1 | INTRODUCCIÓN La pandemia mundial COVID-19 es causada por el síndrome respiratorio agudo grave coronavirus-2 (SARS-COV2). Resulta en morbilidad, mortalidad global y un aumento significativo de la demanda de atención médica. En un principio se reportó que los principales síntomas de COVID-19 eran tos y fiebre. Sin embargo, a medida que avanzaba la pandemia, la comprensión de COVID-19 aumentó, lo que llevó a la anosmia y/o hiposmia establecida como un tercer síntoma. A medida que aumenta la comprensión de esta enfermedad, se reporta que el SARS-COV2 puede presentarse con manifestaciones clínicas más allá del sistema respiratorio. Ahora se es consciente de que pueden desarrollarse manifestaciones neurológicas que abarcan una lesión aguda músculo-esquelética, así como una alteración de la conciencia. Además, las infecciones graves pueden tener un impacto en la función renal y cardíaca.

De forma más reciente, hay un interés creciente por las manifestaciones dermatológicas en pacientes con COVID-19. Las manifestaciones cutáneas durante el curso de una infección por COVID-19 se notificaron por primera vez en China, sin embargo, la prevalencia fue baja en 0.2% de 1099 casos. En la actualidad, existe evidencia emergente en la literatura que hace referencia a algunos pacientes que experimentan urticaria. La urticaria se manifiesta como placas urticariales que afectan la dermis superior y pueden cubrir la piel y las membranas mucosas. Se describe como eritematosa y pruriginosa, y en ocasiones puede presentarse con angioedema, un tipo de inflamación del tejido subcutáneo de la dermis, la mucosa y los tejidos submucosos.

El objetivo de esta revisión sistemática es revisar la literatura actual sobre la urticaria en pacientes con COVID-19. Además, el objetivo es proporcionar información sobre la patogénesis y el tratamiento de la urticaria en estos pacientes.

2 | MÉTODOS

2.1 | Búsqueda de literatura

Este estudio se realizó de acuerdo con el método Elementos Preferidos de Reporte para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA) para identificar la literatura publicada sobre urticaria y/o angioedema debido a la infección por COVID-19 y su manejo y resultados. La búsqueda exhaustiva de literatura se llevó a cabo con Medline, EMBASE, Scopus, la base de datos Cochrane y Google Scholar, con palabras clave MeSH, que incluyen “COVID-19”, “Coronavirus”, “SARS-Cov-2”, “Urticaria”, “Angioedema” y “Erupción cutánea”. Se realizó una verificación cruzada manual de las listas de referencias de los artículos relevantes. Todos los artículos publicados se revisaron y los hallazgos se incluyeron en este estudio. Los artículos relevantes se citaron y referenciaron dentro de este estudio. Los límites incluyeron estudios en inglés y artículos publicados después de diciembre de 2019 hasta el 1 de agosto de 2020. Todos los artículos relevantes identificados se analizaron por dos autores, y los resultados se resumieron e reportaron de manera adecuada.

2.2 | Criterios de inclusión y exclusión

Los criterios clave de inclusión fueron artículos que reportaron sobre urticaria y/o angioedema debido a la infección por COVID-19 y reportaron el manejo y el resultado, y los estudios se excluyeron si no se observaron resultados de casos o cohortes. Otros criterios de exclusión fueron documentos de consenso, editoriales, comentarios y revisiones narrativas.

3.2 | Extracción de datos

Todos los estudios se seleccionaron por dos autores de forma independiente (E.A. y A. D); el desacuerdo se resolvió mediante consenso o la participación de otros autores (R.S. y A.H.). Luego, un tercer autor verificó los datos extraídos para validar su precisión (A.H.).

3 | RESULTADOS

Tras una búsqueda exhaustiva en la base de datos, se identificaron 169 artículos. De estos, 34 se seleccionaron para revisión de texto completo de acuerdo con su título y resumen. El cribado de texto completo resultó en la selección final de 25 artículos, que reportaron 26 pacientes con urticaria y/o angioedema e infección por COVID-19 y su plan de manejo y/o respuesta al manejo. Todos los artículos incluidos fueron reportes de casos.

La mayoría de los pacientes (n = 16, 69%) tenían más de 50 años. Sin embargo, la urticaria en edades más tempranas no fue infrecuente, con un caso reportado de una niña de 2 meses. Se reportó que las lesiones cutáneas se resolvieron desde menos de 24 horas hasta 2 semanas después del tratamiento con antihistamínicos y/o esteroides. No hubo casos de urticaria recurrente o casos sin respuesta a los esteroides.

4 | DISCUSIÓN

4.1 | Demografía de pacientes con COVID-19 con desarrollo de urticaria

La población de revisión reveló que la mayoría de los pacientes (18 pacientes) afectados por urticaria tenían más de 50 años. Sin embargo, la urticaria en edades más tempranas no fue infrecuente. Por lo general, la urticaria tiene un pico de inicio de 20 a 40 años y afecta más a las mujeres que a los hombres, como se descubrió en esta revisión. Se reporta que la incidencia de urticaria a lo largo de la vida es 15%. Se reporta que la urticaria puede ser una manifestación rara de COVID-19, que se observa en poco menos de 4% de los pacientes con COVID-19.

Es de destacar que la mayoría de los reportes de casos encontraron que las manifestaciones cutáneas no se asocian con la gravedad de la enfermedad. Por el contrario, un estudio español de cohorte prospectiva reportó que la presentación de urticaria y lesiones cutáneas maculopapulares se asociaron con mayor morbilidad (enfermedad grave COVID-19) y tasa más alta de mortalidad (2%). Estudios observacionales adicionales ayudarán a comprender mejor la asociación de la progresión de la enfermedad COVID-19 y las manifestaciones dermatológicas.

4.2 | Fisiopatología de la urticaria en COVID-19

De forma previa se planteó la hipótesis de que la fisiopatología se atribuía a la urticaria inducida por fármacos. La urticaria es una manifestación cutánea bien conocida de la erupción de un fármaco, sin embargo, la urticaria se debate en pacientes con COVID-19 en cuanto a si el virus da lugar de forma directa a la urticaria o si la urticaria es causada por la erupción a un fármaco. Existen reportes de casos positivos de COVID-19 con urticaria, en los que no hubo cambios en su régimen de medicación. Esto puede sugerir que la urticaria podría relacionarse de forma directa con la patogénesis del SARS-CoV2. Sin embargo, los reportes de casos individuales reportaron manifestaciones de urticaria antes del comienzo de la terapia para COVID-19, así como reportes de remisión de la urticaria a pesar de la continuación de la terapia con medicamentos. Esto sugiere que la urticaria en COVID-19 es de forma probable una manifestación cutánea multifactorial y asociada a fármacos que no explican todos los casos.

La entrada del SARS-CoV-2 en una célula se media por la unión a la proteína de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) y la subsecuente endocitosis en dianas epiteliales en el pulmón. Es de destacar que la respuesta sistémica puede deberse a la presentación de ECA2 en otros tejidos, incluidos los riñones, el cerebro y, lo que es más importante, la vasculatura. La angiotensina (Ang) I y la Ang II se desactivan por la ECA2. La Ang I y la Ang II se asocian con inflamación, estrés oxidativo y cicatrización fibrótica. En el caso de la infección por coronavirus, la unión del SARS-CoV-2 con la ECA2 altera la actividad normal de la ECA2. Esto puede resultar en un aumento de la actividad de la Ang II, lo que lleva a la formación de especies reactivas de oxígeno, altera las moléculas antioxidantes y vasodilatadoras y da como resultado la activación del complemento. Estos procesos fisiológicos alterados se observaron en un modelo de rata con expresión aberrante de Ang II.

Las manifestaciones cutáneas asociadas a COVID-19 pueden mediarse por la respuesta inflamatoria sistémica que sigue a la respuesta del cuerpo humano a una infección aguda. Esto incluye la activación del sistema del complemento y el ajuste del medio citocinas-quimiocinas. En consecuencia, esto progresa a una activación aberrante y desgranulación secuencial de células cebadas. Se plantea la hipótesis de que la desgranulación de las células cebadas es la principal fisiopatología asociada con el daño orgánico sistémico posterior en COVID-19. Es de destacar que se reportó que la mayoría de los pacientes con COVID-19 tenían niveles elevados de interleucina-6 circulante (IL-6). Además, se reportó la colocalización de las glicoproteínas del SARS-CoV-2 y los respectivos mediadores del complemento en los vasos sanguíneos cutáneos periféricos. Por lo tanto, es posible que estos mediadores se puedan atribuir a la patogenia de la urticaria.

En ocasiones, la urticaria se asocia con eosinofilia (>500 eosinófilos/mm3), que se observa en varios casos de COVID-19. Además, la eosinofilia parece tener un mecanismo protector y se asocia con un mejor pronóstico. También hay algunos casos en los que los pacientes de forma inicial presentaron sólo urticaria antes de experimentar los síntomas típicos de COVID-19 y dar positivo. Lo que fue evidente en estos casos fue que tomaban algún tipo de medicación prescrita antes de dar positivo a COVID-19. A pesar de que algunos pacientes no tuvieron cambios en la medicación, todavía tomaban medicación en el momento del inicio de la urticaria, lo que sugiere que COVID-19 puede causar eosinofilia, lo que resulta en hipersensibilidad al fármaco y, por lo tanto, en urticaria. Sin embargo, se necesita más investigación para establecer de manera formal esta relación.

4.3 | Evaluación de diagnóstico

Es importante asegurarse de que la urticaria se diagnostique de manera correcta para poder administrar el tratamiento adecuado. Una característica diagnóstica de la urticaria es que las lesiones cutáneas deben ser evanescentes. Múltiples reportes de casos no detallaron esta característica en sus estudios, por lo que es importante que se tenga en cuenta. Además, algunos reportes de casos mencionan cómo una biopsia de piel para estudios histopatológicos puede ayudar en el diagnóstico de urticaria. Un reporte de caso discute que una biopsia de piel de un paciente con COVID-19 con urticaria reveló infiltrado perivascular de linfocitos, algunos eosinófilos y edema dérmico superior. Una biopsia de piel y el conocimiento de las lesiones evanescentes pueden permitir diferenciar entre urticaria y otras manifestaciones cutáneas, y limitar la posibilidad de un diagnóstico erróneo.

En la evaluación clínica, los médicos deben considerar la posibilidad de deficiencia de glucosa-6-piruvato deshidrogenasa (G6PD) en pacientes con COVID-19, ya que este grupo de pacientes puede tener un predominio del alelo de alta producción de IL-6. En un grupo de estudio, esta correlación se reportó en 71% de los pacientes.

4.4 | El manejo del paciente

De manera clásica, el algoritmo recomendado para el tratamiento de la urticaria incluye el uso de antihistamínicos de segunda generación y, si el control es inadecuado dentro de las 2-4 semanas, la dosis puede aumentarse hasta cuatro veces la dosis original. Si este control sigue como inadecuado después de 2 a 4 semanas más, se debe considerar la derivación a un especialista, donde los especialistas pueden considerar prescribir omalizumab y ciclosporina para ayudar a aliviar los síntomas. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, los antihistamínicos orales de segunda generación proporcionan un control adecuado de la urticaria. La fisiopatología de la urticaria relacionada con COVID-19 demuestra que los antihistamínicos solos no detienen la desgranulación de la histamina de las células cebadas, sino que sólo actúan para reducir la gravedad de la urticaria.

Los esteroides sistémicos bajos, por otro lado, se dirigen a la tormenta inflamatoria COVID-19, que previene la activación de las células cebadas y, por lo tanto, la liberación de histamina. Por lo tanto, los esteroides sistémicos a dosis baja pueden controlar de forma eficaz la urticaria en COVID-19 por medio de su mecanismo propuesto de acción. La combinación de esto con antihistamínicos puede mejorar la respuesta clínica de los pacientes a la urticaria. Un beneficio adicional de los esteroides en dosis bajas, demostrado mediante un ensayo de control aleatorio, demostró un aumento en la tasa de supervivencia en pacientes con COVID-19 (Evaluación Aleatoria de la Terapia COVID-19, RECOVERY], ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04381936). Aunque los corticoesteroides son prometedores, pueden aumentar el riesgo de replicación viral prolongada, por lo que puede ser mejor usarlos durante el menor tiempo posible hasta que se controlen los síntomas. Después de esto, se debe considerar la posibilidad de cambiar de forma rápida a omalizumab. En la actualidad, la ciclosporina no se recomienda en pacientes con COVID-19.

4.5 | Limitaciones

Todos los artículos incluidos fueron casos. Sólo tres reportes de casos detallaron los resultados del estudio patológico. Una característica diagnóstica de la urticaria es que las lesiones cutáneas deben ser evanescentes (ninguna lesión debe durar más de 24 horas), sin embargo, esto sólo lo señalaron Falkenhain-López et al.

5 | CONCLUSIÓN

La urticaria es una manifestación significativa de COVID-19, que afecta de forma notable la morbilidad del paciente. Como tal, la presentación clínica de la urticaria puede ayudar a la evaluación diagnóstica, al tiempo que se consideran los factores de riesgo, como la deficiencia de G6PD y la expresión aberrante de IL-6. El manejo de los pacientes con COVID-19 debe incluir antihistamínicos. Se debe considerar la prednisolona a dosis bajas de forma individualizada. Se requieren más investigaciones para comprender la patogénesis de la urticaria en COVID-19. Esto ayudará a la evaluación diagnóstica temprana en pacientes con alto índice de sospecha y al manejo posterior en la fase aguda.

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