, IL-5, IL-13 y TSLP, los niveles de Th17, las citocinas relacionadas con las células IL-23 e IL-26 fueron más altas en el grupo 1 que en los grupos 2 y 4, pero más bajas que en el grupo 3. El grupo 1 podría definirse como el grupo dominante de células TH2/retinol.
El grupo 2 comprende 31% de los pacientes (edad media = 8.8 años; DE = 5.3 años). Los pacientes de este grupo reportaron una DA más grave de forma significativa que los pacientes de los otros grupos (p < 0.001), con una puntuación EASI media de 27.8 (DE = 7.5). Este grupo también tuvo la mayor incidencia de alergia alimentaria (53.4%). El perfil de biomarcadores de este grupo se caracterizó por los niveles más altos de apelina y marcadores dirigidos hacias la piel (PARC/CCL18, TARC/CCL17 y CTACK/CCL27), y tuvo los niveles más bajos de marcadores relacionados con la remodelación tisular y la angiogénesis (adiponectina, MMP-8 y TIMP1). Todos estos marcadores también se correlacionaron de manera fuerte con la puntuación EASI. El grupo 2 se definió como el grupo dominante dirigido hacia la piel.
El grupo 3 representó 18% de los pacientes; edad media de 6.9 años (DE = 5.4 años) y una puntuación EASI media de 10.5 (DE = 9.1). El grupo 3 se definió de manera única por tener los niveles más altos de biomarcadores relacionados con la vía celular TH1 (IL-2, IL-12, IFN-α, IFN-γ, TNF-α, TNF-β, MIG/CXCL9 e ITAC/CXCL11), la vía celular Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, eotaxina-3/CCL26, TSLP y MCP-4/CCL13), la vía celular Th17 (IL-23, IL-26, MIP3a/CCL20 y GM-CSF), la vía de la familia de la IL-1 (IL-1α, IL-1Rα, IL-1R1, IL-18BPa e IL-37), la vía de la superfamilia TNF (TNFR1, TNFR2, TWEAK/TNFSF12 y LIGHT/ TNFSF14) y la activación de células T (sIL2Rα). El grupo 3 podría describirse como dominante de células Th1/TH2/Th17/IL-1.
El grupo 4 comprendía 10% de los pacientes; la edad media en este conglomerado fue de 6.6 años (DE = 4.9 años), y la puntuación EASI media fue de 12.3 (DE = 9.1). Los pacientes de este grupo tuvieron la menor incidencia de alergia alimentaria (24.0%). Con respecto al perfil de biomarcadores séricos, el grupo 4 se diferenció de los otros 3 grupos en que reportó los niveles más altos de las quimiocinas RANTES/CCL5 y PF4/CXCL4 y el marcador de activación de monocitos CD14 soluble. Además, el grupo 4 mostró los niveles más bajos de biomarcadores relacionados con la vía celular Th1 (MIG/CXCL9, ITAC/CXCL11 y MIP1b/CCL2), el tráfico de eosinófilos (eotaxina-1/CCL11 y eotaxina-3/CCL26), la vía de la familia de la IL-1 (IL1R1 e IL-18BPa), la vía de la superfamilia TNF (TNFR1, TNFR2 y TWEAK/TNFSF12), la activación y el tráfico de neutrófilos (elastasa y GCP2) y la activación de células T y dirigido hacia la piel (sIL2Ray CTACK). Este grupo se definió como células Th1/IL-1/agrupamiento inferior de eosinófilos.
En resumen, se identificaron 4 grupos distintos de pacientes con DA pediátrica. Dos de los 4 grupos mostraron sesgo hacia la vía de células Th2 (grupos 1 y 3), donde el grupo 3 se caracterizó además por un fuerte estado de activación inmune relacionado con la inmunidad innata y de células T. El grupo 2 se definió en forma clínica por la puntuación EASI más alta y se caracterizó por un perfil de biomarcadores sesgado hacia marcadores dirigidos hacia la piel. Además de distinguirse por la elevación de algunos marcadores relacionados con la inmunidad innata, el grupo 4 se distinguió en general por un estado inflamatorio bajo de modo relativo.
DISCUSIÓN
Éste es el primer estudio que caracteriza en forma amplia los perfiles de biomarcadores séricos en una gran cohorte de pacientes pediátricos con DA (de 0 a 17 años). Se confirma la heterogeneidad a nivel de biomarcadores séricos en pacientes pediátricos con DA, se identificaron 4 grupos de pacientes en función de sus perfiles inmunitarios sistémicos únicos mediante el uso de un enfoque no supervisado de agrupación. Los resultados sugieren endotipos únicos en pacientes pediátricos con DA, lo que es posible que defienda enfoques terapéuticos personalizados basados en endotipos en lugar del concepto de “talla única” utilizado en la actualidad.
Los perfiles de biomarcadores sanguíneos de la DA pediátrica de inicio temprano se caracterizaron de manera previa por aumento de la expresión de células Th2, marcadores de remodelación de células y tejidos Th17 y por la falta del aumento de la expresión celular Th1 que se observa en adultos con DA. En contraste con estos hallazgos, los pacientes pediátricos con DA de 0 a 4 años (edad correspondiente a las cohortes de DA pediátrica temprana estudiadas de manera previa) se caracterizó por una mayor expresión de activación de marcadores innatos que en su mayoría se relacionan con células Th1 y disminución de los niveles del marcador Th17 trapina/elafina en comparación con los niños mayores. Los estudios previos caracterizaron los perfiles sanguíneos de pacientes pediátricos con DA dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la enfermedad en comparación con los de los controles sanos de la misma edad, lo que podría explicar los diferentes hallazgos. Los marcadores relacionados con las células TH1 se identificaron como marcadores de la cronicidad de la enfermedad y el desarrollo inmunitario, pero según los hallazgos, también puede representar otros mecanismos relacionados con el sistema inmunitario que distingue a los lactantes y niños pequeños con DA de los niños mayores y adolescentes con DA. Los marcadores de activación innatos aumentaron de forma significativa en el grupo más joven (IL-18, proteína quimioatrayente de monocitos-1/CCL2 y TNFR2) Se demostró que contribuyen a la inflamación mediada por células Th1 y citocinas Th2. Además, la IL-18 y la proteína quimioatrayente de monocitos-1/CCL2 se asociaron con la gravedad de la DA pediátrica.
Se supone que la DA pediátrica es una enfermedad aún más dominante en las células TH2 que la DA del adulto. Aunque no de forma significativa, otros marcadores relacionados con las células TH2 (incluidos IL-5, IL-13, TARC/CCL17, MDC y MCP-4) se expresaron más en los niños más pequeños que en los niños de 5 a 17 años. Como la DA es una enfermedad impulsada de manera principal por células TH2, podría ser que las citocinas TH2 aumenten su expresión en todos los pacientes pediátricos con DA y, por lo tanto, no sean diferentes dentro de los 3 grupos de edad. Se necesitan muestras de suero de controles sanos de la misma edad para investigar esto más a fondo.
Las correlaciones positivas descritas de la gravedad de la DA pediátrica con TARC/CCL17, PARC/CCL18, CTACK/CCL27, MDC/CCL22, E-selectina y el receptor señuelo de IL-1 IL-1R2 también estuvieron presentes en el estudio. MMP-1, un marcador inflamatorio relacionado con la remodelación tisular y descrito con asociación negativa con puntuaciones cutáneas en pacientes con DA de aparición temprana (edad media = 1.8; DE = 1.6 años), mostró una correlación positiva con la puntuación EASI en esta cohorte. En un estudio previo de Thijs et al, MMP-1 también mostró una correlación positiva de forma significativa con la gravedad de la enfermedad en adultos con DA. La diferencia en la dirección de la correlación de MMP-1 con la gravedad de la enfermedad puede, por lo tanto, reflejar la edad y la cronicidad de la enfermedad. La proteína 4 de unión a retinol (RBP4) mostró una correlación negativa fuerte con las puntuaciones EASI en esta cohorte. Se detectaron niveles más bajos de retinol y expresión de RBP4 en muestras de piel de pacientes adultos con DA, y se reporta una asociación negativa del retinol sérico con la gravedad de la DA en niños. El retinol tiene importantes efectos inmunomoduladores, y la disminución de los niveles de RBP y vitamina A se asocia con infección e inflamación. Estos datos podrían respaldar la correlación negativa con la puntuación EASI en la presente cohorte pediátrica como efecto de la inflamación excesiva de la piel. En esta gran cohorte pediátrica de DA, varios médicos diferentes puntuaron el EASI. La variabilidad mayor posterior entre loa evaluadores pudo resultar en coeficientes de correlación más bajos en forma relativa en el estudio.
En contraste con estudios previos que investigaron biomarcadores sanguíneos y cutáneos en la DA pediátrica, este estudio incluyó una gran cohorte de niños con DA en una gama amplia de edades y duraciones de la enfermedad e incluyó el uso de un método cuantitativo para medir un panel amplio de niveles de biomarcadores séricos. Mediante el uso de un enfoque de agrupamiento no supervisado, se identificaron 4 grupos de pacientes con DA pediátrica caracterizados por biomarcadores séricos específicos que se expresaron diferente de forma significativa en comparación con los expresados en los otros grupos. Los pacientes estratificados en el grupo 1 reportaron la gravedad más baja de la enfermedad y se caracterizaron por los niveles más altos de RBP4, lo que presentaba correlación negativa más fuerte con la puntuación EASI. Además, los pacientes del grupo 1 mostraron niveles más altos de IL-4, IL-5, IL13 y TSLP y podrían definirse como el grupo dominante de células Th2/retinol. Los pacientes de los grupos 1 y 3, que representan 59 % de los pacientes, compartieron un perfil alto de citocinas Th2 correspondiente al porcentaje de pacientes con células Th2 dominantes, como se reportó en adultos. Estos pacientes de manera hipotética serían los candidatos más ideales para fármacos dirigidos a células Th2.
A diferencia de los pacientes de los otros 3 grupos, los del grupo 4 mostraron un estado inflamatorio bajo de modo relativo, sin un sesgo inmunitario claro, y el grupo 4, por lo tanto, podría distinguirse de los otros grupos como el grupo inferior de células Th1/IL-1/eosinófilos. El grupo 4 se definió por la elevación de los niveles de los marcadores de activación de monocitos RANTES/CCL5, PF4/CXCL4 y sCD14. Se sugirió que la activación plaquetaria elevada, como lo muestran los niveles más altos de PF4/CXCL4, desempeña un papel en el mecanismo patológico de la inflamación crónica de la piel en la DA, al inducir el reclutamiento de leucocitos y por medio de la activación directa de las células endoteliales capilares locales y la atracción del efector de las células T a la piel. Tanto RANTES/CCL5 (un quimioatrayente potente de eosinófilos, monocitos, basófilos y linfocitos) como el marcador de activación de monocitos CD14 mostraron evidencia de asociación con DA.
Cuando se enfocaron en las vías impulsoras en cada uno de los grupos de pacientes, sólo 1 de los 4 grupos de DA pediátrica fue comparable a 1 de los endotipos definidos de forma previa en pacientes adultos con DA. Se encontró que el perfil de biomarcadores del grupo pediátrico 2 de células Th1/Th2/Th17/IL-1 correspondió con el perfil del grupo de células Th1/Th2/Th17 dominantes identificado en pacientes adultos con DA. Estos resultados refuerzan los hallazgos previos que muestran que los perfiles sanguíneos en la DA pediátrica difieren de los de los pacientes adultos con DA. Sin embargo, en los grupos de pacientes pediátricos basados en biomarcadores identificados en el estudio actual no influyeron la edad o la edad de inicio. Además, las diferencias absolutas en los niveles de biomarcadores entre los 4 grupos identificados sin supervisión fueron más pronunciadas que las diferencias que se encontraron al usar un enfoque supervisado para comparar los 3 grupos de edad. Aunque 3 de los grupos de pacientes pediátricos difieren de los grupos de DA identificados en adultos, los resultados podrían indicar que los distintos mecanismos fisiopatológicos que impulsan la heterogeneidad de la DA pediátrica no pueden asignarse en forma única a la diferencia en la edad o la duración de la enfermedad, y podrían impulsar estrategias terapéuticas específicas al endotipo en lugar de estrategias terapéuticas uniformes o específicas para la edad.
Entre las preguntas más importantes con respecto a la heterogeneidad de la enfermedad en la DA pediátrica se encuentran (1) en qué pacientes se resolverá la enfermedad y (2) en qué pacientes persistirá hasta la edad adulta. Se podría especular que los pacientes con DA infantil en resolución y los pacientes con enfermedad persistente pueden representar endotipos separados. La identificación temprana y el tratamiento dirigido al endotipo que no se resuelve podrían de manera teórica prevenir la marcha atópica y la persistencia de la DA en la edad adulta. Estudios previos de cohortes de nacimiento demostraron que uno de los factores de riesgo más importantes para la DA que no se resuelve es la gravedad de la enfermedad y que la presencia de asma y rinitis alérgica no afecta el curso de la DA. En contraste con los estudios previos en adultos, este estudio mostró que la gravedad de la enfermedad influyó en la pertenencia al grupo de pacientes pediátricos con DA. Los pacientes del grupo 3 tenían puntuaciones EASI más altas de forma significativa que los de los otros 3 grupos. Su perfil de biomarcadores impulsores se caracterizó por los niveles más altos de citocina TH2 PARC/CCL18 y apelina y los niveles más bajos de RBP4, MMP-8 y ACE, todos los cuales son biomarcadores que se correlacionaron de forma significativa con las puntuaciones EASI. Los pacientes del grupo 3 representaron 31 % de la cohorte total, lo que concuerda con los datos de estudios de grandes cohortes de nacimiento que muestran que hasta un tercio de los niños diagnosticados con DA tenían enfermedad persistente.
Por otro lado, los pacientes del grupo 2 mostraron un perfil de biomarcadores comparable al de los pacientes adultos con DA que de manera previa se estratificaron en el grupo dominante de células TH1/TH2/TH1715 y, por lo tanto, se podría considerar que tienen un riesgo mayor de DA no resolutiva. Se necesitan estudios de seguimiento longitudinal para confirmar el endotipo de cada grupo, así como para investigar si la persistencia de la DA se relaciona con 1 de los 4 endotipos y si los endotipos se mantienen estables en el tiempo o pueden cambiar después del tratamiento con inmunosupresores sistémicos o inmunomoduladores. La comparación del perfil de la DA pediátrica sin lesiones en comparación con la persistente definirá mejor las características específicas de los biomarcadores que predicen la depuración de la DA.
A pesar de la inclusión de diferentes grupos de edad, el estudio no fue longitudinal y, por lo tanto, no siguió a la misma cohorte a lo largo del tiempo. Otra limitación es la falta de controles sanos emparejados por edad y sexo, lo que dificulta distinguir las diferencias de la enfermedad específicas de la edad y el sexo en los perfiles de biomarcadores, por ejemplo, durante la pubertad, aunque en los grupos de pacientes no influyó la edad. El panel de biomarcadores que se utilizó en este estudio se basó en los estudios previos que incluyeron pacientes adultos con DA, y no se seleccionó de manera específica para pacientes pediátricos con DA. El panel se compuso por todos los marcadores disponibles en el laboratorio en el momento de la medición. Se cree que el panel amplio, que incluye muchas vías diferentes (por jemplo, células Th1/Th2/Th17/Th22, familia de la IL-1, diferenciación celular, dirigido hacia la piel e inmunidad innata y adaptada), cubre posibles marcadores específicos para adultos y pediátricos.
Mediante el uso de un enfoque de perfil no supervisado en este estudio, se obtuvieron hallazgos que indican que la DA pediátrica es una enfermedad biológica heterogénea. Se identificaron 4 grupos de pacientes distintos en función de los perfiles de biomarcadores séricos en una gran cohorte de pacientes pediátricos con DA que tenían entre 0 y 17 años. En la pertenencia al grupo no influyó la edad o la edad de inicio, pero la gravedad de la enfermedad parece asociarse con el agrupamiento de pacientes. La identificación de endotipos impulsados por distintas vías inmunopatológicas subyacentes podría ser útil para definir a los pacientes pediátricos con DA que están en riesgo de enfermedad persistente y pueden necesitar enfoques diferentes de tratamiento dirigidos. Se necesitarán estudios longitudinales adicionales para validar aún más los endotipos y que puedan proporcionar información adicional sobre la estabilidad de los endotipos en pacientes pediátricos con DA a lo largo del tiempo.
Atopic dermatitis and inflammatory skin diseaseUnraveling heterogeneity in pediatric atopic dermatitis: Identification of serum biomarker based patient clusters
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Maricela Hernández Robles Profesor
Dr. José Carlos Rodríguez Román Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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