La urticaria crónica espontánea (idiopática) (UCE), definida como la aparición de ronchas, angioedema, o ambos durante más de 6 semanas, afecta 1-2% de la población. Es más prevalente en mujeres y representa una carga importante que compromete la calidad de vida del paciente, interfiere con las actividades de la rutina diaria y con frecuencia se asocia con comorbilidades psiquiátricas (depresión y/o ansiedad). La media de costos anuales directos e indirectos de la UCE se estima en $244 millones en los Estados Unidos, y se contabilizan los costos de los gastos de medicamentos en 62.5% y absentismo laboral en 15.7%. Aunque los mecanismos que conducen a la UCE no se comprenden por completo en la actualidad, se lograron importantes avances fisiopatológicos en los últimos años. Se piensa que la UCE es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel en la que se involucran diversas células inflamatorias y mediadores. Este conocimiento permite concebir abordajes precisos y personalizados para el manejo de esta enfermedad compleja. A medida que los investigadores disciernen las vías inmunológicas implicadas en la patogenia de la UCE, se proponen nuevos agentes terapéuticos dirigidos a dianas moleculares.
En 2012, la Organización Mundial de Alergia (WAO) publica un documento de posición sobre el diagnóstico y el tratamiento de la urticaria con una visión global. Desde que se publicó ese documento, existieron avances en la comprensión de la patogenia de la urticaria crónica, y mayor experiencia con el uso de biológicos, de manera principal con el omalizumab, en pacientes enfermedad grave. Por estas razones, la WAO decide iniciar una revisión actualizada de ese documento dirigido a médicos generales de todo el mundo, e incorporr la información más reciente sobre epidemiología, inmunopatogénesis, comorbilidades, calidad de vida, presentaciones de caso clínicos y el manejo de la UCE y la urticaria crónica inducible (UCInd), que incluye urticaria en situaciones especiales como la infancia y el embarazo. Esta actualización es un resumen de la información más actualizada sobre urticaria y angioedema y se desarrolló para ofrecer una orientación a los médicos generales de todo el mundo que deben enfrentarse con esta enfermedad; pero no se destinó a ser un sustituto de las guías nacionales e internacionales que se utilizan en la actualidad.
EPIDEMIOLOGÍA, CLASIFICACIÓN BASADA EN TIEMPO DE EVOLUCIÓN Y FACTORES DESENCADENANTES. IMPORTANCIA DE REGISTROS DE ENFERMEDADES
La prevalencia de por vida para todos los tipos de urticaria se describe de manera usual por
debajo de 10% según los diferentes reportes, mientras que la urticaria crónica (UC) sólo se desarrolla en alrededor de una cuarta parte de estos individuos. La prevalencia puntual de la UC, basada en reportes de codificación en los sistemas de salud de diferentes países, varía de 0.1 a menos de 1% a nivel mundial. En la actualidad la prevalencia puntual es el mejor método para comparar la frecuencia de UC entre diferentes poblaciones, pero el desarrollo de una herramienta estandarizada y práctica para este propósito persiste como una necesidad insatisfecha.
Del total de pacientes con UC, un tercio sufre de urticaria y angioedema, 30%-40% presenta ronchas de manera aislada, y alrededor de 10% presenta sólo angioedema.
La historia natural de la enfermedad tiene una gama amplia. Alrededor de la mitad de los pacientes seguirán una evolución autolimitada de tres meses y dentro de un año se resolverá en casi 80% de ellos. Sin embargo, en más de 10% de los pacientes se espera una duración de 5 años o más. Los factores que condicionan el tiempo para la remisión se discutirán más adelante. Las mujeres se afectan al menos dos veces más que hombres, y la mayoría de los pacientes tienen más de 20 años. En los niños, la prevalencia varía de menos de 1% a casi 5%, de acuerdo con la metodología, en gran medida. Las diferencias étnicas, aunque descritas como significativas de manera estadística en una muestra de población amplia, no parecen merecer atención en el mundo real. Además, una proporción de pacientes experimenta exacerbaciones al tomar antiinflamatorios no esteroides medicamentos (AINE).
La observación de que la urticaria crónica inducible (UCI) es mucho más frecuente entre los familiares de primer grado de los individuos afectados que en la población en general sugiere la existencia de antecedentes genéticos para la enfermedad y proporciona soporte clínico a la asociación reportada entre UCI y el antígeno leucocitario humano DR4.
La carga económica de la patología no es despreciable. El costo relacionado con la UC se reporta ser tan alto como $2050 por año por paciente en los Estados Unidos, y tiene un impacto personal y familiar enorme, de manera particular en los países de ingresos bajos a medianos. El análisis de la carga económica basado la paridad de poder adquisitivo en dólares (PPP$) demuestra que una terapia más alta y los costos en los pacientes hospitalizados en Francia con casi 3000 $, en comparación con menos de 1000 $ en Italia; sin embargo, la pérdida de la productividad del trabajo fue mayor en Alemania que en Francia con más de $1.000 PPP y más de $ 500 PPP.
Clasificación basada en el tiempo de evolución y los factores desencadenantes
La UC se clasifica de acuerdo con los desencadenantes y los signos y síntomas reportados. Si bien la urticaria espontánea es más frecuente, la urticaria inducible representa de manera aproximada 15% de todos los pacientes con urticaria crónica; sin embargo, hasta 75% de los pacientes reporta tener ambos (Tabla 1).
Importancia de los registros de enfermedades
Hubo una evolución en la prestación de la atención médica desde la toma de decisiones basada en gran medida en la experiencia al uso de procedimientos bien documentados y validados e intervenciones que constituyen la columna vertebral de la medicina basada en evidencia (MBE). El desarrollo de guías también es parte de esta evolución a medida que los paneles de guías recopilan y evalúan la evidencia científica publicada y proporcionan recomendaciones basadas en su evaluación general.
Sin embargo, los registros obtenidos de pacientes de la vida real y las bases de datos constituyen los instrumentos clave para establecer políticas de atención médica, explorar la historia natural y un sinfín de variables. Los registros adicionales también proporcionan los antecedentes para la investigación clínica. El uso de la MBE, los paneles de guías y los registros de pacientes contribuyen a proporcionar una mejor atención y resultados de los pacientes.
Los registros en alergología permiten a los investigadores obtener datos inaccesibles con otras metodologías. Sin embargo, el uso de registros bien diseñados y ejecutados es esencial para producir resultados válidos. El uso de tales registros para la UC es invaluable.
Un registro en línea de urticaria crónica impulsado por la academia, iniciado por investigador está disponible en www.urticaria-registry.com. Otro registro, el Registro Latinoamericano de Urticaria Crónica, desentrañó la comprensión y el conocimiento de UC en esa región. Los datos publicados de este último registro confirman el patrón clásico de edad y sexo para esta población de 300 pacientes, además de otros datos peculiares como la prevalencia baja de infestaciones asociadas de parásitos, y más de la mitad de estos pacientes tienen una afección significativa de su calidad de vida.
Los registros proporcionan información útil no sólo por tener una visión general de la situación de aquellos pacientes, sino también para variables específicas en caso deberían representar verdaderos provocadores o solo cofactores inocentes.
Inmunopatogénesis. Endotipos. Biomarcadores. Factores predictivos
Endotipos
La urticaria se puede dividir en 3 fenotipos clínicos de acuerdo con su duración (aguda vs crónica) y en la presencia o ausencia de factores inductores (inducible vs espontánea) (Fig. 1). Antes denominada urticaria crónica idiopática, la UCE se refiere a la urticaria recurrente que dura más de 6 semanas que ocurre en ausencia de un desencadenante identificable. Aunque la urticaria se considera una enfermedad impulsada por células cebadas, ahora se sabe que implica una desregulación de células cebadas y basófilos, con su activación y desgranulación posteriores así como la participación de otras células, por ejemplo, los eosinófilos, los linfocitos T y B, las células epiteliales y endoteliales. Las células cebadas residentes en tejidos pueden activarse mediante múltiples desencadenantes, inmunológicos o no, lo que destaca su papel en la respuesta inmune innata a muchos agresores de piel y mucosas. La desgranulación de la célula cebada puede provocarse por la activación de varias proteínas de membrana como consecuencia del entrecruzamiento de alérgenos reconocidos por moléculas de IgE unidas a los receptores de alta afinidad (FcεRI) en la membrana. Hay muchos otros receptores en la membrana de las células cebadas que también pueden activarlas, como el C5aR para anafilotoxinas del sistema de complemento (C5a), CRTh2 para PGD2, MRGPRX2 para neuropéptidos (como sustancia P), o proteasas y proteínas catiónicas (como MBP y ECP), cKit para factor de células madre (FCM), otros importantes receptores de citocinas como IL-4Ra y TSLP-R, diferentes tipos de TLR para reconocer PAMP y DAMP, y también algunos receptores inhibidores como Siglec-8 para disminuir la expresión de las vías de activación.
La vía de la coagulación también participa en la desgranulación de las células cebadas por medio de receptores activados por proteasa (PAR) con formación de trombina y dímero D. De manera más reciente, se propusieron 2 mecanismos principales con respecto a la patogenia de la urticaria crónica. El primero implica la desregulación de las vías de transmisión intracelular de señales dentro de las células cebadas y los basófilos que conducen a defectos en el tráfico o el funcionamiento de estas células. El segundo implica el desarrollo de autoanticuerpos IgG contra FcεRI o IgE en células cebadas y basófilos (autoinmunidad tipo II) o la participación de autoanticuerpos IgE dirigidos a autoantígenos, por ejemplo, peroxidasa tiroidea (TPO), ADN, IL-24 (autoinmunidad tipo I o autoalergia). La histamina y otros mediadores como el factor activador de plaquetas (PAF), la triptasa, los leucotrienos y las citocinas liberadas de las células cebadas activadas de la piel, dan como resultado la activación de nervios sensoriales, vasodilatación y extravasación de plasma, así como el reclutamiento de células a las lesiones urticariales. Estas múltiples formas de activación de las células cebadas y la participación de innumerables células y biomoléculas durante el proceso, ayuda a comprender los diferentes endotipos (vías moleculares) que se pueden ver entre los fenotipos clínicos discutidos de manera previa. (Figura 2). Una mejor comprensión de estos endotipos ayudará a encontrar dianas moleculares relevantes para agentes bioterapéuticos (Fig.3).
Biomarcadores
Un biomarcador es una característica que se mide de manera objetiva y que se puede utilizar como indicador de un proceso biológico normal o patógeno, así como para las respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica. En la urticaria, y de manera especial en la urticaria crónica espontánea, un biomarcador confiable sería muy útil no sólo para evaluar la actividad de la enfermedad, gravedad y duración, sino también para predecir la respuesta al tratamiento. Se proponen varios biomarcadores potenciales para la urticaria, pero sólo 5 de ellos muestran una buena correlación clínica; mientras que, para otros biomarcadores potenciales, la evidencia actual es insuficiente (Fig.4):
• Niveles séricos totales de IgE
• Proteína C reactiva (PCR)
• Prueba cutánea de suero autólogo (ASST)
• Autoanticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (IgG anti-TPO)
Factores predictivos
Según la puntuación de la actividad de la urticaria en 7 días (UAS7), estudios recientes analizaron los niveles de IgE total basal y la respuesta a omalizumab. Como era de esperar, los niveles basales de IgE tienden a ser menores en los que no responden y los niveles basales elevados de IgE predicen una mejor respuesta al omalizumab. El tiempo hasta la recaída fue más corto de manera significativa en los pacientes con IgE superior a 100 UI/ml en comparación con aquellos que tienen niveles normales de IgE.
Los niveles de PCR, un marcador sensible de inflamación, tienen una buena correlación con la actividad y la gravedad de la enfermedad. Se asocian con mayor actividad clínica de la enfermedad y también con la positividad de ASST y los niveles de dímero D, pero también con duración más corta de la enfermedad.
Una prueba ASST positiva también se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (ataques >4 días/semana), pero sin demostrar diferencias con el tiempo remisión. Los pacientes con autoanticuerpos IgG positivos anti-TPO tienen una enfermedad más prolongada en comparación con pacientes negativos para anti-TPO. Sin embargo, no se observan diferencias con respecto a la gravedad de la enfermedad con presencia de anti-TPO.
Por último, las citocinas inflamatorias pueden ser potenciales biomarcadores de gravedad de la enfermedad en la UCE. Los pacientes con una enfermedad grave (basada en UAS7) tienen mayores niveles de IL-17 e IL-33 comparados con aquellos con enfermedad leve. La gravedad del prurito también se asocia con niveles más altos de IL-31 (Fig. 5).
Una mejor comprensión del papel de estos biomarcadores en la urticaria puede proporcionar la justificación para futuras nuevas estrategias de tratamiento y también para la orientación con el tratamiento convencional actual.
Comorbilidades de la urticaria crónica
La urticaria crónica (UC) influye de manera significativa en la calidad de vida de los pacientes, que puede impactarse de manera negativa por la asociación con una amplia gama de comorbilidades. La UC se relaciona con un patrón de comorbilidades que incluye enfermedades autoinmunes, psiquiátricas y atópicas, las cuales todas se sobrerrepresentan de manera fuerte entre los pacientes con UC. Sin embargo, el patrón no es tan claro cuando enfermedades neoplásicas, cardiovasculares y gastrointestinales coexisten con la UC.
Una revisión sistemática de la literatura sobre comorbilidades autoinmunes en la UC muestra que la mayoría de las comorbilidades autoinmunes comunes eran enfermedades autoinmunes de la tiroides y vitiligo, y que los autoanticuerpos circulantes más comunes fueron los anticuerpos antitiroideos y antinucleares (ANA). Además, otro metaanálisis demuestra que en el lupus eritematoso sistémico (LES) es común una erupción urticarial, aunque no existen los datos sobre la prevalencia del LES en pacientes con UC.
Se podría especular que el aumento de la presencia de la artritis reumatoide en pacientes con UC refleja un aumento del estado inflamatorio en general, que desestabiliza a las células cebadas y por lo tanto causa urticaria, mientras que, en el LES, el vitiligo y la tiroiditis, la patogenia se debe de manera principal por autoanticuerpos específicos.
Los trastornos de la tiroides son las enfermedades que se encuentran de manera más común entre los pacientes con UC, donde la prevalencia reportada varía hasta más de 50% de acuerdo con los criterios de inclusión. Los estudios de asociación que utilizan la presencia de anticuerpos antitiroideos como criterio de manera usual obtienen frecuencias más altas.
En el estudio escandinavo AWARE, un estudio de seguimiento de pacientes con UC refractaria al tratamiento con antihistamínicos, se demostró una prevalencia incrementada de enfermedades atópicas que incluyen dermatitis atópica, asma y rinoconjuntivitis.
La mastocitosis y la anafilaxia también se asocian de manera significativa con la UC. Dos grandes estudios de registro de Corea y Taiwán demuestran el mismo patrón de comorbilidades, pero también una mayor prevalencia de alergias a medicamentos, enfermedades reumáticas e inflamatorias, y oncológicas, así como enfermedades psiquiátricas.
En el estudio de Taiwán, el reconocimiento de los trastornos de la tiroides se basa en la clasificación de códigos ICD-9-CM y con el criterio de que los casos del estudio deben tener al menos 3 visitas ambulatorias con diagnósticos principales/secundarios de las enfermedades. Los autores encontraron que sólo 1.78% de los pacientes con UC tenían trastornos de la tiroides. La menor prevalencia encontrada podría deberse a la inclusión de criterios estrictos o diferentes antecedentes de población/etnia.
Otros estudios encontraron que los trastornos mentales y la angustia emocional que incluye a la ansiedad, la depresión, y los trastornos somatomorfos son las comorbilidades más comunes identificadas en los pacientes con UC.
Algunos estudios examinan la prevalencia de enfermedades cardiovasculares, pero no se encontró un riesgo mayor de estas en pacientes con UC en comparación con la población general. Sin embargo, la hipertensión se asoció de manera previa con una duración más persistente de la UC.
En un estudio reciente de registro a nivel nacional, hubo una tendencia al aumento de la prevalencia de las comorbilidades conforme la UC persiste en el segundo año, pero la prevalencia de trastornos de la tiroides no aumentó de manera constante a medida que la UC persistía durante más tiempo. En contraste, la prevalencia de enfermedades reumáticas, enfermedades inflamatorias y trastornos psiquiátricos es mayor conforme la UC persiste en el tercer año. La prevalencia aumentada de estas comorbilidades en pacientes con UC podría reflejar una asociación común de patogénesis basada en autoinmunidad entre la UC y las enfermedades reumáticas/tiroideas.
Varios estudios demuestran una prevalencia alta de comorbilidades psiquiátricas en pacientes con UC, con tasas que van hasta 60%. Se reporta que la ansiedad, la depresión y los trastornos somatomorfos son los trastornos mentales más prevalentes en pacientes con UC, aunque la depresión es la más prevalente en algunos estudios.
La prevalencia y el riesgo futuro de depresión de hecho se incrementaron, lo que puede reflejar que muchos de los pacientes con UC tienen su diagnóstico durante años antes de remitirlos a un hospital. La salud psicológica, el prurito, y la pérdida del sueño son por lo tanto, parámetros importantes en la consulta de pacientes con UC, y tal vez la asociación entre UC por un lado y depresión por el otro, podría prevenirse, si las guías de la EAACI/GA2LEN/EDF/ WAO se cumplen en el tratamiento de pacientes con UC.
Según Konstantinou et al, la prevalencia general de cualquier comorbilidad psiquiátrica entre los pacientes con UC independiente de si los estudios tienen un grupo control se estima ser 31.6%. Se encontró que los trastornos psiquiátricos más prevalentes son los trastornos del sueño-vigilia (36.7%), seguidos de los trastornos de ansiedad (30.6%), los trastornos del estado de ánimo (29.4%), desórdenes traumáticos y relacionados con factores de estrés (17.3%), síntomas somáticos y trastornos relacionados (17.2%), trastornos obsesivocompulsivos y trastornos relacionados (9.3%) y trastornos adictivos y relacionados con las sustancias (4%).
La asociación del cáncer y la UC es aún controversial. Un estudio basado en la población informa que no existe asociación entre la UC y el cáncer, y 2 estudios recientes muestran un aumento en el riesgo del cáncer en pacientes con UC.
Ghazanfar et al encontraron un riesgo mayor de osteoporosis y diabetes mellitus en pacientes con UC, ya que ambas enfermedades incrementan en los pacientes tratados con glucocorticoides. De manera desafortunada, todavía se utilizan en gran medida a pesar de la recomendación en contra su uso en las guías actuales (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO).
Los datos pediátricos sobre la relación entre la UC y las comorbilidades son escasos. En la única revisión sistemática disponible, Cornillier H. et al identificaron 5 comorbilidades y anomalías de laboratorio: atopia (6 publicaciones, n = 522 pacientes), prueba cutánea positiva de suero autólogo (ASST; 5 publicaciones, n = 304 pacientes), anomalías de autoinmunidad en el laboratorio (6 publicaciones, n = 391 pacientes), seroprevalencia positiva para Helicobacter pylori (3 publicaciones, n = 90 pacientes), deficiencia 25-OH vitamina D (2 publicaciones, n = 149 pacientes), y trastornos psiquiátricos (1 publicación, n = 27 pacientes).
La prevalencia identificada de atopia fue 28. 1% en niños con UC (15.4% de asma, 13.8% de rinitis alérgica y 9.4% de dermatitis atópica). En cuanto al vínculo entre la UC y la autoinmunidad, la ASST fue positiva en 36.8% de niños con UC; los anticuerpos antinucleares se detectaron en 10. 4% de los niños y los anticuerpos tiroideos (títulos altos de antitiroperoxidasa y/o anticuerpo antitiroglobulina) en 6.4%. La seroprevalencia estimada de Helicobacter pylori en niños con UCE fue 21.1%; 2 pacientes tuvieron síntomas gastrointestinales sugestivos asociados con urticaria crónica. La deficiencia de vitamina D, definida por un nivel de 25-OH vitamina D <30 ng/mL, se encontró en 69.1% de los niños. En sólo una encuesta se identificaron trastornos psiquiátricos en 70.4% (19/27), de manera principal trastornos de ansiedad (13/27, 48.1%) y trastornos de conducta disruptiva (7/26, 25.9%).
La prevalencia de diferentes comorbilidades observadas en pacientes con urticaria crónica se muestra en la Tabla 2.
Calidad de vida relacionada con la salud en urticaria crónica
Una evaluación global de las enfermedades y de los tratamientos debe incluir, junto con parámetros clínicos e instrumentales, la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Tomar en cuenta la perspectiva del paciente permite alcanzar una visión más integral del impacto de la enfermedad y la terapéutica en la vida diaria. Esto es importante de manera particular en los pacientes con enfermedades crónicas, cuando el objetivo principal del tratamiento es reducir el impacto de la enfermedad en la vida diaria y mejorar el bienestar subjetivo.
En este escenario, el papel de la evaluación de CVRS en los pacientes con UCE se reconoce bien como fundamental para detectar la carga de morbilidad y los efectos de los tratamientos:
• La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos desarrollaron orientaciones para la industria de la salud sobre cómo incluir la CVRS en la toma de decisiones regulatorias.
• La Clasificación de la Calidad de la Evidencia y Graduación de la Fuerza de la Recomendación (GRADE), proceso formal bien definido para calificar la calidad de la evidencia clínica y desarrollar guías basadas en la evidencia, incorpora la perspectiva del paciente como piedra angular en el establecimiento de la fuerza y la dirección de las recomendaciones.
• El consenso de la Red Global Europea de Alergia y Asma (GA2LEN) proporciona recomendaciones y sugerencias para el uso de resultados reportados por el paciente (RRP) que incluye la CVRS tanto en ensayos clínicos como en práctica de rutina para la evaluación de pacientes con la UCE.
• La guía EAACI/GA2LEN/EDF/WAO para la definición, clasificación, diagnóstico y manejo de la urticaria crónica recomienda evaluar la CVRS al inicio y en cada visita de seguimiento visita. Además, enfatiza la relevancia de este resultado en la orientación de la elección del tratamiento.
Si bien la UCE no es una afección mortal, interfiere de manera profunda con la CVRS. La razón de este impacto depende de varios aspectos que caracterizan a la enfermedad:
• la presencia de síntomas repentinos, recurrentes y fluctuantes de manera fuerte y la naturaleza debilitante de estos síntomas
• la aparición de fatiga, dolor y alteración del sueño y la falta de concentración así como problemas comunes, a menudo relacionados con el prurito constante que acompaña a la urticaria
• las lesiones visibles pueden provocar vergüenza y dificultades en la vida social
• la presencia de quejas psicológicas como la ansiedad, la depresión, la irritabilidad o angustia emocional
• la larga duración de la enfermedad
• la dificultad para identificar las causas y/o los desencadenantes
• la respuesta insatisfactoria a los tratamientos disponibles en la actualidad.
El conocimiento sobre la CVRS en personas con UCE se obtuvo durante los últimos 20 años. La disponibilidad de cuestionarios validados, tanto genéricos y específicos de la especialidad, y el desarrollo de nuevas herramientas específicas para la UCE, permite explorar cómo la enfermedad afecta la experiencia del paciente (Tabla 3).
El uso de cuestionarios−herramientas genéricas que permiten a los investigadores hacer comparaciones entre las diferentes condiciones de salud−demuestra que, a partir de un punto de vista subjetivo, la UCE representa una carga importante. Los pacientes tratados por UCE, en comparación con controles emparejados, tienen puntuaciones peores de manera significativa tanto en el componente físico como el estado de la salud mental. El deterioro de la CVRS no depende de la edad, el sexo, la duración de la enfermedad o la presencia/ ausencia de angioedema. La comparación con otras enfermedades crónicas destaca aún más el deterioro de la calidad de vida con la UCE. Los efectos de la UCE en la CVRS son similares a aquellos con enfermedad coronaria. Además, los pacientes con UCE tienen un funcionamiento físico, una percepción del dolor y salud percibida peores de manera significativa que los pacientes con alergia respiratoria y un deterioro más marcado en el funcionamiento social que aquellos con diabetes mellitus tipo 1.
El uso de cuestionarios específicos de la piel (que permiten comparar las enfermedades dermatológicas) y, aún más, herramientas específicas para enfermedades permite una mejor determinación de las características cualitativas de la CVRS en pacientes con UCE. Un efecto grande o grande de manera extrema sobre la CVRS es una característica común y el impacto en la CVRS aumenta con la gravedad de la enfermedad. Además, los cambios en los signos y síntomas se relacionan de manera estricta con los cambios en las puntuaciones de la CVRS. Los pacientes con angioedema reportan una peor CVRS significativa de manera estadística que aquellos sin angioedema.
Las actividades de investigación mediante el uso cuestionarios específicos de CVRS, permiten a los investigadores capturar la experiencia subjetiva de los pacientes con UCE en todos sus midensiones: síntomas, impacto en las actividades de la vida, sueño, límites, apariencia, funcionamiento, fatiga/estado de ánimo, miedos/vergüenza y comida. La guía EAACI/GA2LEN/EDF/WAO recomienda el uso del cuestionario de calidad de vida de urticaria crónica (CUQ2oL) y el cuestionario de calidad de vida del angioedema (AE-QoL) para evaluar y dar seguimiento de la CVRS en pacientes con UCE. Ambas herramientas están validadas y se utilizan en investigaciones clínicas. Por el contrario, la perspectiva del paciente con urticaria crónica (PPUC) constituye una herramienta para evaluar la CVRS en pacientes con UC en la práctica diaria. Posee todas las características que son necesarias para su uso con pacientes individuales. La diferencia importante mínima (DIM), definida como la diferencia más pequeña en una puntuación para un resultado de interés que los pacientes perciben como importante, y lo que llevaría a la consideración de un cambio en el manejo, se determinó para el CU-Q2oL, el AE-QoL y la PPUC. La DIM es crucial para la interpretación de los cambios en los puntajes de la CVRS y para implementar la evaluación de CVRS en la práctica rutinaria.
El efecto de los tratamientos disponibles en la CVRS de los pacientes con UCE se evaluó en 24 ensayos clínicos. Aunque los estudios son diferentes en cuanto a la metodología, la población, el tratamiento y el cuestionario, los resultados indican una mejor CVRS después del tratamiento.
En vista de una medicina centrada en el paciente, el conocimiento disponible y la experiencia continua con la evaluación de la CVRS permite a los investigadores y clínicos comprender, supervisar y gestionar mejor la UCE.
CASOS CLÍNICOS: URTICARIA ESPONTÁNEA CRÓNICA (UCE), CON O SIN ANGIOEDEMA
La urticaria crónica espontánea (UCE) se presenta con urticaria sola de manera aproximada en 40% de los pacientes, con angioedema en 40%, y como angioedema aislado hasta en 20% de los casos. La última presentación debe diferenciarse entre una condición histaminérgica o no histaminérgica con algoritmos bien establecidos que están disponibles para que los médicos los sigan (Fig. S1 en materiales complementarios). Cuando un paciente se presenta con UCE, es esencial obtener un historial completo que debe consultar la duración, la evanescencia y la gravedad que puede cuantificarse en términos de número de ronchas a lo largo del todo el cuerpo y la gravedad del prurito. Los factores subyacentes que pueden contribuir como los alimentos, los medicamentos, la enfermedad tiroidea, los trastornos autoinmunes, infecciones crónicas y, en raras ocasiones, neoplasias, así como la urticaria inducible concomitante que incluye el dermografismo, el frío, el calor, el ejercicio, la presión retardada, y la colinérgica. Además, la respuesta previa a tratamientos prescritos es a menudo útil para determinar por dónde para comenzar en el algoritmo de tratamiento. Hay instrumentos validados disponibles que pueden cuantificar la gravedad de la UCE con o sin angioedema y evaluar el control y la calidad de vida que se recomiendan para la evaluación inicial y en cada visita subsecuente para determinar la respuesta al tratamiento. Las pautas recomiendan limitar las pruebas diagnósticas a menos que el historial proporcione pistas sobre una causa subyacente. Los pacientes deben educarse en que la UCE se debe a un problema mecanístico interno que resulta en una activación anormal de células cebadas y/o basófilos, en lugar de una causa externa como un alérgeno o sensibilización a un alimento, y que las pruebas cutáneas o serológicas a los aeroalérgenos o los alimentos suele ser inadecuadas a menos que la historia sugiera una rinitis/asma alérgica o alergia alimentaria concomitante. Los algoritmos internacionales y nacionales de tratamiento de acuerdo con la evidencia proporcionan una orientación al médico para seleccionar los tratamientos que se basan en la gravedad de la presentación del paciente. Hay algunas diferencias claras entre las pautas internacionales y estadounidenses con las que los médicos deben familiarizarse, que se resumen en la Fig. S2 en materiales suplementarios. Cuando los pacientes no responden a la terapia inicial con antihistamínicos H1, incluso en dosis cuatro veces mayores que las recomendaciones de la FDA/EMA, el tratamiento debe avanzar al paso 3 de la terapia con omalizumab, un anticuerpo monoclonal IgG anti-IgE, que resulta ser muy eficaz en hasta 45% de los pacientes con UCE que no responden a antihistamínicos H1. Cuando los pacientes no responden al omalizumab, las opciones se vuelven más limitadas a una terapia del Paso 4 con inmunosupresores como ciclosporina u otros fármacos antiinflamatorios, estos últimos se enlistan en una categoría de “Tratamiento alternativo” en las guías internacionales. Los dos casos siguientes ilustran la evaluación y el manejo de la UCE con y sin angioedema.
Caso # 1: UCE con angioedema
Una mujer de 33 años se presenta con antecedente UCE desde 2013 que se resolvió en 2017 pero que recurre en las últimas 6 semanas. Las ronchas se describen como evanescentes y muy graves que involucran más de 90% de su cuerpo con una puntuación de gravedad del prurito de 10 puntos en una escala del 1 al 10. Una puntuación de la actividad de la urticaria que suma durante 7 días (UAS7) que mide el número de ronchas en todo el cuerpo (escala 0-3) y la intensidad del prurito (escala 0-3) con una puntuación máxima semanal de 40 fue “40”. La paciente no duerme y experimenta ausentismo y presentismo en el trabajo durante las últimos semanas. Ella refiere la presencia de hinchazón de labios y lengua a diario asociado con urticaria y algo de molestia en la garganta con tos secundaria debido a la dificultad de deglutir secreciones y a su lengua inflamada. Además, notó abultamientos en la parte inferior de sus pies. Las ronchas eran tan pruriginosas que dolían y se asociaron con artralgias intermitentes y escalofríos. Estuvo en el centro de atención de urgencias en 2 ocasiones diferentes, una vez 3 días antes de su visita, en donde cada vez que se trató con un ciclo corto de glucocorticoides y difenhidramina, esto ayudó a reducir la gravedad de la urticaria y la hinchazón, pero cada vez que finalizaba el tratamiento empeoraba de nuevo de manera significativa. Ella negó cualquier relación con la prescripción de medicamentos de venta libre o alimentos. Ella no tiene antecedentes de enfermedad tiroidea, enfermedad autoinmune o infecciones crónicas. No había antecedentes familiares de UCE o angioedema. Ella notó que empeoró la urticaria en puntos de presión y con temperaturas bajas. Ella trabaja como técnica de rayos X y en la actualidad amamanta a un niño de 8 meses.
El examen físico reveló una mujer bien desarrollada, bien alimentada con angustia significativa debido a la gravedad de su urticaria. Su presión arterial, pulso y frecuencia respiratoria fueron normales. Una puntuación UAS durante su visita fue “40” y la puntuación de la prueba de control de urticaria (UCT) fue 0 (escala 0-16, donde 0 es sin control total). Las ronchas eran elevadas y eritematosas con tonalidad azulada y bordes serpiginosos coalescentes. Su labio inferior estaba hinchado de forma leve. No hubo adenopatías, ni organomegalia, y su examen respiratorio y cardiovascular fueron normales. Su piel no presentaba ronchas cuando se estimuló con un dispositivo dermografómetro. La prueba de temperatura fue negativa para urticaria inducida por el frío.
En el momento de su visita, ella tomaba 60 mg de prednisona durante 3 días recetados por el médico de urgencias y aún no estaba controlada. Dada la cronicidad, la apariencia visual de la urticaria y los síntomas sistémicos junto con su pobre respuesta a los glucocorticoides orales, se obtuvieron tasa de sedimentación, proteína C reactiva, hemograma completo con diferencial, hormona estimulante del tiroides, autoanticuerpos a la peroxidasa tiroidea, IgE total, índice de urticaria crónica, C3, C4, ANA, factor reumatoide, nivel de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y se obtuvo una biopsia de piel para identificar una vasculitis subyacente o enfermedad autoinmune y para obtener biomarcadores útiles para determinar las mejores opciones terapéuticas si la terapia convencional con antihistamínicos H1 no fue efectiva. La paciente se instruyó a reducir la prednisona de manera lenta a 5 mg cada 2 días y a comenzar con cetirizina 20 mg dos veces al día y montelukast 10 mg al día. Los dos últimos tratamientos que no son recomendaciones primarias en las guías internacionales pero se recomiendan como terapia del Paso 2 por las guías de urticaria de la Fuerza de Tarea Conjunta de los Estados Unidos, se iniciaron debido a su seguridad, bajo costo y la gravedad de las ronchas de la paciente. Ella se vio una semana después para revisar los resultados de la biopsia y retirar la sutura. Ella todavía estaba en reducción de la prednisona, y las ronchas ahora eran intermitentes con un UAS7 de 16 y una UCT de 10. La biopsia mostró linfocitos perivasculares con eosinófilos pero sin evidencia de vasculitis. Sus pruebas de laboratorio revelaron una PCR de 17.87 (<6 normal) y función tiroidea normal, ligero aumento de leucocitos de 11.7 (3.7-10.3 103/mol), ligero aumento de neutrófilos periféricos de 8.9 x 103/mol (normal 1.6 a 6.1 103/mol) y una IgE baja de 12 kU/L (normal 240 kU/L) (a pesar de los niveles bajos de IgE (12 kU/L) esta paciente respondió al omalizumab). Ella se instruyó para continuar la disminución de la prednisona, continuar los antagonistas actuales de la histamina-1/histamina-2 y la combinación del agente modificador de leucotrienos y que regrese en 4 semanas para una evaluación adicional. Se solicitaron niveles de T4 y T3 libres para evaluar el hipertiroidismo y se repitió su PCR. Los trámites para la autorización del seguro para el omalizumab se completaron en caso de que ella requiriera avanzar a la terapia del Paso 3.
A su regreso, 4 semanas después, dejó de tomar prednisona; la urticaria mejoró, pero aun así reportó una puntuación UCT de 7 y una puntuación UAS7 de 18. La T3 y T4 libres eran normales y su PCR era ahora normal. Se aprobó omalizumab 300 mg y la primera inyección se administró por vía subcutánea durante su visita. Regresó 4 semanas después para seguimiento y su segunda inyección. Ella reportó ahora que su puntuación de UCT era 16 y su UAS7 fue de 4 y se sentía mucho mejor en general sin efectos secundarios de la medicación. Durante su tercera inyección un mes después, reportó una UCT de 16 y una UAS7 = 0.
Discusión: Este caso representa un caso grave de urticaria con angioedema que se asoció con características que sugieren un proceso sistémico subyacente dada la naturaleza de la presentación de las ronchas y los síntomas sistémicos asociados. La paciente estaba con prednisona la cual se continuó con una reducción más lenta para proporcionar un mejor control y más comodidad mientras se iniciaba la terapia del Paso 2. Las pruebas se realizaron de manera estricta para investigar las sospechas clínicas para una vasculitis subyacente o una condición sistémica. De hecho, la PCR incrementó y la TSH de tamizaje fue baja, sin embargo, las pruebas adicionales no revelaron evidencia de hipertiroidismo. A pesar de la prednisona y la terapéutica del Paso 2, no estaba bien controlada, por lo que se avanzó al tratamiento Paso 3 con omalizumab. En preparación para iniciar esta terapia, la paciente se valoró con una IgE total ya que se asocian los niveles bajos con una respuesta más lenta o pobre. Además, la paciente se evaluó para los biomarcadores TPO y un índice UC, un marcador de anticuerpos anti-IgG de la subunidad alfa de FcER1 de alta afinidad que si son positivos son también predictivos de peores respuestas al omalizumab. En este paciente, estas pruebas fueron negativas y de manera posterior, la paciente demostró una respuesta excelente y rápida al omalizumab. Hay que destacar que ella tenía angioedema asociado con urticaria que también se controló con omalizumab como se muestra en el análisis post-hoc de datos de ensayos clínicos. Un matiz adicional de este caso es que la paciente amamantaba a su bebé mientras se trataba con antihistamínicos en dosis altas y con omalizumab. Aunque no existen estudios controlados que demuestran la seguridad de estos agentes en mujeres embarazadas y que amamantan, las guías internacionales apoyan el uso de estas terapias en estas poblaciones basadas en la experiencia clínica a largo plazo y en los registros de seguridad. Además, el uso de instrumentos validados de resultados informados por el paciente son muy útiles para determinar el control y dirigir las decisiones de tratamiento.
Caso # 2: UCE sin angioedema
Una mujer de 26 años se presenta con UCE desde 2017 cuando comenzó a experimentar urticaria espontánea en diferentes partes de su cuerpo de manera principal en sus brazos, piernas y cadera. Su puntaje de UCT fue 8 y UAS7 de 20, pero la intensidad del prurito era mucho menor que el número de ronchas. No se encontraron desencadenantes inducibles de la urticaria. Su médico de atención primaria recetó de manera reciente un curso de prednisona en conjunto con difenhidramina, la última la usaba por razón necesaria; sin embargo, la urticaria y la hinchazón reaparecieron cuando dejó de tomar los medicamentos. Además de la difenhidramina que la hacía cansarse, también se le indicó montelukast. De manera desafortunada, experimentó pesadillas vividas, y este medicamento se suspendió. Ella trabaja como asistente administrativo y tomó nota de que los medicamentos interferían con su desempeño laboral. Ella tenía algunos análisis de sangre previos incluida una BH con diferencial y una TSH que era normal. No hubo relación de la UCE con los medicamentos o los alimentos. Ella vio a otro alergólogo que le hizo pruebas de aeroalérgenos y alimentos que según los reportes fueron negativos. Durante su actual visita el examen físico mostró habones eritematosos diseminados con bordes serpiginosas sobre sus brazos. No se observó angioedema. Por lo demás, no hubo otros hallazgos relevantes en el examen físico.
Según la cronicidad de su UCE y la respuesta a los antihistamínicos H1, se inició con fexofenadina 180 mg dos veces al día y se programó una visita de seguimiento en 4 semanas. No se realizó ninguna prueba adicional. Ella regresó 4 semanas después y tenía un UCT de 16 y un UAS7= 0. Ella toleraba la medicación sin efectos secundarios, y su calidad de vida mejoró mucho. Se le indicó que continuara con la medicación y que regresara en 3-4 meses. En su tercera visita, sus ronchas estaban aun controladas y la fexofenadina se redujo a una vez al día.
Discusión: este es un caso sencillo de manera relativa de UCE que no se evaluó de modo inicial o trató de manera adecuada. Ella se trataba con un antagonista H1 de primera generación que le provocaba presentar cansancio y afectaba su trabajo. Además, la vio otro alergólogo que realizó pruebas de aeroalérgenos y alimentos en la piel cuando no tenía antecedentes de rinitis alérgica, asma o alergias alimentarias. Comenzó con fexofenadina a la dosis recomendada por la FDA de 2 veces (Paso 2 terapia) que fue muy eficaz para prevenir la recurrencia de las ronchas. Este régimen se continuó hasta que ella no tenía ronchas (UAS7= 0) en dicho punto la dosis se disminuyó a una vez al día. Ella notó que su ocio y la calidad de vida en el trabajo mejoraron después de comenzar este régimen de medicación.
Puntos para llevar:
1) Las guías son útiles para orientar a los médicos en la adecuada evaluación y gestión de los pacientes con UCE.
2) La UCE rara vez es causada por causas externas.
3) Los instrumentos validados de reporte informados por el paciente son valiosos para evaluar la gravedad de las enfermedades y para dar seguimiento de la respuesta al tratamiento.
5) Las pruebas excesivas, incluidas pruebas cutáneas para aeroalérgenos o alimentos, no se recomiendan a menos que la historia sugiera lo contrario.
6) Los antagonistas de H1 en dosis altas controlan más del 40% de pacientes con UCE.
7) Los pacientes con y sin angioedema y ronchas responden al omalizumab.
TERAPÉUTICA Y MANEJO INTEGRAL DE LA UCE Y UCIND
Medidas generales
El interrogatorio y el examen físico del paciente puede revelar síntomas ambientales desencadenantes o factores agravantes de la urticaria crónica (UC). Cuando se identifican, es obligatorio evitar o reducir la exposición a tales factores (físicos, medicamentos: AINE, inhibidores de la ECA, alimentos, otros alérgenos, contactantes, estrés emocional). El tratamiento de infecciones concomitantes, como por H. pylori, así como del tracto urinario, los parásitos, infecciones dentales o ginecológicas también es pertinente. Otras afecciones comórbidas como la enfermedad tiroidea autoinmune, la hipertensión y el síndrome metabólico deben tratarse.
Hasta 40% de los pacientes con urticaria crónica espontánea (UCE) experimentan exacerbaciones cuando se exponen a aspirina y AINE. Diez a cincuenta por ciento de los pacientes con UCE también tienen urticaria inducible asociada. En consecuencia, es necesario el tratamiento de la urticaria crónica inducible concomitante.
Las medidas adicionales que contribuyen a disminuir el prurito, el síntoma más perturbador de la UC, y la incomodidad del paciente son la aplicación de medidas físicas, por ejemplo, las compresas frías (no en pacientes con urticaria inducida por frío).
OBSERVACIONES FINALES
La prevalencia de la urticaria crónica en la población se estima entre 0.1% y 1.0%. La calidad de vida de los pacientes afectados puede afectarse de manera grave, y los costos de la enfermedad para el sistema de salud pueden ser sustanciales. En años recientes, los avances notables en la comprensión de la fisiopatología de la urticaria llevaron a los investigadores a explorar nuevos medicamentos, sobre todo los biológicos, para pacientes con urticaria refractaria grave. Múltiples tipos celulares participan en la producción de síntomas, de manera principal las células cebadas, los basófilos, los eosinófilos, los linfocitos T y B, y las células epiteliales y endoteliales. Se propone que la desregulación de las vías intracelulares de transmisión de señales y los fenómenos autoinmunes desempeñan un papel importante en la activación de células cebadas/basófilos que conduce a la liberación de mediadores inflamatorios en la piel que resulta en ronchas y angioedema.
Los pacientes pueden quejarse de ronchas (alrededor de 40%), angioedema (40%), o ambos (20%), mientras que no se identifican los factores desencadenantes de los síntomas en una gran proporción de sujetos afectados (urticaria crónica espontánea), aunque en algunos de ellos los factores externos, de manera principal los físicos, podrían sospecharse y probarse (urticaria crónica inducible). También es pertinente mencionar que algunos pacientes pueden mostrar un patrón combinado de urticaria crónica espontánea e inducible.
En la actualidad, se identifican biomarcadores para el pronóstico de UC y la respuesta terapéutica a diferentes tratamientos que son útiles para el manejo de rutina. De manera final, se recomienda que los médicos sigan las guías, utilicen los instrumentos RRP validados, y los medicamentos con eficacia y seguridad probada. En un futuro próximo, nuevos productos biológicos y moléculas pequeñas que se encuentran en la actualidad bajo investigación se incorporarán al tratamiento de la UC grave y refractaria.
World Allergy Organ J. 2021 Jun; 14(6): 100533.
Mario Sánchez-Borges,a Ignacio J. Ansotegui,b,∗ Ilaria Baiardini,c Jonathan Bernstein,d Giorgio Walter Canonica,c Motohiro Ebisawa,e Maximiliano Gomez,f Sandra Nora Gonzalez-Diaz,g Bryan Martin,h Mário Morais-Almeida,i and Jose Antonio Ortega Martellj
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dra. Ana Karen Chávez Ruíz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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