BIOMARCADORES: DEFINICIÓN, SUBTIPOS Y OTROS ASPECTOS REGULATORIOS
Los biomarcadores siempre existen para diferentes propósitos en medicina, de forma principal como herramienta de diagnóstico. Sin embargo, el diagnóstico y el tratamiento de la DA, a diferencia de muchas otras enfermedades crónicas, se basa por completo en puntuaciones clínicas en lugar de marcadores bioquímicos. Por lo tanto, un biomarcador confiable reducirá las diferencias del observatorio. Aquí, se consideraron los biomarcadores como instrumentos potenciales en la caja de herramientas de la medicina de precisión en la DA. Los biomarcadores pueden tener enormes implicaciones en las estrategias de prevención y, lo que es más importante, en las estrategias utilizadas para el desarrollo de nuevos compuestos futuros en el contexto de escenarios regulatorios estrictos. En este sentido, la definición de un biomarcador dada por las organizaciones reguladoras es útil de forma particular, pero no es universal de manera obvia. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) adopta una definición bastante amplia: “Una característica definida que se mide como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patógenos o respuestas a una exposición o intervención, incluidas las intervenciones terapéuticas”. La FDA también agrega el siguiente comentario: “Las características moleculares, histológicas, radiográficas o fisiológicas son tipos de biomarcadores. Un biomarcador no es una evaluación de cómo se siente, funciona o sobrevive un individuo”. De forma interesante, la Agencia Europea de Medicamentos tiene otra definición más restrictiva: “Una molécula biológica que se encuentra en la sangre, otros fluidos corporales o tejidos que se pueden utilizar para seguir los procesos corporales y las enfermedades en humanos y animales”.
En el proceso de descubrimiento de los biomarcadores, se debe distinguir entre el tipo de material biológico (o su origen) por un lado y el propósito/valor del biomarcador por otro lado. Para el primer grupo, se puede utilizar una gama amplia de material biológico, como (1) información genómica (por ejemplo, secuencias genéticas específicas o modificación epigenética de genes), (2) perfiles transcriptómicos obtenidos mediante análisis de ARNm y miARN, (3) proteínas tales como citocinas y otros mediadores de los fluidos corporales (sangre total, suero, plasma, fluidos tisulares) o arrancamiento de cinta, y (4) información morfológica (tinción inmunohistoquímica y fotografías de la misma).
Esto debe distinguirse del propósito/valor de los biomarcadores con 7 subtipos diferentes según lo definido por el Grupo de Trabajo de Biomarcadores de FDA-NIH (www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK326791/): (1) susceptibilidad/riesgo, (2) diagnóstico, (3) monitoreo/gravedad, (4) pronóstico, (5) predictivo, (6) farmacodinámica/respuesta, y (7) seguridad. Todos estos subtipos podrían ser importantes de forma potencial en el contexto del tratamiento de la DA.
De manera desafortunada, la literatura y la comprensión clásica de la misma en la comunidad científica generaron la idea de que un biomarcador puede describirse y usarse de forma fácil en el contexto del manejo de las enfermedades. En realidad, llevar un biomarcador dado del descubrimiento a la práctica clínica y la aceptación regulatoria en el desarrollo clínico y/o como diagnóstico complementario es un procedimiento bastante complejo, subestimado de manera amplia por la mayoría de los científicos, que a menudo es comparable al proceso de desarrollo de un fármaco. Hay varios pasos cruciales en la evolución de un biomarcador antes de que alcance el estado de calificación en la práctica clínica.
En pocas palabras, la vida de un biomarcador comienza con su descubrimiento, que puede ser por casualidad o el producto de un programa de descubrimiento de biomarcadores impulsado por hipótesis basado en un registro de pacientes que recopila datos fenotípicos de calidad alta vinculados a un biobanco con varios cientos de muestras de estos pacientes. El siguiente paso es una primera validación analítica y clínica (interna) en un número limitado de casos clínicos. A partir de entonces, el biomarcador debe someterse a otro paso de validación (externo), de forma ideal de instituciones independientes, con una gran cohorte de pacientes donde la reproducibilidad es clave. Una vez que se alcanza este objetivo de validación interna y externa, el biomarcador se somete a un proceso complejo de calificación regulatoria, que se respalda por una serie de documentos de orientación de las agencias reguladoras (FDA, Agencia Europea de Medicamentos). Por lo tanto, el desarrollo de un biomarcador recién descubierto a la etapa de un diagnóstico complementario aceptado para el manejo de una enfermedad es un proceso complejo y exigente.
LA CALIFICACIÓN DE LAS RECOMENDACIONES, LA EVALUACIÓN, EL DESARROLLO Y EL ENFOQUE DE EVALUACIÓN PARA ESTIMAR LA FUERZA DE LA PRUEBA
El enfoque de calificación, valoración, desarrollo y evaluación de recomendaciones (GRADE) ofrece un sistema para calificar la calidad de la evidencia, con un proceso estructurado para desarrollar y presentar un resumen de la evidencia. En este documento, se buscaron publicaciones relacionadas con la DA que incluían análisis de correlación y se encontró un coeficiente de correlación significativa (P < 0.05) mayor o igual a 0.4 entre la gravedad clínica de la DA y los biomarcadores potenciales de sangre/piel, tanto al inicio como durante varios tratamientos de DA, y en pacientes pediátricos y adultos. En esta revisión se incluyeron los biomarcadores que se correlacionaron de forma sólida con la gravedad clínica de la DA en más de 3 publicaciones. A continuación, se resumen estos hallazgos con el enfoque GRADE, en el que la evidencia acumulada por cada biomarcador potencial (separados por pediátricos y adultos, y al inicio y durante los tratamientos tópicos y sistémicos) se calificó según la solidez de los datos generales publicados, dado el umbral de inclusión.
BIOMARCADORES EN LOS RESULTADOS DE LA ENCUESTA DEL CONSEJO INTERNACIONAL DE ECCEMA DA
El Consejo Internacional de Eccema (CIE) está formado por más de 100 consejeros y asociados (https://www.eczemacouncil.org/), todos expertos en DA. Antes de la reunión del CIE en la reunión de la Sociedad de Dermatología Investigativa en 2019 en Chicago, se envió una invitación a una encuesta basada en Internet sobre biomarcadores para DA por correo electrónico a todos los consejeros y asociados de CIE para examinar su opinión sobre los biomarcadores en la DA (Tabla I; para preguntas detalladas, consulte el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). Se utilizó el programa de encuesta Monkey para la recopilación de los datos. En general, los expertos creen que la DA es una enfermedad heterogénea con al menos 3 fenotipos diferentes, que los biomarcadores pueden ayudar a estratificar a los pacientes por fenotipos y mejorar el manejo del paciente y el cumplimiento del tratamiento, y que los desarrollos futuros deberían centrarse en su uso como predictores de la respuesta terapéutica.
TIPOS DE BIOMARCADORES EN LA DA
Los biomarcadores potenciales pueden subdividirse en función de su uso sugerido.
Biomarcadores que diferencian la DA de la psoriasis
Algunos biomarcadores parecen distinguir de forma fiable entre la DA y la psoriasis (a saber, NOS2 y ligando del motivo CC de quimiocinas [CCL] 27/quimiocina que atrae células T cutáneas [CTACK]), para mejorar así de forma potencial el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con dermatitis psoriasiforme.
Biomarcadores que se correlacionan con la gravedad clínica
Estos incluyen marcadores relacionados con la inflamación general, como la lactato deshidrogenasa sérica, la proteína C reactiva, junto con los marcadores relacionados con la alergia (por ejemplo, recuentos de eosinófilos periféricos). Debido a que la DA se centra en TH2/TH22, las citocinas y quimiocinas relacionadas con estas vías inmunes y correlacionadas con la gravedad de la enfermedad en tejidos no tratados o postratados (piel o suero) también se investigaron como posibles biomarcadores (Tablas III y IV y Figura 1). Dichas citocinas incluyen el marcador TH2 clave IL-13 y la citocina clave relacionada con TH22 IL-22. Las quimiocinas relacionadas con TH2 correlacionadas con la gravedad de la DA incluyen CCL17/quimiocina tímica y regulada por activación (TARC), CCL26/quimiocina que atrae eosinófilos (eotaxina-3) CCL27/CTACK, CCL18/quimiocina pulmonar y regulada por activación, y CCL22/quimiocina derivada de macrófagos (QDM). Es de destacar que los biomarcadores circulantes relacionados con la DA se encuentran en pacientes moderados a graves, mientras que los pacientes leves pueden no mostrar la expresión constante de los biomarcadores relacionados con la DA en su suero.
Los biomarcadores potenciales relacionados con la barrera, que incluyen filagrina (FLG), loricrina y factor hidratante natural, puede correlacionarse de forma inversa con la gravedad de la enfermedad.
Debido a la complejidad de la patogénesis de la DA, algunos reportes modelaron una combinación de biomarcadores para reflejar mejor los cambios moleculares que se correlacionan con la gravedad clínica. La evidencia actual de la literatura, que incluye sólo aquellos reportes en los que se encontró una correlación significativa y sólida entre la gravedad clínica de la DA y un biomarcador tisular (r > 0.4; p < .05), se resume con el enfoque GRADE.
Biomarcadores que fallaron en mostrar una correlación constante con la gravedad
Aunque los niveles séricos totales de IgE (de forma particular en la DA extrínseca) se elevan en la DA, estos no se correlacionan de forma consistente con la gravedad de la enfermedad o sólo tienen una correlación débil, y en los estudios de dupilumab, las respuestas de los pacientes con DA son independientes de sus niveles basales de IgE. Es probable que la IgE sea un espectador en la patogenia de la DA, más que un objetivo del tratamiento. Aunque la periostina está implicada en la patogénesis de la DA y algunos reportes la sugirieron como un posible biomarcador de DA, la evidencia de una correlación con la gravedad de la enfermedad es débil. De forma interesante, a pesar de algunos reportes sobre la correlación de la “citocina del prurito”, la IL-31, con la gravedad de la enfermedad, se acumula más evidencia sobre la falta de tal correlación.
Biomarcadores predictivos
Los biomarcadores tisulares que predicen el inicio de la enfermedad incluyen TARC e IgE en los cordones umbilicales de los recién nacidos y los niveles de factores hidratantes naturales en la piel de los recién nacidos, que se sabe que se correlacionan de modo fuerte con la pérdida de agua transepidérmica, otro predictor del desarrollo de la DA en los recién nacidos. Los humectantes pueden prevenir la DA en bebés de riesgo alto, y se demostró que alteran el microbioma de la piel y reducen el pH de la piel en esta población. Otros biomarcadores pueden predecir la persistencia de la DA (por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial vascular sérico bajo [VEGF]).
Debido a la naturaleza heterogénea de la fisiopatología de la DA, es poco probable que las terapias de DA dirigidas a vías individuales den como resultado niveles altos de respuesta en todos los pacientes con DA, como se observa en la psoriasis con el objetivo de blanco de IL-17/IL-2.Por lo tanto, usar biomarcadores que pueden identificar subconjuntos de pacientes que tienen más probabilidades de responder a fármacos individuales o antagonismo de vías sería beneficioso. Los ensayos clínicos de DA incorporan cada vez más análisis mecanicistas para evaluar biomarcadores potenciales tanto en la piel como en la sangre (Tabla IV). Además, como los síntomas de la DA fluctúan con el tiempo, los biomarcadores tienen el potencial de proporcionar información objetiva sobre la respuesta del paciente al tratamiento y dilucidar el mecanismo de acción de una droga. Los biomarcadores pueden ser comunes a todos los tratamientos (“biomarcadores de respuesta a la enfermedad”) o pueden ser específicos a tratamientos individuales (“biomarcadores específicos al tratamiento”). Por ejemplo, los datos del ensayo fase 2 de tralokinumab (bloqueador de IL-13) en la DA identificaron la dipeptidil peptidasa-4 como un biomarcador potencial de respuesta al tratamiento para la inhibición de IL-13, 4 y en el asma, la periostina se identificó como un biomarcador de respuesta a la inhibición de la IL -13. Otro ejemplo es el mAb que inhibe la IL-22, fezakinumab, al que los pacientes con DA con niveles altos de IL-22 en biopsias de piel al inicio del estudio tenían una probabilidad mayor de responder de manera significativa. Otros biomarcadores predictivos específicos del tratamiento incluyen CXCL9 (TH1 relacionados con interferón) para ciclosporina y CXCL2 (relacionado con TH17) para dupilumab. Aunque también se estudiaron inmunosupresores amplios (por ejemplo, metotrexato o azatioprina) en la DA, ninguna disminución en los niveles individuales de citocinas se correlacionó de forma significativa con la respuesta entre los agentes.
De manera reciente, CCL22/MDC se encontró como el mejor biomarcador de respuesta a la enfermedad en los estudios que utilizan diferentes terapias, ya que la expresión de CCL22/ MDC basal se correlacionó con la mejora clínica futura en múltiples estudios en varios puntos de tiempo, incluido el tratamiento tópico (crisaborol), inmunosupresor sistémico (ciclosporina), y tratamiento dirigido (fezakinumab).
CCL17/TARC COMO BIOMARCADOR DE DA
Desde que CCL17/TARC se introdujo en el campo, de manera principal en Japón, se reportó como el biomarcador estudiado más confiable, sensible a las fluctuaciones en los hallazgos clínicos.
CCL17/TARC es una quimiocina CC descubierta en 1996 por Imai et al, expresada de forma constitutiva en el timo y un miembro de la familia de quimiocinas TH2 que atrae células positivas al receptor 4 de quimiocinas CC. Es de destacar que el tamaño del timo también se correlaciona con la actividad de la DA, y la timectomía puede reducir el riesgo de DA. Las células tipo TH2 y los productos relacionados aumentan su expresión de manera significativa en varias poblaciones de DA. En la piel con lesiones de DA, CCL17/TARC se expresa en los queratinocitos de la epidermis, las células endoteliales vasculares, las células T y las células dendríticas. En Japón, los niveles séricos de CCL17/TARC se miden de forma comercial con el apoyo del seguro de salud desde 2008. De manera actual, después de más de una década de experiencia en pacientes con DA, CCL17/TARC se convierte en un biomarcador clínico útil para monitorear la eficacia del tratamiento y para asegurar resultados de tratamiento exitosos en la población japonesa.
El nivel normal de CCL17/TARC en suero en adultos sanos es menos de 450 pg/ml; su nivel en niños sanos difiere según la edad. Varias investigaciones también confirmaron una correlación alta entre la gravedad de la DA y los niveles séricos de CCL17/TARC en pacientes pediátricos Además, los niveles incrementados de CCL17/TARC de la sangre del cordón umbilical pueden incluso predecir la DA en la infancia. Los reportes sobre las correlaciones entre los niveles de CCL17/TARC en la piel y la gravedad clínica son escasos.
La monitorización de los niveles séricos de CCL17/TARC también podría aprovecharse como una herramienta educativa, y mejorar la adherencia de los pacientes a los regímenes de tratamiento. Los pacientes pueden ver su propia actividad de la enfermedad como un número objetivo, y una caída rápida en los niveles séricos altos de manera inicial de CCL17/TARC debido a un tratamiento adecuado de forma segura puede mejorar el cumplimiento, un problema conocido en el manejo de la DA. Además, los pacientes que recibieron tratamiento proactivo mostraron niveles séricos disminuidos de CCL17/TARC, pero aún altos y se motivaron así a recibir terapia continua. CCL17/TARC también es confiable para evaluar la inflamación no visible/subclínica pero activa relacionada con la DA, y los niveles altos de CCL17/TARC pueden sugerir recaídas frecuentes de la DA incluso después de la resolución clínica, donde se puede recomendar un tratamiento proactivo completo de forma relativa. No obstante, también deben reconocerse las limitaciones de CCL17/TARC como biomarcador de la DA. El nivel sérico elevado de CCL17/TARC no es específico de la DA y también se puede encontrar en el penfigoide ampolloso, sarna, prurigo polimórfico, linfoma cutáneo de células T, erupción farmacológica, dermatosis pustulosa y otras enfermedades de la piel, así como en síndrome hipereosinofílico, linfoma de Hodgkin y otros trastornos internos. Además, algunos pacientes con DA grave y pacientes con prurigo nodular o lesiones liquenificadas crónicas graves de duración larga muestran de manera ocasional niveles séricos normales o incluso bajos de CCL17/TARC. Estos casos pueden explicarse por los mecanismos patógenos heterogenéricos de la DA. Además, el beneficio adicional de CCL17/TARC más allá de un sustituto de la gravedad clínica, por ejemplo, como predictor de la respuesta terapéutica o como un biomarcador confiable para ensayos clínicos, aún debe validarse en estudios futuros, con pruebas repetidas.
BIOMARCADORES DE DA ENTRE LOS FENOTIPOS DE LA ENFERMEDAD
Dos subconjuntos de células T, TH2 y TH22, se activan de forma común en los subtipos de DA, sin embargo, los biomarcadores específicos varían entre las diferentes poblaciones. A continuación, se muestran algunos ejemplos de subtipos de DA en los que las características fenotípicas pueden explicarse mediante hallazgos relacionados con biomarcadores.
Pacientes con DA de diferentes etnias
El fenotipo asiático de DA se caracteriza por una mayor expresión de marcadores relacionados con TH17 (IL 17A, IL-19, CCL20) junto con aumento de la expresión de IL-22 e IL-17 / IL-22 y S100A12 inducido en comparación con los pacientes europeo-americanos con DA, pero no con los niveles encontrados en la psoriasis. Esto es significativo de manera particular dado que la mayoría de los pacientes asiáticos con DA tienen DA extrínseca (niveles altos de IgE), que tiende a asociarse con una expresión más baja de TH17 que en la DA intrínseca. Estos datos sugieren que los pacientes asiáticos con DA presentan una desregulación inmune que se encuentra entre la DA europeo-americana y la psoriasis, y se correlaciona bien con el fenotipo clínico de la DA asiática, que se caracteriza por lesiones psoriasiformes bien delimitadas de forma relativa. Los pacientes de raza negra con DA carecen en gran medida de mutaciones FLG, en paralelo con la predominancia de TH2/TH22 y la atenuación de TH1/TH17. Esto contribuye con la tasa menor de pérdida de agua transepidérmica en la DA en la raza negra y al fenotipo liquenificado atípico que se observa de forma común en pacientes de raza negra con DA, de forma posible como resultado de la sobreexpresión de TH22.
Cambios relacionados con la edad en la DA
Los pacientes ancianos (>61 años) con DA presentan una disminución relativa de los biomarcadores TH2/TH22 con un aumento paralelo de los biomarcadores TH1/TH17 y un defecto menos pronunciado de la barrera. Este último hallazgo puede contribuir a la observación clínica de la sensibilización alérgica como parte de la marcha atópica, después del inicio de la DA sólo a una edad temprana, y apoya la idea de que es probable que la barrera deteriorada desempeñe un papel importante en este proceso. Además, la DA de inicio temprano en los lactantes es similar de forma molecular a la psoriasis con un sesgo dominante de forma relativa relacionado con TH17, en línea con la distribución extensora de las lesiones en este grupo de edad, similar a la de la psoriasis.
Biomarcadores asociados con comorbilidades de la DA
En pacientes pediátricos con DA, KRT5, KRT14, KRT16, los productos de degradación de la FLG y la gravedad clínica de la DA fueron predictivos de alergia alimentaria concomitante. Las mutaciones de la FLG con niveles suprimidos de expresión de la FLG predisponen a la DA, pero también se asocian con otras enfermedades como el asma, la dermatitis de contacto irritante y alérgica y la alopecia areata. Los niveles altos de la IgE y los niveles bajos/disfuncionales de la FLG pueden predisponer a los pacientes con DA a la alergia alimentaria como parte de la marcha atópica
Presencia de colonización por Staphylococcus aureus en la DA
Por último, los pacientes con DA colonizados con S. aureus tienen niveles más altos de biomarcadores tipo 2 (incluidos eosinófilos, IgE, CCL17/TARC y CCL26/eotaxina-3) y lactato deshidrogenasa, junto con parámetros clínicos más graves, incluidos todos los puntajes de gravedad, disfunción de la barrera (por pérdida de agua transepidérmica) y mayor sensibilización a alérgenos.
BIOMARCADORES INVASIVOS DE FORMA MÍNIMA
Mediante estudios de biopsias de piel se definieron los biomarcadores del medio inmunológico y las alteraciones de la barrera de la DA y se facilitó el desarrollo terapéutico. El perfil inflamatorio de la DA se caracteriza por un sesgo TH2 y TH22, con TH1 variable y componentes TH17, de acuerdo con el subconjunto de la enfermedad (como se detalla de forma previa). Los defectos de barrera de la DA incluyen anomalías en la diferenciación epidérmica (FLG, loricrina, etc.), unión estrecha (claudinas) y productos lipídicos (elongación de ácidos grasos de cadena muy larga como 3 [ELOVL3], ácido graso 2-hidroxilasa [FA2H], etc.). Las biopsias de piel también fueron fundamentales y sensibles para proporcionar información útil sobre los cambios tempranos y tardíos con varios tratamientos. Los biomarcadores de respuesta al tratamiento brindan información importante sobre qué tan bien es capaz un fármaco determinado de inhibir su objetivo directo, así como otros ejes inmunes, y cuál es la relación entre la inhibición de ciertas vías/productos inmunes y la restauración de las anomalías de la barrera que caracterizan a la DA como medidas clínicas de la enfermedad. La sangre representa una fuente más accesible de biomarcadores, debido a la recolección fácil de forma relativa mediante la extracción de sangre, en contraste con la biopsia invasiva de piel necesaria para la evaluación de biomarcadores en la piel. Además, los niveles en sangre pueden representar de manera más objetiva la afectación cutánea general, mientras que la biopsia de piel representa sólo la piel donde se realiza la biopsia. De manera desafortunada, aunque las biopsias de piel reflejan con precisión la gravedad de la enfermedad y se pueden encontrar cambios sólidos en las primeras etapas de la piel de los pacientes con DA con varios tratamientos, los cambios en la sangre pueden ser más sutiles y/o pueden tardar más en ocurrir. Además, algunos biomarcadores clave de DA en la piel (es decir, CCL26/ exotoxina-3) no se detectan bien en la sangre, lo que limita el uso de sangre como sustituto de las biopsias de piel. Las biopsias recolectadas de la piel podrían dividirse en muestras lesionadas y no lesionadas. Quizás de forma contraria a la intuición, los niveles de expresión de ARNm de los marcadores de muestras de piel no lesionada de pacientes con DA no tratados muestran valores más altos y una mayor correlación significativa con la puntuación de la dermatitis atópica, incluidos los marcadores relacionados con la inflamación general (metaloproteinasa 12 [MMP12]) y la proliferación (queratina 16 [KRT16]), así como los marcadores relacionados con TH22 (IL-22), TH17 (CXCL1) y TH17/TH22 (S100A9). Además, los datos de piel no tratada no lesionada se correlacionan mejor con los datos séricos en comparación con la piel lesionada, mientras que las correlaciones entre la piel lesionada y el suero son escasas. Una posible explicación es que la piel lesionada con DA tiene un fondo muy inflamado, lo que hace que los biomarcadores específicos de la DA sean más difíciles de identificar y diseccionar debido a un fenómeno de dilución de citocinas innatas. Además, debido a que la piel con DA no lesionada no es normal y, sin embargo, no está tan inflamada como la piel lesionada, proporciona una ventana única para evaluar la diseminación de la DA a la piel no afectada de forma aparente, y las intervenciones que normalizan la piel no lesionada tienen el potencial hipotético de prevenir también el desarrollo de la DA. Sin embargo, aunque las biopsias de piel son factibles en estudios de prueba de concepto en los que es crucial comprender el mecanismo de acción y son informativas de forma alta, las biopsias pueden asociarse con molestias y complicaciones significativas, lo que dificulta su uso en el contexto de ensayos clínicos a gran escala y estudios longitudinales, así como en estudios pediátricos. Además, incorporar pruebas de biomarcadores de piel y sangre en ensayos clínicos grandes, estudios longitudinales y en la clínica puede ser un desafío y, si se adopta en el futuro, requerirá métodos de prueba muy simples.
En consecuencia, existe una gran necesidad insatisfecha de desarrollar biomarcadores cutáneos invasivos de forma mínima que capturen el perfil de DA de la piel lesionada y no lesionada. De manera reciente, los estudios de tiras de cinta, que recolectan proteínas del estrato córneo de adultos y niños con DA, mostraron ser prometedores para definir las características clave de la enfermedad. Estos incluyen estudios de conjuntos predefinidos de proteínas y genes, así como una ARNseq de alcance limitado. De manera similar a los datos de ARNm de las biopsias de piel, las tiras de cinta tanto de piel lesionada como no lesionada muestran correlaciones significativas con la gravedad de la enfermedad. En la Tabla VI se presentan comparaciones de aspectos variables de las tiras adhesivas y las biopsias, incluidas las desventajas que pueden limitar el uso de las tiras adhesivas en el contexto de ensayos clínicos o estudios longitudinales. De forma reciente, los estudios transcriptómicos mediante la recolección de tiras de cinta en niños pequeños y adultos con DA mostraron tasas de detección mejoradas de cerca de 100% por muestra y por marcador, lo que quizás permita este enfoque en estudios a mayor escala, sin perder datos. Esto puede indican que en el futuro puede ser factible utilizar cintas adhesivas en ensayos clínicos más grandes y estudios longitudinales, e incluso en la clínica.
Conclusiones
La accesibilidad de la piel la convierte en el tejido perfecto para la investigación de los mecanismos de la enfermedad, y los enfoques traslacionales del banco a la cabecera facilitan de manera rápida el desarrollo de nuevas terapias para las enfermedades inflamatorias de la piel. Los biomarcadores derivados de tejidos pueden acelerar aún más los ensayos clínicos y permitir una mejor reproducibilidad y rigor. Sin embargo, el descubrimiento de un biomarcador nuevo, validado, relacionado con la enfermedad es demandante y requiere múltiples pasos, desde la primera detección del factor potencial derivado del tejido a la confirmación final y la aceptación por parte de los organismos reguladores.
La DA, una enfermedad cutánea común pero compleja, derivada de desregulaciones inmunitarias y anomalías de la barrera epidérmica, todavía posee un desafío terapéutico. El enfoque de “talla única para todos” no siempre se aplica a la DA, ya que se reconocen diversos fenotipos de enfermedades y la respuesta terapéutica puede variar en función de sus diferencias clínicas y moleculares. De hecho, una encuesta de especialistas en DA (consejeros de CIE y asociados) apoya de forma firme la combinación de evaluación clínica con evaluaciones de biomarcadores para la estratificación de pacientes con DA debido a la gran heterogeneidad de la enfermedad. A pesar de la inspección fácil de manera relativa de la piel mediante el examen físico, las observaciones clínicas pueden no apreciar de forma completa las anomalías de la piel y no son objetivas del todo. Esto se enfatiza por la apariencia clínica normal de manera relativa de la piel no lesionada con DA, mientras que las evaluaciones de tejidos descubren desregulaciones inmunes y de barrera significativas, que se asemejan a la piel lesionada. A medida que se avanzó hacia terapias más dirigidas, los biomarcadores de DA son importantes para apreciar las desregulaciones moleculares específicas del paciente que difieren entre varios subtipos de DA. Debido a que los biológicos son costosos, la caracterización de los biomarcadores que predicen qué pacientes se beneficiarán de manera probable más de estos biológicos específicos es esencial. De manera ideal, un conjunto validado de biomarcadores confiables que utilicen métodos invasivos de forma mínima permitirá la implementación de la medicina de precisión en la DA, mejorará el manejo del paciente y acelerará el desarrollo de terapias novedosas.
Debido a que un biomarcador debe evaluarse de manera repetida, en especial en el contexto del seguimiento del tratamiento o en estudios longitudinales, se comprende bien la preferencia de métodos menos invasivos sobre las biopsias de piel. Además, las biopsias de piel son aún más difíciles de obtener en la población pediátrica, en la que la carga de la DA es más significativa. Por lo tanto, no es sorprendente que surjan métodos alternativos para el muestreo de piel, con cintas adhesivas, un método invasivo de forma mínima que muestrea sólo las capas epidérmicas superficiales, que se muestra prometedor en la DA tanto en adultos como en niños.
Un biomarcador debe ser relevante de forma biológica y vincularse al mecanismo de la enfermedad. La DA se caracteriza por una activación inmunitaria sistémica y cutánea sólida, con un sesgo dominante TH2 que se comparte entre los subtipos de DA. En la actualidad, algunos médicos ya evalúan pocos biomarcadores sanguíneos potenciales relacionados con la DA para complementar el examen físico y evaluar la gravedad con mayor precisión. Estos incluyen marcadores inespecíficos de inflamación y atopia. Sin embargo, la quimiocina con el mayor apoyo basado en la evidencia para convertirse en un biomarcador potencial de DA, tanto al inicio como después de la terapia, es CCL17/TARC, un quimioatrayente de células TH2. Aunque CCL17/TARC también participa en otras enfermedades atópicas, como el asma y la rinitis alérgica, la correlación con la gravedad clínica sólo se estableció en pacientes con DA. Además, los autores encontraron más de 20 publicaciones que apoyan la correlación robusta de CCL17/TARC sérica con la gravedad clínica de DA, de forma principal con la escala Scorad de dermatitis atópica, tanto en niños como en adultos. Los biomarcadores potenciales emergentes adicionales incluyen otras quimiocinas relacionadas con TH2, como CCL18/ quimiocina pulmonar y regulada por activación, CCL22 / MDC (reportado de forma reciente para predecir de manera consistente la respuesta terapéutica por medio de diferentes tratamientos), CCL26/eotaxina-3, CCL27/CTACK y las citocinas TH2 y TH22 claves, es decir, IL-13 e IL-22, de manera respectiva. En comparación con las quimiocinas relacionadas con TH2, las citocinas se reportaron con menos frecuencia como biomarcadores sanguíneos para la DA y se encontró que, en su mayoría, se correlacionaron con la gravedad cuando se evaluaron en la piel.
En conclusión, el potencial de los biomarcadores en la DA aún no se aclara por completo. La carga significativa de la enfermedad, su heterogeneidad con varios subtipos cada vez más reconocidos y los desafíos de desarrollar una “solución mágica” que beneficie a todos los pacientes a pesar de la progresión de múltiples terapias novedosas abogan por un enfoque de medicina de precisión. Este enfoque se beneficiaría de un conjunto de biomarcadores específicos de la enfermedad que facilitarán aún más la investigación de la DA y mejorarán el tratamiento del paciente; sin embargo, como lo demuestra la evaluación basada en GRADE, todavía falta evidencia sobre los biomarcadores.
Para mejorar la validez y relevancia de los biomarcadores en la DA se necesitan nuevos estudios, que utilicen técnicas más mínimas como las cintas adhesivas, que incluyan evaluaciones previas y posteriores al tratamiento, en las que la dinámica de los biomarcadores se controle de cerca en relación con la respuesta terapéutica para mejorar la validez y la relevancia de los biomarcadores en la DA. Los ensayos clínicos a gran escala con una evaluación amplia de biomarcadores, incluidos los pacientes con fenotipos variables de DA (por ejemplo, razas y edades variables), son fundamentales para establecer el papel potencial de los biomarcadores en el tratamiento de la DA. Estos pueden conducir en el futuro a un enfoque clínico que utilice biomarcadores como una herramienta clínica práctica en la que el tratamiento de la DA se adaptará de forma personal.
Reviews and feature articleBiomarkers in atopic dermatitis—a review on behalf of the International Eczema Council
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Tania Gisela Delgado Guzmán Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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