Estos mecanismos reciben mucha atención y las terapias dirigidas a esta función mejorada de las CC se utilizan de forma rutinaria y son eficaces. Estos incluirían omalizumab y ciclosporina.
Sin embargo, hay otra faceta de esta enfermedad que es en gran parte inexplicable pero que puede ser no menos relevante desde el punto de vista patogénico, a saber, el infiltrado celular particular que contiene una mezcla de linfocitos T (una mezcla de subtipos T colaboradores [Th]1 y Th2, donde Th2 es el más prominente), monocitos, eosinófilos, basófilos, números variables de neutrófilos y subtipos linfoides aún no bien caracterizados. La migración de todas estas células de la sangre al tejido requiere una respuesta quimiotáctica para cada una e interacción con las células endoteliales activadas, donde ésta última es participante clave en el proceso. Una prueba de que este proceso es de particular importancia es la respuesta a los corticoesteroides, al menos de forma aguda. Los esteroides parecen no tener efecto sobre ninguno de los pasos de la activación autoinmune de las CC, pero eliminan la respuesta quimiotáctica que produce el infiltrado celular. Por lo tanto, dirigirse al infiltrado puede funcionar como una terapia eficaz; sin embargo, los esteroides son los únicos que lo hacen y son demasiado tóxicos para un uso sostenido, y la ciclosporina podría disminuir esta respuesta celular, pero también actúa sobre las CC y los basófilos.
En esta revisión, se centró la atención en cada uno de los componentes principales del infiltrado celular, se evaluó la contribución potencial de cada uno (incluidas las células endoteliales) al proceso de urticaria y, además, se abordó cualquier función de la inervación de la piel, de manera particular las neuronas sensoriales, para completar la evaluación de los contribuyentes diferentes a las CC a la UCE.
LINFOCITOS Y CITOCINAS INVOLUCRADAS EN LA PATOGÉNESIS DE LA UCE
Participación de las células T en la patogénesis de la roncha
Una roncha es la consecuencia de “actores” que se involucran en diferentes momentos a lo largo de su evolución dinámica. La relevancia patogénica de los linfocitos per se no se aborda de forma común. En esta sección, se revisaron los conocimientos actuales sobre su papel en la génesis del habón.
La expresión de citocinas se estudió en pacientes con UCE, en plasma, suero, células mononucleares de sangre periférica (CMSP), y piel. Las células T no expuestas pueden diferenciarse en células Th1, Th2, Th17, Th9, Th22 y células T reguladoras (Treg) según el entorno, las interacciones celulares y las citocinas. El papel de la autoinmunidad es prominente, con trastornos que se producen por las células Th1, Th17 y Th22. Debido a que las células efectoras clave en la UCE son las CC y los basófilos, se explorarán las citocinas que actúan sobre ellas: citocinas implicadas en la maduración celular o en la activación de CC y/o basófilos. Por último, debido a que la IgE está implicada en la UCE y, de forma más específica, en los autoanticuerpos IgE (AAbs), también se revisarán las citocinas que inducen el cambio de clase en las células B.
La función principal de las células Th1, Th2 y Th17 es la defensa del huésped. Sin embargo, las células Th1 y las citocinas relacionadas pueden funcionar como efectores proinflamatorios en trastornos autoinmunes. Las células Th2 y Th9 están implicadas de manera principal en enfermedades alérgicas, como el asma y la dermatitis por contacto alérgica, y algunas citocinas Th2/Th9 pueden inducir el cambio de células B humanas para producir IgE o promover la activación de CC, basófilos y eosinófilos. Es bien conocido el papel de las células Th17 y Th22 en las enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Las células IL-17 promueven el reclutamiento de monocitos y neutrófilos y conducen a una inflamación neutrofílica crónica. Las células Th22 también pueden desempeñar un papel protector o perjudicial en las enfermedades autoinmunes, según el trastorno. Por último, las Treg, que producen el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) y la IL-10, son otro subconjunto de células T efectoras que modulan la respuesta inmune para mantener la tolerancia contra los autoantígenos y así prevenir el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
Citocinas Th17
De acuerdo con la hipótesis de una patogénesis autoinmune, Th17 parecería el perfil de citocinas T colaboradoras implicado de forma más probable. El mantenimiento, la supervivencia y la activación de las células Th17 dependen de IL-23. Las células Th17 producen muchas citocinas, como IL-17, IL-6, IL-8, IL-22, IL-23 y factor de necrosis tumoral (FNT-α). Entre estas citocinas, la IL-6 es la estudiada de forma más común en la UCE y se encontraron niveles más altos de IL-6 tanto en sangre como en biopsias de piel de pacientes.
La IL-6 se produce de forma principal por células inmunes innatas (macrófagos, células dendríticas y CC), células B y, en menor medida, por células Th17 y eosinófilos. La IL-6 está implicada en enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas. Promueve el linaje celular Th17 y la maduración de las células B y plasmablastos e inhibe la inducción de Tregs. La IL-6 interactúa con los hepatocitos e induce proteínas implicadas en la fase aguda de la inflamación, como la proteína C reactiva y el fibrinógeno. La IL-6 es capaz de aumentar la proliferación de CC y promover un fenotipo más reactivo de CC e inducir su quimiotaxis.
La IL-6 parece elevarse de manera clara en el suero o el plasma de pacientes con UCE, aunque no siempre se confirma. Además, los niveles de IL-6 se correlacionan con la actividad de la enfermedad y se propuso como biomarcador. Sin embargo, no se observaron correlaciones con los resultados de la prueba cutánea con suero autólogo (PCSA).
De forma reciente, los análisis de técnica de análisis de micromatrices de ARNm muestran aumento de la expresión de IL-6 en las ronchas urticariales espontáneas en comparación con la piel no afectada. Hasta la fecha, no se realizaron ensayos para evaluar la efectividad de la terapia antiIL-6 en la UCE, por ejemplo, con tocilizumab que también puede reducir de forma eficaz las inmunoglobulinas. En la células cebadas sistémicas, un inhibidor de JAK1/JAK2, ruxolitinib (que inhibió la producción de IL-6 entre otras citocinas), mostró una disminución convincente en los síntomas relacionados con las CC.
La IL-17 media los efectos adversos en algunas enfermedades autoinmunes. Los neutrófilos se encuentran en las ronchas de urticaria y la IL-17 podría contribuir a este infiltrado de neutrófilos. De manera desafortunada, en la UCE, los niveles séricos de IL-17 no son consistentes con una correlación positiva o negativa con la actividad de la enfermedad. Sin embargo, en este caso, se mostró una correlación positiva con la PCSA. De manera reciente, se describió un aumento de la expresión de Th17 e IL-17 tanto en células T CD4+ como en CC, que residen muy cerca unas de otras, en la piel de pacientes con UCE grave. En un estudio abierto, todos los pacientes (n = 8) tratados con el anticuerpo anti-IL-17A, secukinumab, mostraron una mejora significativa en la actividad de la UCE.
El aumento de la expresión de ARNm de IL-beta (IL-1β) en muestras de piel de habones urticariformes merece investigarse más a fondo. La IL-1β es una citocina multifuncional, de manera principal de la sistema inmunológico innato, y las CC son una fuente de IL-1β. La disfunción de las vías de IL-1β se implica en trastornos autoinflamatorios. En la UCE, los datos sobre la IL-1β son escasos y se encuentran resultados contradictorios con respecto a los niveles séricos de IL-1 β. La expresión de ARNm de IL-1β se observó en biopsias de piel de PCSA positivas, pero no en pacientes con PCSA negativa y también se incrementó en los habones espontáneos y las CMSP de pacientes con UCE. La IL-1β induce el reclutamiento y extravasación de neutrófilos, promueve la expansión de Th1 y células Th17, e induce una disminución de la expresión de Tregs.
La IL-22 pertenece a la familia de las citocinas IL-10 y se expresa en varias enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas, incluida la psoriasis. No se encuentran diferencias entre los niveles séricos de IL-22 en pacientes con UCE versus controles normales, mientras que los pacientes con UCE con PCSA positiva tienden a niveles séricos más altos de IL-22.
La IL-23 induce la polarización, el mantenimiento, la supervivencia y la activación de las células Th17 y la secreción de IL-17 por las células diferentes a las células T. Incluso si los datos son escasos, parece interesante explorar más a fondo el papel de la IL-23 en la UCE. De forma interesante, se encontró que los niveles séricos de IL-23 eran más altos en pacientes con UCE, sobrenadantes de sus CMSP y en aquellos con una PCSA positiva en comparación con una PCSA negativa.
El FNT-α se libera de manera rápida con la activación porque se almacena en gránulos de las CC e induce el reclutamiento de neutrófilos. Los niveles séricos elevados de FNT-α a menudo se correlacionan con la actividad de la enfermedad, aunque la correlación de la PCSA fue variable.
Se encontraron resultados contradictorios con respecto a los niveles de FNT-α en los sobrenadantes de CMSP cultivadas. Se demostró que el FNT-α se eleva en los habones espontáneos y la piel no afectada de pacientes con UCE frente a la piel de los controles normales. Algunos reportes de casos y estudios controlados pequeños mostraron la eficacia de los inhibidores del FNT-α en la UCE.
Citocinas Th1
Las células Th1 producen de forma principal interferón gamma (IFN-γ). En la UCE, los datos sobre la detección de IFN-γ en suero son contradictorios y, por lo tanto, poco convincentes. Los niveles de IFN-γ en los sobrenadantes de CMSP estimuladas se muestran en la Tabla II. Se encontró que la expresión de IFN-γ se eleva en habones espontáneos frente a la piel de control, con un menor número de células que expresan IFN-γ en comparación con las células que expresan IL-4 o IL-5. También se encontraron resultados inconsistentes cuando se comparó la piel no lesionada de pacientes con UCE con ronchas espontáneas o piel de control.
Citocinas Th2
Las células Th2 producen muchas citocinas, de manera principal IL-4, IL-5 e IL13, pero también IL-9, IL-24, IL-31 e IL-33. Las células Th2 están implicadas de manera principal en enfermedades alérgicas, y estimulan la producción de IgE y la activación de CC, basófilos y eosinófilos.
La IL-4 se produce por células Th2 y también por basófilos y CC. La IL-4 contribuye a la síntesis de IgE inducida por células T CD4+ o CD8+ activadas. La IL-4 también aumenta la expresión de receptores de IgE de alta afinidad (FcεRI). La IL-4 circulante, así como la IL-4 producida por las CMSP, no parece elevarse en la mayoría de los pacientes con UCE y aquí también los resultados son contradictorios. Además, no se pudo establecer una correlación con la actividad de la enfermedad o la PCSA. Sin embargo, la IL-4 se elevó en las biopsias de piel de habones espontáneos en comparación con la piel de control. Al igual que la IL-4, la IL-13 induce el cambio de clase de las células B a IgE, pero los niveles séricos de IL-13 en pacientes con UCE no se correlacionan con la actividad de la enfermedad. De manera reciente, se reportó la eficacia de dupilumab (anticuerpo monoclonal que bloquea IL-4 e IL-13) en 6 pacientes con UCE. Un estudio multicéntrico fase 2a (NCT03749135) y un estudio fase III, CUPID, están en curso en UCE.
La IL-5 ceba las respuestas de los eosinófilos a las quimiocinas y es importante para su desarrollo y supervivencia. La IL-5 producida por las CC tiene efectos autocrinos al promover la proliferación de CC en presencia del factor de células madre (FCM) y aumentar la producción de citocinas. Los niveles séricos de IL-5 en pacientes con UCE son conflictivos; sin embargo, la expresión de IL-5 aumenta en las ronchas en comparación con la piel no lesionada y la piel de control.
La IL-24 pertenece a la familia de citocinas IL-10 implicadas en enfermedades autoinmunes e inflamación de la piel. La expresión del gen y la proteína de IL-24 aumenta en las CMSP de un subconjunto de pacientes con UCE. Se detecta en habones urticariformes espontáneos, pero no en los inducidos por inyección de suero autólogo (PCSA). De forma interesante, Schmetzer et al detectaron IgE contra IL-24 en el suero de pacientes con UCE y lo correlacionaron de forma directa con la actividad de la UCE. También mostraron que, in vitro, la IL-24 exógena inducía la liberación de histamina de CC humanas sensibilizadas por IgE contra IL-24 de pacientes con UCE, pero no con IgE de controles normales.
La IL-31 se produce por células Th2 y CC. La IL-31 induce el reclutamiento de basófilos y la secreción de IL-4 e IL-13. La IL-31 también estimula a los eosinófilos para que produzcan citocinas proinflamatorias como IL-6 y quimiocinas, y es un mediador del prurito además del observado con la histamina. La Tabla I muestra que la IL-31 es más alta en la UCE. La IL-31 se puede modular con el tratamiento con omalizumab.
La IL-33 es un miembro de la superfamilia IL-1. La IL-33 induce a las células T CD4+, CC, eosinófilos y basófilos para producir citocinas tipo 2. La IL-33 podría producirse por las CC y provoca su activación y maduración. Por tanto, la IL-33 regula la inflamación dependiente de la IgE. Los datos existentes con respecto a los niveles sanguíneos de IL-3 en UCE son variables. Sin embargo, Kay et al encontraron más células IL-33+, IL-25+ y LPET+ en habones espontáneos que en la piel no afectada y los controles normales.
Citocinas Th9
La IL-9 se produce por células Th9, eosinófilos, neutrófilos y CC. La IL-9 es un estímulo para el reclutamiento de las CC. Los modelos experimentales en ratones sugieren que la IL-9 y la IL-10 contribuyen al desarrollo de UCE mediante la activación de la vía de transmisión de señales JAK/STAT. Un estudio encontró niveles elevados de IL-9 en pacientes con UCE.
Citocinas reguladoras
Las Treg producen de manera principal IL-10 y TGF- β. En UCE, las Treg circulantes (CD4+CD25+FOXP3+) parecen reducidas y/o defectuosas en comparación con las normales. La frecuencia reducida de Treg es consistente con una hipótesis autoinmune para UCE. La IL-10 también tiene efectos inhibidores sobre la supervivencia de los eosinófilos. Sin embargo, en la UCE, la expresión de IL-10 no se reduce de forma clara. Los datos relacionados con la expresión de IL-10 en pacientes con UCE frente a controles o niveles de ARNm en CMSP no tienen un patrón consistente.
El TGF-β 1 en la piel podría actuar como una citocina antiinflamatoria al reducir la expresión de FcεRI en las CC. En estudios que investigan el papel de TGF-β1 en la UCE, los hallazgos son interesantes pero no suficientes para evaluar su papel en la patogénesis de la UCE.
Para concluir, se realizan nuevos estudios sobre el papel de las células T y las citocinas en la patogénesis del habón. De manera reciente, la expresión de ARNm de IL-6 e IL-1β aumentó en biopsias de piel de PCSA positiva frente a PCSA negativa en pacientes con UCE. La expresión de ARNm de IL-6 e IL-1β se incrementó en habones espontáneos y CMSAP de pacientes con UCE. Las citocinas como FNT-α, IL-4 o IL-5 se involucran en la patogénesis de la roncha. Los datos sobre otras citocinas, por ejemplo, IL-8, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24 e IL-35, IL-13, IL-15, son insuficientes para permitir conclusiones, pero merecen que se investiguen. Este conocimiento puede conducir al desarrollo de futuras bioterapias.
Basófilos
Se cree que el basófilo tiene un papel importante en la patogenia de la UCE debido a sus similitudes con el CC como fuente principal de histamina y expresión del receptor de alta afinidad de la IgE. Sin embargo, difieren de forma sustancial desde el punto de vista del desarrollo. Los basófilos, como granulocitos, comparten un precursor común con el eosinófilo cuyas etapas finales de diferenciación dependen de IL-3 e IL-5, de manera respectiva, mientras que el precursor de la CC se deriva del tejido fetal (CC del tejido conectivo, incluidas las de la piel ) y dentro de la médula ósea (CC mucosas inducibles) como linajes separados, relacionados de forma más estrecha con el monocito. Su desarrollo depende de la interacción del FCM con c-kit, así como con TGF-β. La diferenciación final de todos los subtipos de CC se produce dentro del tejido al que migran, de modo que las CC cutáneas difieren en muchos aspectos de las CC de otros lugares. Los basófilos representan de manera aproximada 1% de los leucocitos circulatorios y de modo habitual no se encuentran en los tejidos a menos que migren allí, un proceso que depende de citocinas y quimiocinas (citocinas quimiotácticas). Aquí hay una superposición considerable con aquellos factores que causan la migración de eosinófilos. Entre ellos se encuentran la expresión muy tardía de antígeno para unirse a la molécula de adhesión de células vasculares de células endoteliales (VCAM)-1 y la capacidad de respuesta a las quimiocinas, proteína quimiotáctica de monocitos (CCP)-1, CCP-3, CCP-4, regulada después de la activación normal expresada y secretada en células T (RANTES), las eotaxinas, el receptor de prostaglandina D2 CRTH2 y la anafilatoxina C5a.
El número de basófilos y las propiedades funcionales parecen alterarse en pacientes con UCE. Dentro de la circulación, el número de basófilos se reduce en al menos 50% de los pacientes y puede relacionarse con la gravedad de la enfermedad. Además, cuando se comprueba la función de los basófilos al emplear un estimulante que actúa por medio del receptor de la IgE (a menudo se utiliza el receptor anti-IgE de conejo), los basófilos son hiporreactivos como si fueran insensibilizados. La activación por medio de algún otro receptor es normal, por ejemplo, la liberación de histamina debido a la interacción C5a con el receptor C5a. La explicación más probable para la basopenia es la migración de basófilos de la circulación a la piel donde los basófilos es probable que estén activos ya que los factores quimiotácticos son secretagogos de manera típica. Los basófilos degranulados dentro de la circulación también pueden pasarse por alto. La hiporrespuesta de los basófilos circulantes aparece debido al aumento de los niveles intracelulares de fosfatasas (en particular src-homología-2 que contiene 5 inositol fosfatasa [SHIP]-1 y SHIP-2) que eliminan los residuos de fosfato de las moléculas de transducción de señales clave que se requieren para una respuesta normal. La disminución de los receptores CRTH2 de basófilos para la PGD2 es probable que refleje la internalización debida a la PGD2 consistente con una mayor expresión de otros marcadores que se asocian con la activación de los basófilos. Se desconoce la causa del aumento de las fosfatasas, pero su importancia se destaca por los cambios observados durante la reversión de los síntomas. Ya sea que la mejoría sea espontánea, es decir, remisión o inducida por una terapia como el uso de omalizumab, la basopenia se revierte y los basófilos responden mejor a la anti-IgE. Aunque estos cambios coinciden con la mejoría, quizás sea paradójico que la liberación de histamina de basófilos (con basófilos circulantes) aumente en un momento en que se calman las lesiones de urticaria en la piel. Los fenotipos de basófilos funcionales (normales o hiporreactivo) permanecen estables en sujetos sintomáticos y no se relacionan con la presencia o ausencia de AAbs. Tales basófilos parecen tener una mayor expresión superficial de FcεRIα, que se correlaciona con niveles elevados de IgE y aumento de la capacidad de respuesta a varios agonistas si se exponen a la IL-3 como se reportó de forma previa para los basófilos en general. La expresión del receptor se correlacionó con una PCSA positiva que de manera típica refleja la presencia de AAb IgG frente a FcεRIα.
Los donantes de basófilos de sujetos normales sirven de forma típica como indicador de la presencia de anticuerpos contra el receptor de IgE de alta afinidad que activan tanto a los basófilos como a las CC. La incidencia de tales anticuerpos varía dentro de la literatura de 25% a 45% en pacientes con UCE y de 5% a 10% adicional en aquellos que tienen IgG anti-IgE. La interacción antirreceptor anticuerpo-FcεRIα activa la vía clásica del complemento para liberar C5a, que aumenta de manera sustancial la liberación de histamina en comparación con el AAb purificado. La mayoría de los pacientes tienen subclases de anticuerpos antirreceptores IgG1 y/o IgG3 como se espera. La segunda subclase de IgG más común es la IgG2, que cuando se aisló no causó liberación de histamina, aunque a menudo fueron positivas por inmunotransferencia frente a la cadena α del receptor de IgE, lo que enfatiza la posibilidad de resultados falsos positivos de unión con la metodología ELISA donde la incidencia de dichos anticuerpos se reporta como 55% a 65%. De particular interés con respecto a la especificidad es la mayor incidencia de dichos anticuerpos en una variedad de enfermedades autoinmunes, todas las cuales fueron negativas para la liberación de histamina, con la única excepción de los positivos para la liberación de histamina que se observaron en pacientes con LES en un estudio posterior, pero por debajo de la incidencia observada en la UCE. Los basófilos también se pueden emplear para verificar la presencia de anticuerpos IgE contra supuestos autoalérgenos (autoalergia) al sensibilizar de forma pasiva a los basófilos normales con la IgE de los pacientes y añadir antígeno o añadir el supuesto autoantígeno a los basófilos de los pacientes conocidos por tener presente el anticuerpo IgE requerido. Aún no se identifica un autoantígeno de la superficie celular o un autoantígeno cutáneo que pueda estimular CC o basófilos.
EOSINÓFILOS EN LA UCE
Evidencia de la implicación de eosinófilos en la UCE
Los eosinófilos son leucocitos multifuncionales que intervienen en la defensa del huésped contra las infecciones y en la reparación del tejido lesionado; sin embargo, los eosinófilos también desempeñan un papel crítico en la fisiopatología de las enfermedades alérgicas e inflamatorias. Aunque muchas afecciones alérgicas e inflamatorias se asocian con eosinofilia en sangre periférica, los números de eosinófilos circulantes rara vez aumentan en pacientes con UCE, incluso si estas células siempre están presentes en el infiltrado celular perivascular que caracteriza la enfermedad, de manera particular en la piel lesionada. Estudios recientes muestran que el reclutamiento de eosinófilos en la piel puede conducir a eosinopenia sanguínea por un mecanismo que se parece mucho al que conduce a la basopenia mucho más frecuente. El reclutamiento de eosinófilos en la piel está mediado por una serie de citocinas que incluyen IL-5, eotaxina 1, eotaxina 2, CCP-3, ligandos 4 del motivo CC de quimiocinas y RANTES, liberadas por varios tipos de células, como Th2, células linfoides tipo 2 innato, CC, fibroblastos dérmicos, células endoteliales y granulocitos basófilos. Una vez que migran a la piel, los eosinófilos parecen casi un espectador inocente, y cuanto más se estudian, más claro parece que desempeñan un papel activo dentro de la red inflamatoria que caracteriza a la urticaria crónica. De hecho, hay pocas dudas de que en la UCE se activan los eosinófilos cutáneos. La proteína básica mayor (PBM) derivada de los eosinófilos se puede medir en lesiones de urticaria incluso cuando no se pueden detectar eosinófilos. De manera interesante, éste parece ser el caso de forma principal en pacientes que carecen de AAbs IgG contra el receptor de IgE de alta afinidad (es decir, aquellos pacientes que no tienen una urticaria autoinmune tipo IIb después de la clasificación de Gell-Coombs), que ahora se sabe que tienen en varios casos una enfermedad autoinmune mediada por IgE (es decir, urticaria autoinmune [autoalérgica] tipo I). De manera interesante, se detecta PMB en biopsias del sitio de la PCSA, junto con la infiltración de eosinófilos. En particular, la PMB es capaz de inducir la activación y la desgranulación de las CC, lo que representa un posible mecanismo para la liberación de histamina. La activación de los eosinófilos parece ocurrir mediante diferentes mecanismos en la UCE. Uno es un mecanismo autoinmune mediado por AAb IgG circulantes dirigidos contra el receptor de IgE de baja afinidad expresado en la superficie de estas células. Estos AAb se detectan de forma aproximada en 65% de los pacientes con urticaria crónica, y su presencia se confirmó de manera reciente.
Interacciones de eosinófilos con otras células en UCE
Además, los eosinófilos pueden reclutarse y activarse por varios mediadores y citocinas liberadas por CC activadas. Estos incluyen IL-5, FNT-α, factor activador de plaquetas (FAP) y eotaxina. El cruce de CC/eosinófilos que mantiene un reclutamiento y activación recíprocos también se muestra por la secreción de FCM, un factor de crecimiento y maduración para CC, liberado por eosinófilos activados.
Aunque otros tipos de células, como las células endoteliales y los monocitos periféricos, también pueden mostrar esta característica, los eosinófilos pueden almacenar el factor tisular (FT) y transferirlo de forma rápida a la membrana celular al activarse. El papel relevante de forma potencial que desempeñan estas células en la patogenia de la UCE se destacó aún más por la observación de que los pacientes con una enfermedad grave se caracterizan por una activación intensa de la vía extrínseca de la cascada de la coagulación. Los experimentos inmunohistoquímicos con doble tinción mostraron que, en la piel de la UCE, el FT se colocaliza con la proteína catiónica eosinofílica, un marcador celular clásico de los eosinófilos. En particular, varios factores de coagulación activados (por ejemplo, trombina y complejo FVIIa/factor Xa FXa/FT) pueden estimular la liberación de histamina de las CC mediante la activación del receptor activado por proteasa (PAR)-1 y los receptores PAR-2, de manera respectiva. Los factores de coagulación activados pueden inducir la desgranulación de CC y basófilos al activar la fracción 5 del complemento. La inflamación inducida por trombina es probable que se limite por las propias CC por medio de la secreción de proteasa 4 en una especie de mecanismo de retroalimentación.
De manera final, se detectó un aumento significativo del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en pacientes con UCE. El VEGF es el regulador más potente de la angiogénesis conocido en la actualidad y un mediador principal de la permeabilidad vascular; además, ejerce un efecto vasodilatador mediante el aumento de la producción de óxido nítrico por las células endoteliales. Se descubrió que el VEGF estimula la activación de la vía extrínseca de la coagulación, incluida la modulación de la expresión de FT y la formación de brechas intercelulares en las células endoteliales vasculares, un efecto que aumenta de manera sinérgica en presencia de FNT-α y lipopolisacárido (LPS). En pacientes con UCE, la principal fuente de VEGF son los eosinófilos.
Relevancia clínica
La activación de los eosinófilos en la piel de la lesión de urticaria y el inicio posterior de la cascada de la coagulación pueden tener efectos clínicos no sólo en la aparición de la erupción de la pápula, sino también a nivel sistémico. Sin embargo, no se reporta que los pacientes con UCE tengan un riesgo mayor de episodios trombóticos lo que es probable se deba al hecho de que la activación de la coagulación ocurre de forma principal de manera local (es decir, de forma extravascular), donde la trombina puede contribuir a aumentar la permeabilidad vascular e inducir la desgranulación de las CC. Estos hallazgos proporcionan la justificación de los estudios controlados y las series de casos que respaldan la eficacia de los anticoagulantes orales y la heparina en algunos pacientes con UCE refractaria.
Otra posible implicación clínica de la participación de los eosinófilos en la UCE puede relacionarse con la presencia de AAbs de la clase IgG contra el receptor de IgE de baja afinidad que se expresa en los eosinófilos y AAbs de las clases IgG e IgE contra el FT en una proporción de pacientes con UCE que puede influir en la respuesta clínica a la terapia anti-IgE.
Por último, de manera interesante, se encontró que mepolizumab (antieIL-5) y benralizumab (receptor antieIL-5), 2 Abs monoclonales que conducen a la abolición de la actividad de los eosinófilos por mecanismos similares, resultaron ser efectivos de manera alta en una proporción de pacientes con urticaria grave e incesante. Con benralizumab, 5 de 12 pacientes están asintomáticos y otros 2 mejoraron de manera notable, similar a los primeros estudios de omalizumab.
En conclusión, existe una evidencia amplia que apoya la noción de que los eosinófilos son actores principales en los procesos inflamatorios que subyacen a la UCE.
EL PAPEL DE LOS NEUTRÓFILOS EN LA UCE
La evidencia de la participación de leucocitos polimorfonucleares en la UCE
La presencia de infiltración de neutrófilos en las lesiones cutáneas de urticaria de pacientes con UCE se demostró por muchos estudios. Sánchez y Benmamán reportaron 3 patrones histopatológicos en 36 pacientes con UC: tipo neutrófilico, linfocítico y mixto, pero no hubo asociación específica con la presentación clínica. Sugita et al reportaron una aparente infiltración de neutrófilos en 94% de los habones que se biopsiaron de 35 pacientes con urticaria crónica idiopática (UCI). Sin embargo, sólo en 5 pacientes se observaron neutrófilos como la célula predominante. En los casos en que predomina la infiltración de eosinófilos, los neutrófilos persisten como el leucocito dominante en la sangre y no hubo eosinofilia. Martins et al reportaron 2 grupos histológicos: (1) predominio de neutrófilos o eosinófilos (42.4%) y (2) predominio de linfocitos (57.6%) en 93 pacientes con UCE. No hubo correlación significativa entre el grupo histológico y las pruebas de laboratorio.
Para las ronchas autólogas inducidas por el suero en la urticaria autoinmune crónica, Grattan et al realizaron biopsias seriadas de las ronchas de las PCSA. Los neutrófilos y eosinófilos perivasculares se observaron a los 30 minutos, y se volvieron más intensos y difusos durante 2 horas. El número de linfocitos T aumentó en 2 horas. A las 48 horas, los neutrófilos desaparecieron, pero persistieron los eosinófilos y los linfocitos. La inflamación se asemeja a la fase tardía de las reacciones de hipersensibilidad inmediata mediadas por IgE. Caproni et al examinaron 28 pacientes con UC con PCSA positiva en diferentes estadios evolutivos, y midieron la expresión de CD3, CD4, CD8, triptasa, proteína catiónica eosinófila, mieloperoxidasa, proteína granular basófila, IL-4, IL-5, IL-8, CCR3 y CXCR3, molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1, VCAM y molécula de adhesión de leucocitos endoteliales. Las ronchas inducidas por PCSA implican un papel predominante de los linfocitos, con fuerte infiltración de neutrófilos y actividad e implicación de las quimiocinas CXCR3 y CCR3. Para los habones espontáneos, Sabroe et al estudiaron muestras de biopsia de habones presentes durante menos de 4 horas y más de 12 horas en 22 pacientes con UCI. La acumulación de neutrófilos y eosinófilos ocurrió al principio de la evolución de un habón, pero la activación de eosinófilos podría ocurrir más tarde o ser más persistente en pacientes sin AAb contra FcεRI y/o IgE. Otro estudio de 37 pacientes con UC que fueron positivos o negativos para anticuerpos antirreceptor de IgE tuvo un predominio de neutrófilos en 28% y 47%, de forma respectiva.
Los neutrófilos se acumulan en reacciones alérgicas de fase tardía (RFT)
Un estudio reciente sugirió el papel de los neutrófilos como células presentadoras de antígenos en las RFT. Después de una provocación cutánea con alérgenos, presentaron aumentos significativos en el número de células T CD3+, CD4+, CD8+ y CD25+ intradérmicas, eosinófilos, neutrófilos, basófilos y macrófagos en pacientes con UCE en comparación con sujetos control no atópicos. El perfil del infiltrado inflamatorio de la UCE fue similar al de las RFT cutáneas inducidas por alérgenos con una distribución de subclases mixtas de células T de células Th1 y Th2, como también se reportó en biopsias de reacciones PCSA. De manera posterior, otro estudio reportó un aumento de la expresión de citocinas iniciadoras de Th2 (IL-33, IL-25 y linfopoyetina del estroma tímico) en la piel lesionada de pacientes con UCE.
¿Cómo se reclutan los leucocitos polimorfonucleares en la piel?
Los principales mediadores que se involucran en el reclutamiento de neutrófilos a sitios de inflamación activa incluyen componentes bacterianos, C3a y C5a, FNT-α, IL-17, CXCL8/IL-8, IL-36, IL-1, lipocalina-2 (LCN2), leucotrienos B4, FAP, calicreína plasmática, metaloproteinasas de matriz e inhibidores de la mieloperoxidasa. La piel lesionada en la UCE tenía de forma significativa más células endoteliales CD31+, vasos sanguíneos CD31+, neutrófilos y eosinófilos que la piel no afectada, lo que sugiere un vínculo entre las células inflamatorias y la fuga vascular. Los basófilos y macrófagos y las células T CD3+ también aumentaron, pero menos marcados. Esto puede explicar cómo en la UCE, al igual que con las RFT, la activación de las CC conduce a la liberación de IL-8 y eotaxina, factores quimiotácticos para neutrófilos y eosinófilos, de manera respectiva. Otro estudio reportó que la piel lesionada en la UCE contenía de forma significativa más proteína relacionada con el gen de la calcitonina (CGRP+) y células VEGF+ que la piel no lesionada. El CGRP se expresó de manera principal por neutrófilos y eosinófilos. Se detectó un aumento de la expresión de CGRP y VEGF solo en la piel lesionada, lo que indicó que podrían tener un papel en el habón y el edema tisular.
Se estudiaron los niveles de activación de neutrófilos y citocinas relacionadas en 88 pacientes con UC intolerante a la aspirina. Los niveles séricos de mieloperoxidasa e IL-18 fueron más altos que los controles normales. Otro estudio reportó niveles medios de LCN2, FNT-α, IL-6 e IL-10 séricos que son más altos de forma significativa en 191 pacientes con UC que en los controles. Los niveles de LCN2 disminuyeron de forma significativa en UC refractaria en comparación con pacientes que respondieron a antihistamínicos. El aumento de LCN2 sérica en pacientes con UC se asoció con una disminución en las puntuaciones de actividad de la urticaria.
¿Cuál es la relevancia clínica?
Se reportó que la elevación en el recuento absoluto de neutrófilos y la relación neutrófilos/linfocitos se asocia con un mal pronóstico en la UCE infantil, y el recuento de neutrófilos/linfocitos se puede utilizar como marcador de remisión. Un estudio de 74 pacientes con UCE que recibió omalizumab 300 mg cada 4 semanas durante al menos 1 año dio como resultado un recuento de basófilos en sangre periférica de forma sustancial aumentó y una reducción de neutrófilos en sangre periférica, en especial en los primeros 3 meses. Los autores propusieron que las alteraciones en las proporciones de células sanguíneas periféricas podrían contribuir o reflejar el efecto terapéutico del omalizumab en la UCE. En otro estudio retrospectivo de 74 pacientes con UCE que recibieron omalizumab 300 mg cada 4 semanas, el recuento de neutrófilos, la proporción de neutrófilos/linfocitos y la proporción de neutrófilos/monocitos mostraron una reducción significativa de forma estadística después de 12 semanas de tratamiento con omalizumab.
En conjunto, los datos sugieren que los neutrófilos podrían contribuir a la patogénesis de la UCE, al menos en un subgrupo de pacientes; sin embargo, aún no se conocen los detalles mecanísticos.
El papel de las células endoteliales vasculares en la UCE
La fuga de plasma de los microvasos cutáneos en la dermis es crucial para producir edema y la reacción inflamatoria, reconocida de forma clínica como ronchas de urticaria. El papel fundamental de la histamina liberada por las CC cutáneas y/o los basófilos para la permeabilidad vascular en la patogenia de la UCE se probó por la eficacia de los antihistamínicos H1. Además de la histamina, otros mediadores, como VEGF, trombina, bradicinina y/o FAP, pueden inducir la pérdida de plasma por medio de la formación de brechas de células endoteliales vasculares mediante receptores específicos. Además, se observa un aumento de leucocitos, como eosinófilos, neutrófilos y basófilos, en la piel lesionada de UCE.
Hasta la fecha, varios reportes sugieren que los niveles de expresión de moléculas de adhesión celular, como P-selectina, E-selectina, ICAM, VCAM y molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias (PECAM, CD31), aumentan su expresión en la piel lesionada de pacientes con UCE. La histamina y la trombina inducen de manera rápida la expresión superficial de la P-selectina almacenada en las células endoteliales en pocos minutos. Además, las citocinas inflamatorias, como FNTα e IL-1β, contribuyen a la expresión de la fase tardía (4-24 horas) de P-selectina, E-selectina, ICAM y VCAM en la superficie de las células endoteliales. Debido a que se requieren P-selectinas y E-selectinas para el proceso de laminación, y se requieren ICAM, VCAM y PECAM para el proceso de adhesión firme de los leucocitos y/o para pasar a través de la pared de los vasos sanguíneos, es factible que el aumento de las moléculas de adhesión celular expresado en las células endoteliales vasculares contribuye a la infiltración de leucocitos en la dermis en la patogenia de la UCE. Sin embargo, se desconocen las funciones detalladas de las moléculas de adhesión expresadas en las células endoteliales distintas de la función en la infiltración de células inflamatorias como consecuencia de la activación de las CC.
Como se describe en las secciones anteriores, varios estudios sugieren la participación del sistema de coagulación sanguínea/fibrinólisis, en especial de la vía extrínseca de la coagulación desencadenada por el FT, en la patogenia de la UCE. En pacientes con UCE, los niveles plasmáticos del fragmento de protrombina 1+2 y el dímero D son más altos que los de los controles normales y se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Sakurai et al revelaron la elevación del potencial de coagulación extrínseca sanguínea en los pacientes con UCE. El activador del plasminógeno y la uroquinasa liberados de las células endoteliales vasculares pueden contribuir a la activación del proceso de fibrinólisis que produce el dímero-D. Además, los estudios in vitro centrados en el papel de las células endoteliales vasculares revelan un papel de las células endoteliales vasculares en la cascada de la vía de coagulación sanguínea desencadenada por la histamina y la inflamación en la patogenia de la UCE. Tanto las células endoteliales de la vena umbilical humana (CEVUH) como las células endoteliales microvasculares dérmicas humanas expresan una gran cantidad de FT en la superficie de las células en respuesta a la combinación de 2 categorías de inductores del FT: una que incluye histamina y VEGF, y la otra que incluye LPS, FNTα, IL-33 e IL-1b. Además, el FT expresado en las CEVUH induce la activación de las vías extrínsecas de la coagulación y produce factores de coagulación activados, como FXa y factor IIa (FIIa). El FXa y el FIIa luego inducen la formación de brechas de células endoteliales vasculares mediante PAR-1 y fuga de plasma con AAbs contra IgE o FcεRI, y autoantígenos para IgE específica sobre las CC en la piel, lo que resulta en la activación de CC y formación de edema. Por tanto, el FT en las células endoteliales puede ser un buen objetivo para prevenir el eje de la vía extrínseca de la coagulación del FT-fuga de plasma en el tratamiento de la UCE grave y refractaria. Sin embargo, los pacientes con UCE no suelen presentar una trombosis aparente, de forma presumible debido a la activación homeostática de la fibrinólisis. La expresión real del FT en las células endoteliales vasculares en la lesión de UCE quedó por confirmar en los pacientes.
NEUROINFLAMACIÓN Y SISTEMA NERVIOSO AFERENTE
Se asumió una relación entre la urticaria que persiste y el “sistema nervioso” una vez que los médicos/investigadores comenzaron a considerar la posible causa de la UCE. Aunque pocos creen que la causa sea una condición psicógena subyacente (por ejemplo, ansiedad crónica), la mayoría opina que el estrés puede exacerbar la urticaria y todos están de acuerdo en que la urticaria es sin duda una causa de estrés. Para aquellos que no ven ningún efecto del estrés en ninguna manifestación objetiva de la urticaria, la interpretación es que la tolerancia al malestar, como prurito, se reduce con el estrés, lo que lleva a quejas de “empeoramiento”. De forma anatómica, las células nerviosas eferentes están próximas a las CC, y se sabe que la estimulación de los nervios sensoriales con histamina (neuronas amielínicas tipo C) puede iniciar impulsos que migran a través del ganglio de la raíz dorsal a la médula espinal que luego se ramifican o se interconectan de múltiples formas. Algunas tienen conexiones (médula preespinal) que se encuentran con nervios adyacentes que conducen de regreso a la piel (conducción antidrómica), lo que conduce a la liberación de neuropéptidos, de manera particular la sustancia P. Esto causa una vasodilatación “refleja” de las arteriolas y es responsable del reflejo del axón, el tercer elemento de la “triple respuesta de Lewis”. El reflejo del axón causa enrojecimiento mucho más allá de la capacidad de difusión de la histamina. La sustancia P también tiene la capacidad de activar aún más las CC cutáneas si se alcanzan niveles suficientemente altos, y los niveles en sangre se elevan de forma real en la UCE y producen una prueba positiva de roncha y enrojecimiento en la piel que aumenta en la UCE.
Además de los puntos de ramificación antes mencionados, las sinapsis dentro de la médula espinal se proyectan al cerebro y conducen a la percepción de prurito. Durante años, se asumió que las fibras que median el prurito y el dolor eran idénticas, y que el grado diferente de estimulación podría ser responsable de diferentes sensaciones. De manera reciente se descubrió que hay fibras nerviosas separadas que median el prurito y que viajan junto con las fibras que median el dolor dentro del tracto espinotalámico lateral. Los neuropéptidos liberados de las terminaciones nerviosas que podrían contribuir a la patogénesis de la UCE son muchos, y se necesita más trabajo para delinear las contribuciones específicas de cada uno y asumir que muchos son relevantes. Estos incluyen sustancia P, neurocinina A y CGRP.
La sustancia P y la neurocinina A se derivan por corte y empalme alternativo del mismo gen de preprotacinina A e interactúan con el mismo receptor de neurocinina (NK)-1. Están en desarrollo inhibidores del receptor NK-1, que es probable que sea relevante para el prurito dependiente de la histamina. También hay un receptor en las CC cutáneas, denominado MRGPRX2, que responde a la sustancia P así como a otros neuropéptidos.
Debido a que el prurito de la UCE es tan sensible al tratamiento como las lesiones de urticaria, los mediadores posteriores dependen en última instancia de la activación de las CC. En este sentido, la circunstancia puede diferir de otras causas de prurito que son crónicas (por ejemplo, enfermedad renal, enfermedad hepática, linfoma o prurigo nodularis) y que pueden incluir dermatitis atópica en la que la piel de apariencia normal (pero a menudo seca) puede ser pruriginosa y la resistencia a los antihistamínicos es la norma. Parece probable un papel para otros receptores, como los receptores opioides y cannabinoides, los receptores PAR o los receptores para citocinas como IL-31, IL-4 e IL-13.
CONCLUSIÓN
La presencia o ausencia de cualquier infiltrado celular significativo dentro de la dermis diferencia muchos tipos de urticaria crónica. La mayoría de las urticarias inducibles carecen de ese infiltrado quizás porque el estímulo es fugaz, aunque sea repetitivo. Estos incluirían urticaria por frío, dermatografismo sintomático, urticaria colinérgica, urticaria solar, urticaria por calor local, urticaria acuagénica y urticaria/angioedema vibratorio. Por otro lado, la UCE tiene un infiltrado celular prominente con características similares a la RFT alérgica. Quizás un estímulo sostenido lleve a este resultado. La única urticaria inducible que tiene un infiltrado celular significativo es la urticaria por presión retardada. Aunque la lesión aparece horas después del estímulo, el estímulo iniciador suele ser sostenido (caminar o estar sentado mucho tiempo) o repetitivo (martilleo) en relación con la otra urticaria inducible en la que bastan estímulos que oscilan entre unos pocos segundos y unos minutos.
La infiltración celular observada en pacientes con UCE implica todos los elementos celulares de la sangre, muchos de los cuales se consideran en esta revisión. No se discutieron los monocitos, en particular, aunque son abundantes cuando se cuentan las células dentro de las biopsias de piel y tienen una expresión mejorada del FT. Por definición, CCP 1-4 puede ser responsable de su acumulación junto con los otros tipos de células. Los subtipos de linfocitos que no se consideran incluyen células NK y células NKT. No se consideraron los linfocitos B porque no se ven dentro de las lesiones de urticaria, aunque de forma cierta tienen un papel sistémico en la producción de los AAb descritos de forma previa.
Aunque métodos como la inmunohistoquímica de manera cierta pueden arrojar luz sobre la función de las células dentro del perivenular ,su contribución in vivo tal vez pueda inferirse mejor de los estudios clínicos de la eficacia de los fármacos que se dirigen a células particulares o sus productos. Se reporta que el rituximab es eficaz (reportes de casos), aunque se presume que métodos como la inmunohistoquímica evitan la síntesis de AAb, aunque en general no se recomiendan. Los corticoesteroides inhiben la función de los linfocitos T y los eosinófilos y previenen la salida de manera práctica todos los tipos de células del torrente sanguíneo a los tejidos, incluida la piel. El último efecto de manera cierta incluye linfocitos T, basófilos y eosinófilos, y de forma posible monocitos. La salida y la función de los neutrófilos, como se observa en el asma, pueden ser más resistentes a los efectos de los esteroides.
Para el futuro, se prevén estudios de fármacos con una especificidad cada vez mayor para determinar el efecto sobre el curso clínico de la UCE. Se puede apuntar a IL-17 (secukinumab), citocinas dependientes de Th2, IL-4 e IL-13 (dupilumab), citocinas dependientes de Th2 y eosinófilos, IL-5 y su receptor (mepolizumab, reslizumab y benralizumab), receptor del complemento C5a (avdoralimab) y Siglec-8 de la superficie celular de CC y eosinófilos (lirentelimab), por nombrar algunos que están en estudio en la actualidad. Esto se revisó de forma reciente.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice
Review and Feature ArticleThe Pathogenesis of Chronic Spontaneous Urticaria: The Role of Infiltrating Cells
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González Profesor
Dra. Tania Gisela Delgado Guzmán Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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