Una mujer de 43 años se remitió a la clínica de alergia terciaria de los autores con una historia de 3 años de episodios intermitentes de edema facial, cuya frecuencia aumentó en los últimos 3 meses. Se realizó un diagnóstico provisional de edema angioneurótico periorbitario recurrente después de que un internista lo revisara 6 semanas antes de la consulta inicial. Los antecedentes médicos incluyeron hipertensión tratada con hidroclorotiazida durante 4 años, pero sin exposición a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de receptores y ninguna otra medicación crónica, incluidas las terapias hormonales. No tenía antecedentes de enfermedad atópica ni alergia a alimentos o medicamentos. Los antecedentes familiares incluyeron una madre fallecida a los 40 años por una enfermedad respiratoria aguda; al parecer, también sufrió de forma intermitente hinchazones faciales en los pocos años antes de su muerte.
Los episodios de hinchazón aumentaron en los últimos 3 meses de forma diaria e incluían hinchazones simétricas periorbitarias y bilaterales de los pies. Las hinchazones se sintieron dolorosas y con picazón, y aunque en un inicio duraron sólo de 24 a 48 horas, durante las últimas semanas, ya no se resolvieron por completo entre los empeoramientos diarios. La investigación sistémica observó artralgia intermitente de muñecas y rodillas peor por la mañana y sin molestias abdominales. El examen físico mostró edema periorbitario simétrico; eritema violáceo en los codos; edema pedial simétrico, doloroso y bilateral sin fóvea; debilidad muscular proximal leve simétrica de las extremidades superiores e inferiores; y disminución del rango de movimiento en ambas rodillas y tobillos.Ingresó en la sala y las investigaciones confirmaron el diagnóstico clínico de dermatomiositis con creatina cinasa elevada (785 UI/L) y anticuerpos antinucleares positivos (autoanticuerpos anti-Mi-2 y anti-tRNA negativos); una biopsia muscular demostró una atrofia leve y una tinción positiva del complejo de histocompatibilidad mayor de clase I compatible con una miopatía inflamatoria. Se trató con corticoesteroides en dosis altas y ciclofosfamida. De manera desafortunada, su curso clínico se complicó por una sepsis nosocomial grave y falleció 26 días después del ingreso.
MÍMICA DE URTICARIA — CASO 2
Una mujer de 54 años se presentó para una evaluación adicional de su erupción similar a una urticaria asociada con síntomas sistémicos. Su erupción comenzó de manera aproximada un año y medio antes con “urticaria” persistente en áreas limitadas que duraron semanas seguidas; la erupción se generalizó de forma reciente y afectaba los brazos, las piernas, la espalda, el pecho, la cara, la piel cabelluda y el cuello. Las “ronchas” duraron hasta una semana a la vez y luego se resolvieron y dejaron moretones o parches marrones en su piel, algunos de ellos desaparecieron sin dejar rastro. Describió que algunos de ellos parecían “como una diana”. Esta erupción fue incómoda de forma extrema para ella, se asociaba con sensaciones de picazón y ardor, se califica a sí misma como 10/10 en gravedad y la despierta por la noche. Durante un día típico, estas lesiones están presentes todo el día (7 días a la semana), pero algunos días son peores que otros. La erupción con ardor y picazón es la peor característica de su enfermedad y afectó todos los aspectos de la vida: “algunos días no puedo salir de mi casa”. Está ansiosa y deprimida y faltó al trabajo debido a los síntomas. Los síntomas sistémicos asociados incluyeron fatiga marcada; artralgias con dolor y rigidez matutina en las manos, muñecas y pies; dolor de espalda; manos hinchadas; y disminución de la formación de puño, pérdida difusa del cabello de la piel cabelluda y disnea, pero sin síntomas de sequedad ni erupciones fotosensibles. Los antecedentes médicos incluían úlceras aftosas orales recurrentes, antecedentes de pleuresía unos años antes, 1 aborto espontáneo y 2 embarazos; fumaba cigarrillos electrónicos.
Ni los antihistamínicos ni la hidroxicloroquina oral fueron útiles. El tratamiento con prednisona 40 mg al día dio como resultado una mejoría, pero al destetarse a 10 mg al día, las lesiones cutáneas reaparecieron. En el examen, se observaron placas de apariencia urticaria discretas y confluentes con blanqueamiento de la piel circundante en muchas áreas, que medían de 2 a 4 cm y afectaban de 20% a 30% de la piel. Se notó un área de hematomas/equimosis en la espalda en el sitio de una placa de urticaria anterior. En su teléfono, las fotografías mostraban las placas de urticaria observadas en el examen clínico con muchas placas concéntricas, anulares arqueadas y semiarcuadas. El resto del examen encontró tensión en la piel de los dedos que sugería esclerodactilia, sensibilidad en muñecas y articulaciones metacarpofalángicas, engrosamiento sinovial de las muñecas e inflamación del tobillo izquierdo.
Una biopsia cutánea previa y una nueva mostraron “vasculitis urticarial”. La inmunofluorescencia directa mostró depósito perivascular de IgM, IgA y C3, y además tinción de la zona de la membrana basal con depósito granular de IgM, IgA y C3 consistente con una banda de lupus. Los resultados de los estudios de laboratorio mostraron una modesta eosinofilia; una velocidad de sedimentación globular normal de 22, pero proteína C reactiva un poco elevada a 9.8, fosfatasa alcalina elevada de 169 con aspartato transaminasa y alanina transaminasa normales, creatinina normal, hipergamaglobulinemia policlonal sin proteína monoclonal o electroforesis de proteínas, elevación límite en hormona estimulante de la tiroides con T4 y T3 normales, y análisis de orina sin complicaciones. Las pruebas serológicas mostraron anticuerpos antinucleares positivos con autoanticuerpos contra SS-A/Ro, Smith y ribonucleoproteína. El ADN bicatenario, anticuerpos citoplasmáticos antinucleares, el factor reumatoide y los anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico fueron negativos. Los niveles de complemento fueron bajos: complemento total 28 U/mL (normal 30-75), C3 55 mg/dL (normal 75-175) y C4 7 mg/dL (normal 14-40). La radiografía de tórax muestra un leve cambio intersticial disperso en ambos pulmones sugestivo de edema. Las radiografías de las manos muestran un cambio degenerativo mínimo.
En conjunto, se realizó un diagnóstico de vasculitis urticarial hipocomplementémica (VUH) asociada con lupus eritematoso sistémico (LES). La base para el diagnóstico de la vasculitis hipocomplementémica fue su presentación clínica con placas urticariformes persistentes, las biopsias que mostraban vasculitis urticariforme y la hipocomplementemia. El diagnóstico de LES se basó en los hallazgos de numerosos autoanticuerpos (positividad de anticuerpo antinuclear, antígeno relacionado con el síndrome de Sjögren, ribonucleoproteína y Smith), lesiones cutáneas con alopecia, úlceras orales, antecedentes de pleuresía y poliartritis. No hubo evidencia de afectación renal ni citopenia. Se observó que los pacientes con vasculitis urticarial pueden tener valores bajos del complemento y estos pacientes pueden tener características bastante similares a las del lupus.
Se continuó con la administración de hidroxicloroquina 200 mg dos veces al día por vía oral y se le recomendó que dejara de fumar cigarrillos electrónicos. Fumar puede acelerar el aclaramiento sistémico de Plaquenil al reducir la eficacia del fármaco y puede exacerbar el lupus cutáneo. Se realizaron repetidos intentos fallidos de retirar la prednisona; sin embargo, cada vez que se le quitaba la prednisona por debajo de 20 mg al día, reaparecían las dolorosas placas de urticaria. Se consideraron los agentes modificadores de la enfermedad que ahorran esteroides y, en el contexto de su enfermedad hepática (también tenía cirrosis biliar primaria), se consideró mejor evitar el metotrexato o la lefluonomida. Se consideró azatioprina o micofenolato de mofetilo. Después de discutir con el paciente y el hallazgo de un nivel normal de tiopurina metiltransferasa, se introdujo azatioprina 50 mg por día la primera semana, luego aumentó a 100 mg por día con una dosis objetivo de 1 a 2 mg/kg/día de acuerdo con la respuesta; durante un mes, la dosis aumentó de manera gradual a 150 mg al día. Con esta dosis pudo retirar la prednisona por completo sin recurrencia de la vasculitis urticarial. Cuatro años después, se mantiene bien controlada con azatioprina 150 mg al día e hidroxicloroquina 200 mg dos veces al día por vía oral.
ENFOQUE INTRODUCTORIO
La urticaria y el angioedema se caracterizan por la inflamación de las capas superficiales y profundas de la piel, provocada por un aumento repentino de la permeabilidad endotelial con extravasación de líquido intravascular hacia los tejidos intersticiales. Una variedad de mediadores y mecanismos desencadenan este proceso. La urticaria aguda e intermitente y el angioedema son muy frecuentes y afectan hasta 1 de cada 5 personas. Las urticarias crónicas afectan de forma aproximada a 1% de la población mundial y, junto con el angioedema episódico y recurrente, son una característica cotidiana de la práctica general y especializada en alergia y dermatología. Aunque la fisiopatología continúa sin dilucidarse, la mayoría de las urticarias crónicas, espontáneas o inducibles, se clasifican en fenotipos autoalérgicos o autoinmunes definidos. De manera similar, los angioedemas recurrentes sin urticaria incluyen aquellos con un desencadenante exógeno claro, por ejemplo, la enzima convertidora de angiotensina, formas hereditarias, ya sea con fuertes antecedentes familiares o genética conocida, y un grupo solo de angioedema histaminérgico bien reconocido. Sin embargo, hay varias afecciones cutáneas y sistémicas que imitan la apariencia clínica de angioedema o urticaria, mientras que existen varias afecciones poco frecuentes que tienen urticaria crónica y/o angioedema recurrente como parte de sus manifestaciones de la enfermedad. Es fundamental que las enfermedades cutáneas y multisistémicas alternativas se reconozcan como una terapia cada vez más adaptada para muchas personas, y las demoras en el diagnóstico pueden ser de varios años con consecuencias mórbidas. En este artículo de grandes rondas, se presentaron 2 casos clínicos ilustrativos. Se describen enfoques prácticos de diagnóstico de alto nivel para ayudar a los médicos a reconocer los fenotipos de imitación y las “señales de alerta” que deberían impulsar una mayor investigación cuando se enfrentan a un paciente con angioedema recurrente o urticaria crónica. Se proporcionan más detalles y discusión que destacan las características claves de diagnóstico, la epidemiología y el manejo de imitadores conocidos donde el tratamiento es distinto de los fenotipos comunes.
MÍMICAS DE ANGIOEDEMA RECURRENTE
Dada la amplia heterogeneidad de los fenotipos de angioedema, el primer paso para reconocer múltiples imitadores posibles es la recopilación de una historia clínica detallada y un examen, que respondan las preguntas: (1) ¿Es este angioedema en absoluto?, y (2) ¿Es esto angioedema pero con características atípicas? frente a la mente. Los antecedentes familiares, las características de larga duración versus las episódicas, la presencia o ausencia de ronchas asociadas, la ubicación anatómica y los síntomas y signos cutáneos o sistémicos asociados son de vital importancia para hipotetizar las afecciones de no angioedema (infecciosas, infiltrativas, neoplásicas, autoinmunes) y guiar el estudio de diagnóstico. Las señales clave de alerta que deben alertar sobre un posible imitador de angioedema y dar lugar a nuevas investigaciones incluyen: (1) afectación de una única ubicación anatómica o área dependiente, (2) duración prolongada (>72 horas) sin resolución, (3) otros signos cutáneos, por ejemplo, erupción por infiltración o sin angioedema, por ejemplo, erupción por heliotropo, y (4) síntomas o signos sistémicos, por ejemplo, debilidad muscular, artropatía o pérdida de peso. Sin embargo, la vía no siempre será lineal y, en muchos casos, los diagnósticos estándar de angioedema deben considerarse de forma cuidadosa y excluirse con pruebas estándar, como C4, niveles antigénico y funcional e incluso genéticos de inhibidor de C1; a veces incluso se requerirá la respuesta a regímenes de tratamiento variables para proporcionar pistas útiles para el diagnóstico correcto. En la siguiente sección, se destacan ciertas imitaciones, que merecen una conciencia adicional.
Causas infiltrativas
Los trastornos comunes como la celulitis y los abscesos pueden diagnosticarse de forma errónea como angioedema, cuando no se considera el cuadro clínico completo, incluidos los factores de riesgo de infecciones de la piel y los tejidos blandos, como la diabetes mellitus o la inmunosupresión. Los signos locales de inflamación subyacente, como eritema y calor, y los signos sistémicos asociados, como fiebre, son pistas clínicas para evitar confusiones.
La infiltración de la piel a menudo con edema tisular circundante, incluso de granulomas, células malignas y matriz extracelular, es una imitación importante para excluir, como se presentó en el caso 1. El diagnóstico de tejido mediante biopsia de piel suele ser clave para hacer el diagnóstico, con laboratorio e imágenes adjuntas como se indica (Fig. 2, A).
Las localizaciones periorbitaria y facial son el sitio más común de imitaciones infiltrativas. El edema periorbitario y la proptosis son signos clave de la orbitopatía de Graves, a menudo asociada con inflamación conjuntival, malestar o dolor ocular o retroocular, lagrimeo excesivo y alteraciones de la visión (e incluso ceguera). De forma interesante, el edema periorbitario puede preceder al inicio del hipertiroidismo en más o menos 20% de los pacientes. Además de la evaluación obvia de la función tiroidea, la tomografía computarizada sin contraste o las nuevas técnicas de imagen por resonancia magnética ayudan a detectar signos de compresión del nervio óptico o evaluar mejor los músculos extraoculares inflamados. El involucro de la piel, ojos, lagrimal, parótida y glándulas submandibulares pueden ocurrir en trastornos granulomatosos, como sarcoidosis y granulomatosis con poliangeítis. Además, se sabe que hasta 25% de los casos diagnosticados de forma previa como pseudotumor orbitario idiopático no granulomatoso se atribuyen a una enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4, una afección fibroinflamatoria inmunomediada, caracterizada por lo general por un desarrollo subagudo, que puede involucrar a la cabeza y cuello, sistema pancreato-hepatobiliar, retroperitoneo y/o aorta, o incluso mostrar manifestaciones sistémicas (síndrome de Mikulicz). Otras afecciones que causan inflamación subcutánea restringida en general a áreas periorbitarias y faciales incluyen dermatitis de contacto aguda y Morbus Morbihan−una rara complicación de la rosácea asociada con edema eritematoso restringido a la frente, glabela, párpados superiores y mejillas.
Varias neoplasias sólidas y hematológicas pueden inducir infiltración cutánea con edema (por ejemplo, hiperplasia linfoide orbitaria y ocular o linfoma anexial). De manera sorprendente, el edema sistémico o más localizado a veces puede ser iatrogénico, debido a la fuga capilar secundaria a la quimioterapia, la cirugía o el síndrome de injerto. En el contexto de asociaciones malignas con angioedema, los médicos también deben ser conscientes del escenario de angioedema de aparición tardía en ausencia de antecedentes familiares y deben plantear la sospecha de una deficiencia adquirida del inhibidor de C1, con una enfermedad linfoproliferativa subyacente (de manera especial linfoma de zona marginal esplénica), y esto debería justificar investigaciones que incluyan autoanticuerpos inhibidores anti-C1, electroforesis sérica e inmunofijación, y muy posible incluso biopsia de médula ósea o esplénica, fenotipado inmune por citometría de flujo y citogenética.
El diagnóstico de imitaciones autoinmunes, como la dermatomiositis (caso 1), a menudo seve favorece por los síntomas y signos sistémicos asociados, como erupciones adicionales sin angioedema, miopatía y/o artropatía, algunas de las cuales pueden mostrar hallazgos cutáneos patognomónicos, como la pápulas pruriginosas de color rosa-violáceo que recubren las articulaciones interfalángicas y metacarpofalángicas (pápulas de Gottron) y eritema que recubre otras articulaciones (signo de Gottron) en la dermatomiositis. Sin embargo, el caso 1 ilustra que estas características adicionales y signos sistémicos pueden desarrollarse más tarde en el curso de la enfermedad, lo que hace que la presentación inicial sea más difícil de distinguir del angioedema.
Síndrome de Melkersson-Rosenthal
El síndrome de Melkersson-Rosenthal (SMR), descrito por primera vez en 1928, es un trastorno neuromucocutáneo raro (subestimado de manera probable) de etiología desconocida que se presenta con la tríada de edema orofacial, parálisis del nervio facial recurrente y lengua fisurada. La enfermedad muestra un predominio femenino y su inicio suele ser entre los 25 y los 40 años, con pocos casos pediátricos. No existen biomarcadores específicos y de forma habitual los síntomas no se presentan de forma simultánea, lo que complica el reconocimiento de la tríada clásica con un retraso diagnóstico prolongado. Por lo tanto, es fundamental que los médicos sean conscientes de este síndrome como un diferencial para los angioedemas hereditarios y absolutos. El edema afecta con mayor frecuencia el labio inferior, la lengua, los párpados, la nariz, la parte superior de los brazos, los genitales y la laringe, con una característica que no produce depresiones y sin dolor ni prurito asociados. Aveces no se resuelve por completo y puede evolucionar a fibrosis, con desfiguración permanente del rostro. La parálisis facial unilateral o bilateral puede preceder al edema orofacial incluso por años, y su duración puede aumentar a medida que avanza la enfermedad. El diagnóstico de SMR también es posible cuando la presencia de una característica clínica (edema orofacial aislado) se asocia con la confirmación histopatológica de queilitis granulomatosa no necrosante en la biopsia de labio o párpado (queilitis granulomatosa de Miescher). Sin embargo, se debe tener precaución al realizar el diagnóstico basado en la histología, porque a veces pueden estar ausentes granulomas francos y pueden encontrarse patrones inflamatorios inespecíficos, en especial si no se realiza la toma de muestras durante una crisis aguda. Además de la tríada clásica, se puede identificar un espectro amplio de síntomas, que incluyen cefalea, parestesia facial, afto-úlceras e infecciones secundarias, congestión conjuntival y alteraciones visuales y afectación de otros pares craneales.
El pilar para el tratamiento del SMR son los corticoesteroides (aunque no se puede confiar en ensayos controlados aleatorios para las indicaciones de posología y duración), pero otras estrategias de tratamiento, como inyecciones intralesionales de triaCCinolona o betametasona, doxiciclina oral, inmunosupresores, fotobiomodulación, e incluso intervenciones quirúrgicas (por ejemplo, descompresión quirúrgica del nervio facial), se describen en la literatura.
Angioedema episódico y no episódico con eosinofilia
El angioedema episódico con eosinofilia (AEE), también conocido como síndrome de Gleich desde su primera descripción en 1984, es una enfermedad rara caracterizada por episodios recurrentes de angioedema (que suele afectar a la cara y las extremidades), ronchas, prurito, fiebre, ganancia de peso, oliguria, leucocitosis con marcada eosinofilia y aumento de los niveles séricos de IgM monoclonales o policlonales. También pueden presentarse síntomas abdominales, artralgia, linfadenopatía y esplenomegalia. El intervalo entre ataques suele ser de 3 a 4 semanas y cada crisis dura unos días. La edad media de aparición es de 35 años, con un ligero predominio femenino, pero se describen casos pediátricos.
Según la clasificación avalada por el Grupo de Trabajo Cooperativo Internacional sobre Trastornos de Eosinófilos, se puede considerar como un subgrupo de síndromes hipereosinofílicos, cuando se excluyen diagnósticos alternativos. Se desconoce la fisiopatología, pero se considera que las células T auxiliares, con producción de citocinas eosinofilopoyéticas (como IL-5) que activan los eosinófilos de la sangre y los tejidos, impulsan la enfermedad. Los inmunofenotipos de células T pueden ser anormales en un subconjunto de pacientes, por ejemplo, reordenamiento del gen TCRγ clonal, y se asocian con un tiempo más corto para brotar y, en ocasiones, transformación en linfoma de alto grado.
Tanto la IgM como la crioglobulinemia, asociadas con la hiperviscosidad sérica, también pueden ser importantes en la patogenia. También se reportó no AEE, en general asociado con niveles normales de IgM y crisis única.
El pilar del tratamiento son los cursos cortos de corticoesteroides, y esto puede aumentar si ocurre una recaída mientras la terapia de mantenimiento está en curso. Las opciones terapéuticas que ahorran esteroides, como los anticuerpos monoclonales anti-IL-5, fueron beneficiosas en algunos casos.
MÍMICAS DE URTICARIA CRÓNICA
En la mayoría de los casos, el diagnóstico de urticaria crónica espontánea (UCE) se establece fácil por la historia y los signos clínicos de ronchas pruriginosas recurrentes con o sin angioedema acompañado durante más de 6 semanas. Sin embargo, hay una serie de diagnósticos diferenciales que deben tenerse en cuenta, en especial en aquellos pacientes que presentan síntomas inusuales o extracutáneos y no responden a los tratamientos estándar de la UCE. La Figura 2, B describe un enfoque general similar a la consideración de los imitadores del angioedema, que destaca tanto los imitadores no ulteriores como los trastornos en los que la urticaria crónica es sólo una parte del fenotipo de la enfermedad. Las siguientes secciones detallan más condiciones clave en las que los enfoques de tratamiento difieren de manera sustancial de la UCE, donde la Tabla I resume las imitaciones clave: las presentaciones clínicas destacadas, las características histológicas y los tratamientos.
Enfermedades no urticariales
Algunas afecciones cutáneas inflamatorias crónicas pueden imitar el cuadro clínico de la UCE y, por lo tanto, no deben pasarse por alto. Estos incluyen un grupo heterogéneo de trastornos como los trastornos eosinofílicos que ya se mencionaron en el contexto del angioedema, el penfigoide bulloso premonitorio y las pápulas y placas urticarianas pruriginosas del embarazo (PPUPE). A pesar de su similitud clínica con la UCE, se diferencian de forma clara mediante una biopsia cutánea de rutina.
El penfigoide ampolloso es una enfermedad autoinmune de la piel que afecta de forma preferente a la población anciana. Aunque los principales hallazgos clínicos son las vesículas, en algunos pacientes puede presentarse con sólo placas de urticaria acompañadas de prurito grave. La histopatología cutánea muestra ampollas subepidérmicas e infiltrados inflamatorios dérmicos, así como depósitos de complemento e inmunoglobulina en la unión dermoepidérmica.
PPUPE es una enfermedad restringida a mujeres embarazadas, que por lo general se presenta durante el tercer trimestre o el período posparto temprano. Sus hallazgos clínicos son heterogéneos y van desde pápulas abdominales pruriginosas y vesículas pequeñas hasta lesiones uricariales generalizadas. Los hallazgos histopatológicos muestran infiltrados celulares perivasculares con edema dérmico e histología inmunitaria negativa.
Condiciones “plus” de urticaria crónica
Vasculitis urticarial. La vasculitis urticarial describe una presentación clínica con placas de urticaria que son persistentes y se asocian con signos clínicos de vasculitis; es un diagnóstico muy importante a considerar en pacientes con urticaria crónica. Como en el caso ilustrativo que esbozó varias características clave, la correlación clínicopatológica es esencial para confirmar los cambios urticariales y vasculíticos. Se puede sospechar vasculitis urticarial en pacientes con más de 6 meses de urticaria combinada con inflamación sistémica inexplicable, como dificultad para respirar o proteinuria de aparición reciente. Los datos clave en el caso fueron la prolongación (años), diseminación y placas urticariales persistentes (que duran >24 horas) que el paciente describió como dolorosas, más que pruriginosas, junto con signos de vasculitis (parches purpúricos y placas/púrpura palpable). De forma aproximada, en un tercio de los casos, la resolución de las placas deja parches purpúricos (a menudo modelados) e hiperpigmentación posinflamatoria. Las placas de urticaria pueden asociarse con angioedema (de manera aproximada 51%) y livedo reticularis (14%). La biopsia de piel confirma el diagnóstico, que muestra con frecuencia características histológicas tanto de urticaria como de vasculitis.
La vasculitis urticarial de forma probable es una descripción de una enfermedad continua, desde la urticaria hasta la vasculitis multisistémica franca, desde la enfermedad leve hasta la grave. De manera similar, los signos histológicos de vasculitis pueden variar desde un infiltrado perivascular escaso sin leucocitoclasis hasta un infiltrado denso con signos francos de destrucción de vasos sanguíneos que incluyen leucocitoclasis y depósito de fibrina. Al igual que otras formas de vasculitis, la afectación de la piel puede ser sólo la punta del iceberg−muchos otros órganos pueden afectarse, incluidos los renales, gastrointestinales, pulmonares y musculoesqueléticos. La afectación sistémica es muy variable. En la vasculitis urticarial normocomplementémica, a menudo no hay afectación sistémica. En la VUH, una serie de 57 pacientes describió la siguiente afectación sistémica: síntomas constitucionales en 56%, afectación musculoesquelética en 82%, afectación ocular en 56%, afectación pulmonar en 19%, afectación gastrointestinal en 18% y afectación renal en 14%. La gravedad de la afectación sistémica a menudo se correlaciona de manera inversa con los niveles de complemento (los niveles bajos de complemento se correlacionan con una enfermedad más grave); por tanto, la VUH es más grave que la vasculitis uricarial normocomplementémica.
La vasculitis urticarial es una entidad poco frecuente, más prevalente en mujeres y de mediana edad. Mucho depende de la definición de vasculitis utilizada en los estudios, pero se describen estimaciones de 5% a 20% de las biopsias de pacientes con urticaria crónica para mostrar características de vasculitis urticarial. Los estudios describen de manera principal la epidemiología de la forma hipocomplementémica de vasculitis urticarial. En un estudio de Suecia, la prevalencia puntual al 31 de diciembre de 2015 fue 9.5 por millón (intervalo de confianza de 95%: 4.5, 14.5). La etiología es similar a las causas de la uricaria y las causas de la vasculitis. Aunque a menudo son idiopáticas, es necesario investigar las etiologías subyacentes, como infecciones (por ejemplo, hepatitis B y C), medicamentos, enfermedad del tejido conectivo y neoplasias malignas. La asociación más común es con LES como en el caso, y algunos consideran que la VUH es una característica del LES. Se implica una región similar al colágeno en C1q como la diana antigénica en la forma hipocomplementémica; de hecho, se describe que la VUH es una vasculitis anti-C. Las pruebas de laboratorio a menudo revelan una velocidad de sedimentación elevada, un factor antinuclear positivo (anticuerpo antinuclear), niveles bajos de complemento (C1q está bajo en la vasculitis hipocomplementémica, pero también puede estar bajo en otras enfermedades del tejido conectivo como el LES) y valores anormales de laboratorio que sugieren que se puede observar involucro de órganos específicos.
El manejo se basa en evidencia limitada e informes anecdóticos; no se realizaron estudios controlados aleatorios para guiar el tratamiento. A menudo se utilizan corticoesteroides sistémicos y medicamentos ahorradores de esteroides. Para la presentación de urticaria de forma predominante, se utilizan antihistamínicos. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides suelen ser útiles, mientras que otros medicamentos que se utilizan incluyen dapsona, colchicina, hidroxicloroquina y pentoxifilina. Para enfermedades más graves, se utilizaron metotrexato, micofenolato de mofetilo, azatioprina, ciclosporina, rituximab, anakinra, canakinumab y omalizumab. Mientras que la vasculitis urticarial normocomplementémica se asocia con un curso benigno, la VUH a menudo se asocia con un aumento de la morbilidad, pero rara vez pone en peligro la vida.
Síndromes autoinflamatorios. En pacientes que presentan ronchas recurrentes y signos de afectación de órganos adicionales, se deben considerar varias enfermedades inflamatorias sistémicas. Además de la VUH, las enfermedades autoinflamatorias urticarianas son los otros diagnósticos diferenciales importantes. Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por una inflamación crónica en varios órganos que incluyen con mayor frecuencia el sistema musculoesquelético y la piel. A diferencia de las enfermedades autoinmunes, los trastornos autoinflamatorios se impulsan por la activación de respuestas inmunes innatas más que específicas de células T o anticuerpos.
Las enfermedades autoinflamatorias son entidades raras que se pueden dividir en enfermedades monogénicas de inicio temprano y enfermedades adquiridas complejas que pueden presentarse durante la niñez o más tarde en la vida.
En pacientes con aparición en la edad adulta de erupción urticaria recurrente y síntomas sistémicos, el síndrome de Schnitzler y la enfermedad de Still de aparición en la edad adulta (ESIEA) son los más relevantes. El síndrome de Schnitzler, con una mediana de aparición de los síntomas de 50 años, se presenta con ronchas recurrentes no pruriginosas o sólo pruriginosas de manera leve que no responden al tratamiento con antihistamínicos. De forma típica, los síntomas cutáneos y sistémicos siguen un patrón diurno con una intensidad máxima al anochecer. Los síntomas sistémicos acompañantes incluyen episodios febriles, artralgia y dolor óseo, así como fatiga. Las investigaciones de laboratorio muestran una banda monoclonal en la electroforesis inmunitaria (paraproteinemia), marcadores inflamatorios elevados (por ejemplo, PCR, amiloide A sérico y S100 A8/9) e infiltrados dérmicos ricos en neutrófilos en la histopatología de la piel. Se desconoce la etiología del síndrome de Schnitzler, pero la IL-1 desempeña un papel fundamental, como lo demuestra la respuesta clínica favorable a los bloqueadores anti-IL-1. La enfermedad de Still (también conocida como artritis idiopática juvenil sistémica, AIJS) y su variante adulta (enfermedad de Still del adulto) suelen presentarse con un exantema maculopapular de color salmón, pero también pueden mostrar erupciones urticariales y síntomas sistémicos similares a los del síndrome de Schnitzler. Además de fiebre, fatiga y artropatía, los pacientes pueden presentar hepatoesplenomegalia y marcadores inflamatorios altos, incluida la hiperferritinemia sérica (a menudo >1000). La terapia dirigida tanto con anti-IL-1 y los bloqueadores anti-IL-6 demuestra ser eficaz en la AIJS y la ESIEA.
Dentro del espectro monogénico de las enfermedades autoinflamatorias, el síndrome periódico asociado a criopirina (SPAC) es el diagnóstico diferencial más conocido y más importante de la UCE. El SPAC se caracteriza por síntomas clínicos similares a los del síndrome de Schnitzler y AIJS/ESIEA, con ronchas recurrentes no pruriginosas de manera general (a menudo exacerbadas por temperaturas frías) y una serie de síntomas sistémicos como fiebre, fatiga y artropatía. Los pacientes también pueden sufrir de uveítis, hipoacusia y afectación del sistema nervioso central. A diferencia de las enfermedades autoinflamatorias poligénicas, el SPAC suele aparecer en la infancia temprana y los síntomas continúan hasta la edad adulta. La histopatología de la piel puede mostrar infiltrados ricos en neutrófilos y marcadores inflamatorios elevados como en el síndrome de Schnitzler y AIJS/ESIEA. Además, los pacientes responden bien a los fármacos dirigidos contra la IL-1. Si el historial del paciente y los síntomas clínicos, como sospecha de SPAC de aparición temprana, el análisis genético (realizado de forma rutinaria por secuenciación de Sanger) pueden confirmar el diagnóstico por una mutación heterocigótica en NLRP3.
Síndromes de activación de células cebadas. Los habones recurrentes pueden resultar de la expansión clonal y no clonal de las células cebadas (CC); por lo tanto, es un síntoma como parte del complejo de síntomas asociados con la activación de las CC. La mastocitosis, definida como una expansión clonal anormal de las CC y su acúmulo en tejidos como la médula ósea y la piel, se puede presentar con ronchas recurrentes, aunque la mastocitosis cutánea se presente de forma típica con máculas hiperpigmentadas que se vuelven urticariales cuando se frotan (signo de Darier). La biopsia de piel es útil para diferenciar estas lesiones de tipo urticaria. La presencia de características sistémicas adicionales asociadas con la activación grave de las CC, por ejemplo, anafilaxia, o activación crónica de las CC, por ejemplo, síntomas neurológicos y gastrointestinales, debe alertar a los médicos para que consideren los síndromes de activación sistémica de las células cebadas (SASCC)−ya sean clonales como mastocitosis sistémica o formas idiopáticas no clonales de SASCC. En la última clasificación de mastocitosis de la Organización Mundial de la Salud, los criterios de diagnóstico críticos implican la visualización de infiltrados densos de CC (>15 CC en agregados) en la médula ósea u otros órganos extracutáneos, mutaciones en KIT D816V y niveles de triptasa sérica basales >20 ng/ml. En contraste, no existen criterios diagnósticos de consenso para SASCC idiopáticos no clonales con características multisistémicas con puntos de vista opuestos en la literatura sobre el alcance de los pacientes incluidos y la necesidad de bioquímica confirmación de incrementos de triptasa, por ejemplo, 20% + 2 ng/mL desde el valor inicial. En el contexto de diferenciación de SASCC de la UCE, una historia detallada, mediciones seriadas de triptasa sérica y muestreo de tejido objetivo deberían ser suficientes.
CONCLUSIÓN
En la mayoría de los casos, la historia clínica y el examen detallados, junto con el conocimiento de los diagnósticos diferenciales clave, son suficientes para reconocer la mayoría de las simulaciones del angioedema y la urticaria crónica que se presentan en esta revisión general. Cuando se identifican señales de alerta, las investigaciones estándar no son concluyentes y/o cuando la respuesta a los tratamientos estándar no es satisfactoria, es fundamental pensar e investigar más a fondo. Por último, es importante que los médicos sean conscientes de que el cuadro clínico completo puede no ser evidente desde el principio, lo que a menudo demora años en reconocerse de manera fácil, como en muchas de las enfermedades sistémicas presentadas antes, incluidos los casos ilustrativos.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice
Review and Feature ArticleChronic Urticaria and Recurrent Angioedema: Clues to the Mimics
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. Daniela Robles Rodríguez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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