La dermatitis atópica (DA) es la enfermedad cutánea inflamatoria más común entre los niños, con una prevalencia de hasta 20%. Si bien la mayoría de los niños experimentará la remisión de la enfermedad en la adolescencia, alrededor de un tercio desarrollará una enfermedad crónica o recidivante. Se proponen varios factores de riesgo para la persistencia de la DA, incluida la puntuación alta de la enfermedad en la primera aparición, los antecedentes familiares de atopia, las sibilancias tempranas, y la IgE sérica total elevada. Sin embargo, todavía es imposible predecir el curso individual de la DA en una etapa temprana.
Una posible razón de esto es la heterogeneidad de la enfermedad de acuerdo con una interacción compleja entre la genética y los desencadenantes ambientales.
Una barrera cutánea deteriorada causada, por ejemplo, por mutaciones de filagrina, así como microbiota y alérgenos que provocan respuestas inmunitarias adaptativas e innatas tipo 2 son los pilares de apoyo de la inflamación atópica, en particular, las células Th2 y sus citocinas clave IL-4 e IL-13 obstaculizan la diferenciación y la formación de barreras de los queratinocitos, median la liberación de quimiocinas proinflamatorias y promueven la maduración y la producción de IgE por las células B. Muchos factores impulsan el cuadro clínico de la DA en pacientes individuales, lo que ofrece la justificación de la investigación de endotipos y biomarcadores predictivos. Dado que la DA conduce a inflamación sistémica, se pueden utilizar 11 proteínas séricas para identificar diferentes endotipos inmunológicos de la DA, así como para puntuar de manera objetiva la gravedad de la enfermedad.En el presente estudio, se plantea la hipótesis de que no sólo los fenotipos clínicos, sino también el curso heterogéneo de la DA en los niños se basan en diferentes endotipos de la enfermedad. La identificación temprana de los niños de riesgo alto conducirá a mejoras en la atención al paciente, ya que a estos pacientes y a sus padres se les podría ofrecer una supervisión médica cercana, tratamiento farmacológico adecuado y prevención de alergias. Por esta razón, se investigó si la evaluación de las proteínas séricas en combinación con variables clínicas es útil para estratificar a los niños con respecto a su riesgo individual de persistencia de la DA. Se consideró a los niños cuyos padres observaron lesiones cutáneas visibles de DA a la edad de 7 años como pacientes con un curso de DA persistente.
2 | MATERIAL Y MÉTODOS
2.1 | Diseño del estudio
2.1.1 | Cohortes de estudio y validación
Se identificaron 248 muestras de suero de niños de 0 a 3 años que recibieron un diagnóstico de DA que se confirmó por un médico en el Departamento de Dermatología entre 2005 y 2011. Todas las muestras se almacenaron en el Biobanco Biederstein a -80°C. Se contactaron 135 pacientes, de los cuales 124 estuvieron dispuestos a participar en el estudio. Para estos 124 pacientes, se recopiló de forma retrospectiva la información clínica con respecto a los antecedentes familiares y los antecedentes de enfermedad entre las edades de 0 y 3 años. Para evaluar los factores desencadenantes individuales, se preguntó a los padres si observaron un empeoramiento de la DA asociado con ciertos factores influyentes, como la vacunación, la exposición al polen o los cambios en el clima (temperatura y humedad).
A continuación, a la edad de 7-16 años, los pacientes y sus padres se entrevistaron de forma personal durante una visita ambulatoria en el departamento (n = 25), se contactaron por teléfono (n = 39), o se les pidió que completaran un cuestionario (n = 60). Dos pacientes de la cohorte de estudio eran asiáticos; los 122 restantes eran caucásicos. Se asumió un curso persistente de DA cuando los padres reportaron lesiones cutáneas visibles de DA (SCORAD >0) a la edad de 7 años. Aunque la edad de los pacientes difirió en el momento de la entrevista o cuestionario (7-16 años), sólo se evaluó el período anterior a la edad de 7 años, cuando se evaluó toda la cohorte. La media de SCORAD a la edad de 7 años fue 28.15 ± 14.34 en el grupo de niños que presentaron evolución persistente. Para validar los predictores de persistencia se estableció una cohorte independiente de 20 niños que no pertenecían a la cohorte de estudio. En esta cohorte, la información clínica se obtuvo por teléfono (n = 19) o mediante un cuestionario (n = 1), y se analizó el suero recolectado entre 2013 y 2015. La cohorte de validación consistió en pacientes caucásicos y dos asiáticos.
El diseño del estudio se aprobó por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Técnica de Múnich (408/17S) y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres de todos los pacientes. El cuestionario completo con todas las variables clínicas evaluadas se puede encontrar en el repositorio en línea de este manuscrito.
2.1.2 | Cohorte independiente
La subcohorte del centro de estudios de Múnich del estudio LISA (Influencia de los factores relacionados con el estilo de vida en el desarrollo del sistema inmunológico y las alergias en Alemania Oriental y Occidental), un estudio de cohorte de nacimientos basado en la población alemana utilizó como una cohorte independiente para la validación. En el presente análisis, solo se incluyeron los niños del centro de estudios de Múnich que tenían DA diagnosticada por un médico y reportada por los padres en los primeros 3 años de vida. En todos estos pacientes, la información de seguimiento sobre el curso de la enfermedad estuvo disponible hasta la edad de 7 años (LISA Múnich; n = 168). En el repositorio en línea de este manuscrito se incluyeron más información y variables utilizadas del estudio LISA Múnich.
2.2 | Análisis de citocinas y quimiocinas
Se midieron 33 citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento en el suero de los pacientes con el ensayo Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-plex (Bio-Rad Laboratories), de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.
2.3 | IgE
La IgE sérica total (UI/mL) y la IgE específica (KU/L) a los alérgenos comunes clara de huevo, maní, soya, proteína de leche de vaca, zanahoria, trigo, plátano y detección de inhalantes (Dermatophagoides pteronyssinus, caspa de gato, caspa de perro, Phleum pratense, centeno, Cladosporium herbarum, polen de abedul y Artemisia vulgaris) se midieron con ImmunoCAP 250 (Thermo Fisher Scientific) e IMMULITE 2000 XPi (Siemens). Para la medición de IgE sérica en la cohorte LISA, consulte el depósito en línea de este manuscrito. La DA alérgica extrínseca se caracterizó por niveles séricos de IgE >100 UI/ml y/o la presencia de IgE específica, mientras que la DA no alérgica intrínseca se definió como niveles séricos de IgE <100 UI/ml y sin IgE específica detectable.
2.4 | Análisis estadístico
Las variables categóricas se presentan como frecuencias y porcentajes; los valores numéricos se expresan como medias con desviación estándar (DE) a menos que se indique lo contrario. Para cada variable numérica, utilizaron la prueba U de Mann-Whitney no paramétrica para probar las diferencias entre dos grupos−”persistencia de la enfermedad” versus “no persistencia de la enfermedad”−tanto en la cohorte de estudio como en la cohorte LISA, de manera respectiva. En consecuencia, para cada variable categórica, se utilizó la prueba chi-cuadrada para analizar las relaciones entre estos dos grupos tanto en el estudio como en las cohortes LISA. Las pruebas múltiples se corrigieron mediante el procedimiento de Benjamini-Hochberg (tasa de descubrimiento falso = 0.1). Los resultados se presentan como razones de posibilidades con los correspondientes intervalos de confianza (IC) de 95% y valores de P sin procesar y ajustados. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software GraphPad Prism 7.00 (GraphPad Software).
2.4.1 | Modelo de análisis y predicción de conglomerados para el curso de la enfermedad
Para realizar tanto el análisis de conglomerados como el modelo de predicción se utilizó Python 3.6 con el módulo sklearn (http://www.python.org). Los datos séricos se transformaron de forma logarítmica y las características continuas se normalizaron a su media y desviación estándar. Las características se excluyeron si faltaban más de 20 valores; por debajo de este umbral, los valores faltantes se imputaron con el método de los k vecinos más cercanos (KNN). Por último, se utilizaron 76 características categóricas y continuas. Para mapear la varianza del conjunto de datos en dos dimensiones, la dimensionalidad del conjunto de datos se redujo mediante el análisis factorial de datos mixtos (FAMD), con dos componentes (https://github.com/MaxHalford/prince). El conjunto resultante bidimensional de datos se agrupó mediante el método k-medias, que es un algoritmo que divide los datos en subgrupos k-distintos, de forma ideal no superpuestos. Se realizó un análisis de silueta para examinar la distancia de separación entre los grupos resultantes y se obtuvo un coeficiente de silueta en una escala de -1 a +1 con valores altos que indican una coincidencia alta de un paciente con el grupo correspondiente y sólo una coincidencia pobre con los grupos vecinos. Las diferencias en las características categóricas o continuas entre los tres grupos se analizaron con la prueba chi-cuadrada seguida de una corrección del valor p de Bonferroni o la prueba de Kruskal-Wallis seguida de la prueba de comparaciones múltiples de Dunn y la corrección del valor p de Bonferroni, de forma respectiva. Para ello, se utilizó el paquete statsmodels de Python. Para el modelo de predicción del curso de la enfermedad, se seleccionaron las características más discriminatorias con un algoritmo genético basado en regresión logística. La persistencia de la enfermedad a la edad de 7 años se utilizó como variable de respuesta y se extrajeron once de las 75 características restantes (Tabla S1). El conjunto reducido de datos que contiene estas once características se introdujo luego en el método XGBoosting (Extreme Gradient Boosting), que es un algoritmo de conjunto basado en árboles de decisiones, para clasificar los datos en “persistencia de la enfermedad a la edad de 7 años” como una variable de respuesta. El modelo se practicó en 82 pacientes seleccionados al azar y se probó con los 42 pacientes restantes de la cohorte del estudio. Para tener en cuenta el desequilibrio en el conjunto de datos de práctica, que mostró una proporción de 1: 1.7 en los niños que mostraron remisión/persistencia de la enfermedad a la edad de 7 años, se utilizó la técnica de sobremuestreo de minorías sintéticas (SMOTE) en los datos antes de practicar el clasificador. Se aplicó de manera consecutiva una validación cruzada de 5 veces para optimizar los hiperparámetros para el clasificador. Con una segunda cohorte independiente (cohorte de validación; n = 20), se validó el desempeño del clasificador.
3 | RESULTADOS
3.1 | Recolección de datos y caracterización de la cohorte de estudio
Se estableció contacto con un total de 135 de 248 pacientes con un diagnóstico de DA confirmado por un médico a la edad de 0-3 años. En todos los pacientes se extrajeron muestras de suero entre los 0 y los 47 meses de vida. Por último, 124 de estos 135 pacientes aceptaron participar en el estudio mediante cuestionario, entrevista telefónica y visita ambulatoria (cohorte del estudio). La información clínica que comprende la historia familiar y la historia de la enfermedad se recopiló de forma retrospectiva (para todas las variables evaluadas, para el cuestionario completo, consulte el repositorio en línea). Se asumió un curso de DA persistente cuando los padres reportaron lesiones cutáneas de DA visibles (SCORAD >0) a la edad de 7 años. Se midieron las proteínas séricas y los niveles de IgE en el suero. Dentro de la cohorte de estudio de 124 pacientes, la edad media de inicio fue 6.9 ± 7.6 meses y la gravedad de la DA al inicio fue moderada en promedio, según lo definido por el SCORAD medio de 36.8 ± 17.3. Setenta y ocho de 124 pacientes (62.9%) mostraron persistencia de la DA a la edad de 7 años, y 76.4% de los pacientes padecía una variante extrínseca de la DA caracterizada por niveles séricos de IgE >100 UI/ml y/o la presencia de IgE específica.
3.2 | Análisis de conglomerados y caracterización de los conglomerados de DA
Primero, se realizó un análisis factorial de datos mixtos que involucró las 76 variables seguido de agrupamiento no supervisado en los datos condensados con el método de k-medias. El punto del codo en el gráfico de inercia representa el número óptimo de tres grupos. Se alcanzó una configuración de conglomerados con separación de manera alta con un coeficiente promedio de silueta de 0.57.
Cuarenta y dos pacientes (33.9%) se asignaron al grupo 1, 45 al grupo 2 (36.3%) y 37 al grupo 3 (29.8%). El grupo 1 se caracterizó por el mayor porcentaje de pacientes con antecedentes familiares positivos de enfermedades atópicas (85.7 frente a 71% en el grupo 2 y 48.6% en el grupo 3; p = .0016). Además, los pacientes del grupo 1 se caracterizaron por tener la edad más baja al inicio de la DA (3.5 meses frente a 8.0 meses en el grupo 2 y 9.3 meses en el grupo 3; p < .0001), el SCORAD más alto al inicio (42.8 frente a 35.3 en el grupo 2 y 31.7 en el grupo 3; p = .0095) y la tasa más alta de persistencia de la DA a la edad de 7 años (73.1% en el grupo 1 frente a 66.7% en el grupo 2 y 45.9% en el grupo 3; p = .0306). Además, los factores más graves de la exacerbación de la DA, como el estrés, el cambio en el clima (temperatura, humedad), la exposición al polen, la infección y la vacunación se reportaron con más frecuencia en el grupo 1 que en los grupos 2 y 3. Por ejemplo, el estrés se reportó en 64.3% de los pacientes en el grupo 1, pero solo desempeñó un papel significativo en 35.6% de los pacientes en el grupo 2 y en 32.4% de los pacientes en el grupo 3 (p = .0058).
Además, la rinoconjuntivitis alérgica (RCA) y el asma alérgica fueron prevalentes de forma alta en el grupo 1, con prevalencias de 92.9% y 42.9%, de forma respectiva, mientras que fueron menos prevalentes en el grupo 2 (RCA: 75.6%, asma alérgica: 8.9%). Ningún paciente del grupo 3 reportó RCA o asma alérgica (p < .0001). Además, las enfermedades alimentarias fueron más prevalentes en los pacientes del grupo 1 que en los pacientes del grupo 2 y 3 (p < .0001). Con respecto a la IgE sérica, los pacientes del grupo 1 mostraron el nivel más alto de IgE sérica total (245 UI/ml frente a 68.2 UI/ml y 130.3 UI/ml en los grupos 2 y 3, de forma respectiva; p = .0002), así como los niveles más altos de IgE específica para la clara de huevo (p = .0006), maní (p < .0001), frijol de soya (p = .0003), proteína de la leche de vaca (p < .0001), trigo (p < .0001) y polen común e inhalantes ambientales (p < .0003). El análisis de las citocinas séricas reveló niveles más altos de IL-9 en el grupo 1 que en el grupo 3 (p = .0417). Los niveles de IL-17 en suero (p = .0101) y MIP-1b (p = .0156) fueron más altos en el grupo 1 que en los grupos 2 y 3. El grupo 2 se caracterizó por los niveles más altos de 14 citocinas en suero en comparación con los otros grupos. En particular, hubo una tendencia a mayores cantidades de IL-1R, IL-2, IL-15 y TNF-α en el grupo 2. En el grupo 3, todas las citocinas séricas mostraron en general los niveles más bajos o segundos más bajos entre todos los grupos, excepto VEGF, TIMP-1 e IL-13, que tenían los niveles séricos más altos en el grupo 3, aunque la diferencia no fue significativa de manera estadística. Los números y los niveles de significancia de todas las características se enumeran en la Tabla S2.
3.3 | Análisis de factores que se correlacionan con un mayor riesgo de persistencia de la enfermedad a la edad de 7 años
El grupo 1 se caracterizó por el endotipo más grave de DA, como lo indica el SCORAD más alto al inicio de la enfermedad, la prevalencia más alta de otras enfermedades atópicas, la tasa más alta de antecedentes familiares positivos y la tasa más alta de curso persistente de la enfermedad. Por lo tanto, se buscó identificar los factores asociados a la persistencia de la enfermedad hasta los 7 años. Para validar los hallazgos de su cohorte de estudio (n = 124), se identificaron las variables correspondientes en la cohorte independiente de LISA Múnich (n = 168) y las analizaron para su asociación con el curso de la enfermedad persistente. Además, 62.9% de los niños mostró un curso persistente de la enfermedad en la cohorte de estudio, sólo 14.9% (n = 25) en la cohorte de LISA Múnich lo hizo. En ambas cohortes, se observó un aumento de los razones de Momios (OR) para la persistencia para el sexo femenino (p bruta = .0227 en la cohorte LISA), la tasa de cesárea, costra láctea, rinitis alérgica y/o asma alérgica (p = .0386 en LISA, p = .044 en esta cohorte) y niveles elevados de IgE. Sin embargo, ninguna de estas asociaciones alcanzó significancia estadística después de la corrección para múltiples pruebas. Por el contrario, se encontraron asociaciones significativas con la persistencia de la enfermedad para los factores desencadenantes de la exposición al polen (OR = 4.13, IC = 1.56-10.97, p ajustada = .0341), cambio en el clima (OR = 5.39, IC = 2.33-12.49, p ajustada = .0024), o estrés (OR = 3.58, IC = 1.6-8.02, p ajustada = .0235), que no se evaluaron en la cohorte LISA Múnich. Además, el SCORAD a la edad de 3 años fue mayor de forma significativa en el grupo persistente (35.0 ± 12. 26) que en el grupo no persistente (12. 67 ± 14.58; p ajustada = .0047). Para lograr una mejora en el fenotipo de los niños con DA tanto en el grupo persistente como en el no persistente, se evaluó la distribución de la enfermedad y la edad de 3 años. Si bien un porcentaje mayor de pacientes en ambos grupos mostró compromiso de la cara y las extremidades en el momento del inicio de la enfermedad, se observaron diferencias significativas entre los grupos a la edad de 3 años. Más pacientes en el grupo persistente que en el grupo no persistente mostraron afectación de los miembros superiores (OR = 6.48, IC = 2. 61-16. 0 5, p = .0014), miembros inferiores (OR = 5.03, IC = 2.1-12.03, p = .0014) y pliegues (OR = 2.68 IC = 1.17-6.14, p = 0.0868). De forma interesante, las diferencias observadas no se correlacionaron con la aplicación de esteroides tópicos (nunca/proactivo/si es necesario; p = .5587) o la terapia básica con emolientes (nunca, de forma diaria, varias veces a la semana; p = .9456). Aparte de la afectación de la cara (31.8% de los pacientes presentaron lesiones en la cara a los 3 años frente a 23.1% a los 7 años), los pacientes del grupo persistente presentaron una distribución similar de las lesiones a los 3 y 7 años.
Con respecto a las citocinas séricas, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos después de la corrección por comparaciones múltiples. Sin embargo, los valores brutos de p para niveles elevados de IL-7 e IFN-γ fueron más bajos en el grupo persistente que en el grupo no persistente, y hubo niveles más bajos de CCL22 y VEGF en el grupo persistente que en el grupo no persistente. Además, no se encontraron correlaciones significativas entre ninguna de las citocinas y SCORAD a las edades de 3 o 7 años (datos no mostrados).
3.4 | Un modelo basado en regresión logística para predecir la persistencia de la enfermedad
Para evaluar el impacto de las variables clínicas y las proteínas séricas en combinación, a continuación, los autores buscaron establecer un clasificador que prediga el resultado de la enfermedad. Para ello, se realizó la selección de características mediante un algoritmo genético con regresión logística. Se extrajeron once de las 75 variables restantes, entre las cuales las siguientes variables tuvieron el mayor impacto para la clasificación de enfermedades: “SCORAD a los 3 años”, “VEGF”, “IL-17”, “persistencia de la costra láctea”, “lactancia” y los factores desencadenantes “cambio de clima” y “polen”. De acuerdo con el análisis de conglomerados y la correlación de las variables con la persistencia de la enfermedad, “SCORAD a los 3 años”, los factores desencadenantes “cambio en el clima” y “polen” y, en menor medida, la lactancia materna, se asociaron de forma positiva con la persistencia de la enfermedad, mientras que los niveles más altos de VEGF se correlacionaron de manera positiva con la remisión. Además, la ausencia de costra láctea se correlacionó de forma positiva con la remisión de la enfermedad en este modelo de predicción.
A continuación, se utilizó XGBoost para establecer un clasificador para predecir los resultados de la enfermedad. La persistencia de la enfermedad a los 7 años se definió como variable de respuesta. Para cada paciente se calculó la probabilidad de persistencia de la enfermedad hasta los 7 años. El clasificador se practicó con 82 pacientes seleccionados de forma aleatoria de la cohorte de estudio (28 pacientes con remisión a la edad de 7 años [R], 54 con persistencia a la edad de 7 años [noR]; SCORAD promedio al inicio: 37.946 ± 18.99) y se probó en 42 pacientes de la cohorte de estudio (18 pacientes con R, 24 sin R, SCORAD promedio al inicio: 35.29 ± 15.86). Con un valor de probabilidad de corte de >55% para una predicción clara de la persistencia y de <45% para la remisión, así como un AUC de 0.997, el clasificador diagnosticó de forma correcta a todos los pacientes de la cohorte de práctica, excepto a un paciente al que no se le pudo dar una predicción clara (probabilidad de persistencia = 54.13%). En la cohorte de prueba, 32 pacientes se clasificaron de forma correcta, siete se clasificaron de forma errónea y tres tenían probabilidades de >45% a <55% y no se pudieron clasificar de manera definitiva. Por tanto, el predictor de enfermedad entregó una sensibilidad de 81.8% y una especificidad de 82.4% para la persistencia de la enfermedad, con un AUC de 0.877 (Figura 4C, E). A continuación, se buscó validar el desempeño en una segunda cohorte de validación independiente de 20 pacientes: seis con R y 13 con noR; SCORAD promedio al inicio: 58.58 ± 15.67. Quince de los 20 pacientes se clasificaron de forma correcta, mientras que tres se clasificaron de forma errónea y dos tenían probabilidades de >45% a <55% y no pudieron clasificarse (Figura 4D). De acuerdo con la cohorte de prueba, se alcanzó una sensibilidad de 84.6% y una especificidad de 80.0% para la persistencia de la enfermedad, con un AUC de 0.833. Las probabilidades de persistencia de la enfermedad en cada paciente se enumeran en la Tabla S3.
4 | DISCUSION
La dermatitis atópica es una enfermedad muy heterogénea; según la presentación clínica y las herramientas de diagnóstico actuales, los médicos no pueden predecir si el curso de la enfermedad individual será autolimitado. En el presente estudio, los autores encontraron tres endotipos de DA en la infancia. El grupo 1 representó el endotipo grave: niños con inicio temprano de la enfermedad, SCORAD alto, comorbilidades alérgicas e IgE, IL-17 y MIP-1b séricas elevadas. El grupo 3 se caracterizó por un endotipo benigno: inicio tardío de la enfermedad, valores más bajos de SCORAD, pocas comorbilidades alérgicas y concentraciones bajas de proteínas séricas inflamatorias, además de VEGF, TIMP-1 e IL-13. Sin embargo, el grupo 2 representa un endotipo intermedio.
Desde un punto de vista inmunológico, el grupo 1 (IgE sérica alta, citocinas Th2 y Th17) se parecía a la firma de citocinas de la DA adulta descrita por Brunner et al. Los niveles elevados de IL-17 podrían relacionarse con la colonización bacteriana y los defectos de la barrera, ya que las células Th2/IL-17 infiltrantes de las lesiones agudas de la DA liberan IL-17 cuando se activan por el superantígeno del Staphylococcus aureus. En línea con esta observación, y dado que el grupo 1 se caracterizó por la edad más baja de inicio de la enfermedad, Thijs y colaboradores encontraron que la piel “inflamada de manera profunda” tenía niveles séricos elevados de IL-17. El grupo 3 tenía los valores más bajos de citocinas séricas, lo que indica que la inflamación sistémica no fue tan pronunciada como en los otros grupos de pacientes. De forma interesante, el grupo 3 mostró una tendencia hacia los niveles más altos de VEGF, TIMP1 e IL-13. La IL-13 es una citocina Th2 típica que se asocia de forma clara con la DA. Varios estudios encontraron VEGF elevado en el suero de adultos con DA, pero la correlación con la gravedad de la enfermedad no está clara. En el presente estudio, los niveles altos de VEGF se asociaron con una tasa más alta de remisión de la enfermedad, lo que indica que los pacientes del grupo 3 tienen un mejor pronóstico. Reduta et al demostraron que TIMP1, que tiene actividad promotora del crecimiento celular, muestra niveles más altos en las muestras de suero de pacientes en remisión de dermatitis por contacto aguda que en pacientes con dermatitis por contacto activa, lo que indica que desempeña un papel en el cese de la enfermedad. De acuerdo con esto, los pacientes del grupo 3 tenían los valores más bajos de SCORAD al inicio de la enfermedad y casi no tenían comorbilidades alérgicas. El grupo 2 mostró una tendencia hacia niveles aumentados de IL-1R, IL-2, IL-15 y TNF-α, mientras que las citocinas séricas clásicas relacionadas con Th2 no aumentaron. De acuerdo con la presentación clínica, al mostrar un endotipo intermedio entre el grupo 1 (grave) y el grupo 3 (leve), esta firma inmunológica representa una inflamación mixta, con aumento de la inmunidad innata (IL-1R, TNF-α) y adaptativa (IL- 2, IL-15). Por lo tanto, el grupo intermedio 2 puede comprender más endotipos que sólo podrían caracterizarse en una cohorte más grande.
El concepto de endotipos de la DA es un nuevo enfoque para abordar la heterogeneidad de la enfermedad. El análisis de transcriptomas y la detección de biomarcadores séricos pueden permitir a los investigadores identificar subgrupos de pacientes que responden o no a ciertas terapias. Thijs et al definieron endotipos de DA en adultos de acuerdo con la firma de citocinas séricas. En este estudio, los autores detectaron cuatro tipos distintos de grupos de pacientes: los grupos 1 y 3 se asociaron con una presentación clínica grave, mientras que los grupos 2 y 4 presentaron un endotipo más leve. En el presente estudio, la agrupación resultó en tres subgrupos de pacientes. Aunque los marcadores séricos de DA en la infancia difieren de los de la DA en adultos, son evidentes ciertas analogías. Por ejemplo, el grupo 2 descrito por Thijs et al tuvo la mayor frecuencia de aparición en la infancia y los valores más bajos de VEGF. Además, el VEGF, que es un potente regulador de la angiogénesis, mejora el fenotipo Th1, e inhibe así la polarización de células Th2 que impulsa la DA.
De acuerdo con estos hallazgos, los autores observaron que los niños con niveles elevados de VEGF en suero tenían una mayor probabilidad de remisión de la enfermedad a la edad de 7 años. En el siguiente paso, evaluaron el valor pronóstico de los parámetros clínicos y séricos. Estudios previos proponen varios otros predictores de enfermedad crónica en adultos, como niveles altos de IgE sérica, recuento alto de eosinófilos y mutaciones nulas de la filagrina. Sin embargo, la mayoría de los estudios sólo investigan uno o unos pocos factores, mientras que son raros los estudios que examinan una multitud de variables clínicas y proteínas séricas en la misma cohorte de niños. Además, la investigación se centra de forma principal en los biomarcadores que se correlacionan con la puntuación actual de la enfermedad, no en si las proteínas séricas pueden predecir la progresión de la enfermedad. Al calcular las OR para la persistencia de la enfermedad, se demostró que ciertas características clínicas de los grupos de endotipos se asociaron con la persistencia de la enfermedad. Los resultados se obtuvieron de esta cohorte y una cohorte de nacimiento independiente basada en la población (LISA Múnich). Ambos mostraron una asociación entre la persistencia de la enfermedad y los trastornos alérgicos. En un estudio reciente, Berna et al realizaron un análisis de agrupamiento no supervisado de siete variables clínicas en una cohorte de más de 8000 niños que padecían DA en los EE. UU. Observaron cinco grupos distintos, que diferían en términos de raza, ingresos e historial familiares. Al igual que en este estudio, los autores pudieron asignar a cada grupo un cierto riesgo de persistencia de la DA, y afirmar así el concepto de endotipos de enfermedad de riesgo alto y bajo.
Entre los factores individuales, las alergias se asociaron con una tasa mayor de persistencia, como en este estudio. A continuación, se encontró que el SCORAD a la edad de 3 años fue mayor de forma significativa en el grupo con DA persistente, lo que indica que la cronificación puede asociarse con un SCORAD alto y que puede ocurrir muy temprano. Este argumento se corroboró por Celakovska et al, quienes demostraron que el SCORAD reflejó la duración de las lesiones de la dermatitis atópica. Además, Czarnowicki et al demostraron que las células CLA+TEM y TCM circulantes se correlacionan de forma alta con la gravedad de la DA, lo que indica que la memoria para la inflamación y, por lo tanto, el riesgo de cronificación puede ser mayor en los individuos afectados de modo más grave. La afectación del cuello se asocia con la DA persistente, se demostró una asociación significativa entre la persistencia de la enfermedad y la afectación de los miembros superiores e inferiores, así como de los pliegues. Además de la cohorte de LISA Múnich, se evaluaron los factores desencadenantes subjetivos de la exacerbación de la enfermedad. En este sentido, se observó una asociación significativa entre la persistencia de la enfermedad y el cambio de factores desencadenantes en el clima, la exposición al polen y el estrés. De acuerdo con los síntomas de las mucosas nasal y bronquial en pacientes con asma y rinitis, los cambios en el clima, la humedad y la temperatura, pueden exacerbar la “hiperreactividad de la piel”. Además, el factor desencadenante “estrés” es de gran importancia, ya que justifica posibles intervenciones terapéuticas. De hecho, los programas de manejo de la enfermedad que integran los aspectos biológicos y psicológicos de la DA son muy beneficiosos para los pacientes jóvenes y los padres.
Se deben identificar a los niños de riesgo alto, ya que existen estrategias potenciales de prevención disponibles para mejorar el curso individual de la enfermedad, como el uso diario de emolientes o el tratamiento tópico proactivo, así como un número cada vez mayor de terapias dirigidas contra la DA (productos biológicos). Por lo tanto, se probó la combinación de parámetros clínicos y serológicos para determinar su valor pronóstico en relación con la persistencia de la enfermedad con un algoritmo genético junto con la regresión logística. Este predictor de la enfermedad clasificó de manera correcta a los pacientes con una sensibilidad y especificidad >80% en las cohortes de prueba y validación. Los factores con un impacto alto en la predicción de la persistencia de la enfermedad fueron SCORAD a la edad de 3 años, el cambio de factor desencadenante (clima y polen), la costra láctea, la lactancia materna, y el VEGF bajo. Estos factores podrían evaluarse de forma fácil en la práctica clínica.
Este estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, recopilaron estos datos de forma retrospectiva, lo que pudo dar lugar a datos faltantes o incorrectos. En segundo lugar, sólo se evaluó el curso de la enfermedad hasta la edad de 7 años y no tenían información sobre la posible recurrencia de la enfermedad en momentos posteriores. Además, no se pudo descartar el sesgo de selección que se provocó por el diseño monocéntrico del estudio: los casos graves quizá predominaron en el departamento universitario, lo que puede explicar la tasa mayor de niños con curso persistente en esta cohorte que en la literatura, así como la tasa de persistencia en la cohorte de LISA Múnich. Además, se utilizaron los resultados reportados por el paciente o el cuidador, lo que pudo contribuir a una tasa mayor de persistencia. Fue por esta razón que los hallazgos para los factores que caracterizaron la persistencia de la enfermedad se validaron en una cohorte independiente (LISA).
Además, la solidez de los predictores de la enfermedad se infirió no sólo mediante la validación cruzada, sino también al desafiar su desempeño en una cohorte de validación separada establecida 2 años después de que se construyó la cohorte del estudio. Se encontraron tendencias comunes con respecto a los factores de riesgo de persistencia tanto en la cohorte de LISA Múnich como en ésta, a pesar de las tasas diferentes de evolución persistente de la enfermedad entre los dos estudios. Esto refuerza los hallazgos de este estudio. A pesar de todas estas limitaciones, el presente estudio puede considerarse una prueba de concepto, que demuestra que la estratificación de los factores individuales de riesgo y la predicción de la progresión de la enfermedad se pueden realizar con conjuntos grandes de datos de enfermedades inflamatorias complejas y heterogéneas, como la DA infantil. Se investigó un problema clínico hasta ahora no resuelto, a saber, si los niños desarrollarán DA crónica, para enfatizar que la evaluación sistemática de las variables clínicas y serológicas, combinada con enfoques bioinformáticos innovadores, es útil para superar las necesidades médicas relevantes.
En resumen, se demostró que los niños con DA se pueden estratificar en tres endotipos distintos según los parámetros clínicos y las firmas sanguíneas inflamatorias. Los autores proponen un clasificador que discrimina el curso persistente de la remisión, que podría trasladarse a la práctica clínica, y permitir la evaluación individualizada de los riesgos y la medicina de precisión.
Predicting persistence of atopic dermatitis in children using clinical attributes and serum proteins
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Tania Gisela Delgado Guzmán Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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