Introducción
Las vasculitis de vasos pequeños se definen de acuerdo con los criterios actualizados del consenso de Chapel Hill, que dividen las afecciones en aquellas que son pauciinmunes y asociadas de manera general con ANCA, y aquellas asociadas con complejos inmunes, como la vasculitis IgA (VIgA), (antes púrpura de Henoch-Schönlein) y enfermedad anti-MBG. Estas dos vasculitis asociadas a inmunocomplejos comparten algunas características renales comunes, como la afectación capilar predominante, y en aquellos con nefritis, grados variables de formación de semilunas y lesiones necrotizantes segmentarias. Sin embargo, se encuentran en los dos extremos de un espectro con respecto al conocimiento de su patogenia, la mejor manera de manejarlos y qué esperar de sus resultados. Se tiene un buen conocimiento de la base molecular de la enfermedad anti-MBG, pero se ignoran en su mayoría los procesos que conducen a la VIgA.
Patogénesis
La base patogénica de la enfermedad anti-MBG se revisó a detalle de forma reciente. La enfermedad tiene asociaciones HLA fuertes con genotipos tanto susceptibles como resistentes, que se deben a la presentación de epítopos derivados del dominio NC1 de la cadena α3 del colágeno tipo IV (α3[IV]NC1) que promueve subtipos inflamatorios de linfocitos T cooperadores o reguladores, de forma respectiva. La enfermedad rara vez recae, a diferencia de otras enfermedades autoinmunes, debido al restablecimiento de una población de células T reguladoras (Treg) y al posible secuestro del autoantígeno. Los anticuerpos autorreactivos dirigidos hacia α3NC1(IV) se pueden medir en suero y forman la base de los ensayos de diagnóstico, aunque peculiaridades en la presentación resultaron en casos raros de enfermedad anti-MBG sin anticuerpos circulantes detectables al utilizar ensayos convencionales y, a la inversa, anticuerpos anti-MBG detectables que no se unen a MBG nativa, que son fenómenos que permanecen menos explicados. Además, hasta un tercio de los pacientes con enfermedad anti-MBG son positivos para ANCA, y la razón de esta tasa alta de doble positividad es incierta hasta el momento. Por último, se notificaron casos raros de enfermedad IgA-anti-MBG, las cuales siguen un curso rápidamente progresivo, como ocurre con la enfermedad IgG-anti-MBG. El antígeno objetivo de estas moléculas no parece ser el clásico α3(IV)NC1, sino otras moléculas de la cadena α(IV) en la MBG.
Por el contrario, la base patológica de la vasculitis por IgA no es tan clara.. Los estudios genéticos demuestran alelos HLA y citocinas susceptibles, algunos de los cuales se superponen con los implicados en la nefropatía por IgA. Se cree que existen similitudes adicionales con la nefropatía por IgA en cuanto a la susceptibilidad a la enfermedad debido a una región de bisagra hipogalactosilada de IgA1 que actúa como un epítopo neorreactivo o de reacción cruzada que permite que los anticuerpos IgG anti-IgA se unan y promuevan el depósito de complejos inmunes. Además, estas moléculas IgA1 deficientes en galactosa pueden unirse al receptor Fcα soluble, y forman inmunocomplejos cuyos niveles se correlacionan con una enfermedad renal más progresiva. Sin embargo, existen diferencias en el tamaño de los complejos inmunes entre la nefropatía por IgA y la VIgA, así como en su composición (por ejemplo, que contienen fibronectina), y hay niveles más altos de anticuerpos IgE circulantes en la VIgA, que pueden promover una mayor producción de IL-8 y reclutamiento de neutrófilos, lo que conduce al daño endotelial. Las moléculas IgA1 deficientes en galactosa se encuentran en los glomérulos en la nefropatía por IgA y en las VIgA, pero no en otras glomerulonefritis. La localización subendotelial de los complejos IgG-IgA permite la activación aberrante de los leucocitos, el daño de la MBG y, en última instancia, la ruptura del asa capilar con formación de semilunas. Los objetivos de los anticuerpos IgA1 son inciertos. También se identificaron poblaciones anormales de células T en la VIgA, como las células T que expresan CXCR3 que se acumulan en el riñón y cuyo número se correlaciona con el daño renal evaluado por proteinuria, así como células T cooperadoras foliculares expandidas y niveles aumentados de citocinas de células T como IL-17 e IL-4. Las características patológicas renales en la VIgA, enfermedad anti-MBG clásica y mediada por IgA se resumen en la Tabla 1.
Diagnóstico
Establecer un diagnóstico temprano de la enfermedad anti-MBG no siempre es sencillo, ya que de manera frecuente hay pocos síntomas previos o ninguno. Los pacientes pueden presentar síntomas inespecíficos de insuficiencia renal avanzada o tener una función renal anormal o anomalías urinarias y, debido a la naturaleza rara de la afección, los médicos de forma frecuente no la consideran una posibilidad diagnóstica, lo que lleva a frecuentes retrasos en el diagnóstico.. Una vez que se considera, analizar el suero para detectar la presencia de anticuerpos anti-MBG es sencillo, pero siempre debe considerarse una prueba urgente, ya que casi no hay situaciones (a menos que se considere probable que sea un falso positivo, por ejemplo, en el contexto de infección viral aguda) donde los anticuerpos anti-MBG no requieren el inicio inmediato del tratamiento. Debe recordarse que las pruebas modernas utilizan antígeno recombinante α3(IV) y sólo evalúan subclases de IgG, por lo que la detección de variantes raras que tienen anticuerpos dirigidos a α1(IV) o una subclase de IgA o que carecen de anticuerpos circulantes requiere una biopsia renal.
La vasculitis por IgA de manera frecuente puede presentarse con una erupción purpúrica, artritis y dolor abdominal que, en los niños, puede conducir a un diagnóstico clínico, mientras que en los adultos el diagnóstico diferencial es más amplio y puede requerir una biopsia cutánea o renal para confirmar la presencia de depósitos de IgA. La presencia de lesiones vasculíticas, en la biopsia de piel o en la biopsia renal, sugiere que se trata de una nefropatía por VIgA más que por IgA, aunque existe cierto grado de superposición, por ejemplo en los casos de nefropatía por IgA con semilunas pero sin manifestaciones cutáneas. El consenso actualizado de Chapel Hill reconoce que la VIgA puede, en algunos casos, limitarse al riñón. Quizás la menor incidencia de VIgA en adultos en comparación con los niños conduce a cierto retraso en el diagnóstico, ya que muchos médicos de atención primaria pueden no considerar un diagnóstico de VIgA en adultos. Cuando se analizó, existe una buena concordancia en la IgA entre la IgA depositada en la piel y el riñón.
Tratamiento
En vista de la respuesta autoinmune desregulada a un autoantígeno en la enfermedad anti-MBG, la base del manejo es el inicio temprano de la inmunosupresión, para detener la producción de autoanticuerpos, atenuar las respuestas de las células T autorreactivas e inhibir las respuestas inmunes innatas dirigidas a los glomérulos que surgen secundarias al depósito de autoanticuerpos (Tabla 2). Esto se logra con dosis altas de glucocorticoides y ciclofosfamida, aunque informes recientes sugieren un beneficio con rituximab y MFM en casos seleccionados. Se utiliza plasmaféresis intensiva adicional para eliminar de forma rápida los autoanticuerpos y los mediadores proinflamatorios, como el complemento, y factores de coagulación conocidos por promover el daño endotelial. A pesar de estas medidas, y de manera posible como resultado de la presentación tardía de la enfermedad, o del tiempo necesario para que el tratamiento se traduzca en la detención del daño glomerular leucocitario, hasta 75% de los pacientes de series de casos recientes desarrollan nefropatía terminal que requiere terapia de reemplazo renal. Los nuevos enfoques que utilizan enzimas estreptocócicas que escinden la IgG de unión a la MBG, que en la actualidad se encuentran en ensayo clínico, pondrán a prueba la teoría de que una disociación más inmediata de la activación de leucocitos mediada por IgG quizá promueva mejores resultados renales.
Aunque los protocolos basados en estos principios se establecieron durante varios años, no se sometieron a más de un ensayo aleatorizado de sólo 17 pacientes, y el ensayo en curso de la enzima degradadora de IgG de S.pyogenes es testimonio de cómo una red de investigadores puede introducir nuevas estrategias en enfermedades raras.
Si bien, se cree que la base de la VIgA es también una respuesta autoinmune desregulada, con células T autorreactivas y la formación de complejos inmunes IgA-IgG, a diferencia de otras vasculitis por complejos inmunes existe una escasez de evidencia de los beneficios a corto o largo plazo de la inmunosupresión, como en la nefropatía por IgA. Quizás esto se deba a que los ensayos terapéuticos se realizaron de forma principal en niños y hay pocos ensayos en pacientes adultos, donde la enfermedad se asocia con más daño renal. A pesar de la falta de pruebas convincentes de los ensayos, muchos médicos todavía usan colchicina o glucocorticoides solos o en combinación con inmunosupresores (incluida la ciclofosfamida, azatioprina y MFM) en el tratamiento de la VIgA, aunque no se sabe si estos aportan un beneficio mayor sobre las medidas conservadoras como el bloqueo renina-angiotensina. En los ensayos pequeños que se llevaron a cabo, la adición de inmunosupresores (ciclofosfamida o MFM) a los glucocorticoides no proporcionó ningún beneficio adicional con respecto a la inducción de la remisión; sin embargo, parecen ser superiores al tratamiento con colchicina como monoterapia. En niños, hay datos que sugieren que el uso de glucocorticoides resulta en una resolución más rápida de los síntomas abdominales o la artropatía y, por lo tanto, de manera frecuente se reservan para pacientes más sintomáticos. Además, en estudios de cohortes de niños y adultos, la plasmaféresis fue beneficiosa en el tratamiento de la VIgA. Datos recientes demuestran una resolución de los síntomas con rituximab, lo que permite una disminución más rápida de los glucocorticoides. Una pregunta fundamental que debe responderse es si la VigA responde a la terapia inmunosupresora y cuál es el protocolo óptimo para su manejo. Esto debe abordarse en un ensayo aleatorizado. Enfermedad renal actual: los resultados de las guías globales (Tabla 2) sugieren que el tratamiento de la VIgA en adultos debe ser como en niños, con bloqueo renina-angiotensina para aquellos con proteinuria >0.5g/día e inmunosupresión con glucocorticoides solos o con ciclofosfamida reservada para aquellos con proteinuria persistente >1g/día y semilunas (>50% de semilunas glomerulares), de forma respectiva.
Resultados
Función renal
Los resultados renales en la enfermedad anti-MBG son pobres de manera general, a menos que la enfermedad se trate temprano mientras los pacientes tengan producción de orina significativa. Los pacientes anúricos y los que requieren diálisis en el momento de la presentación tienen menor probabilidad de recuperar la función renal. Sin embargo, en aquellos que mantienen la diuresis incluso en presencia del requerimiento de diálisis, se puede presentar una recuperación renal significativa.
En la VIgA, datos recientes sugieren que el riesgo de desarrollar enfermedad renal en etapa terminal es mayor en pacientes mayores, y los resultados de los autores de este estudio tambien demuestran que los pacientes mayores presentan enfermedad renal más avanzada, pero en aquellos que no requieren diálisis en el momento de la presentación, las tasas de deterioro renal son iguales en todos los grupos de edad (J. Staneway, resultados no publicados).
Áreas futuras de investigación
Está claro que los resultados renales pueden ser deficientes en adultos con cualquiera de las afecciones, y un diagnóstico temprano puede ser útil, en especial en la enfermedad anti-MBG. El uso de sistemas de alerta de lesión renal aguda que desencadenan una solicitud de anticuerpos anti-MBG pueden proporcionar una exclusión más rápida de esta condición rara con menos dependencia de la consideración de los médicos que quizá llegan al diagnóstico sólo cuando se alcanza una insuficiencia renal más avanzada. La relación entre la VIgA y la nefropatía por IgA debe investigarse mejor y la naturaleza de los antígenos puede ser importante para definir la patogenia de la enfermedad, en especial dada la susceptibilidad HLA, que implica la ayuda de las células B mediada por células T. Más interesante aún, la base para la resolución o el fracaso de la progresión de la necrosis glomerular y las semilunas en la VIgA en contraste con el daño progresivo y la falta de reversibilidad en la enfermedad anti-MBG puede proporcionar una mejor comprensión de los mecanismos de la inflamación glomerular.
IgA vasculitis and anti-GBM disease: two ends of a spectrum of immune complex vasculitis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. María del Rocío Salinas Díaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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