1 | Introducción

El asma grave es un subtipo de asma difícil de tratar y afecta hasta 10% de la población adulta con asma. En las últimas décadas, la base del tratamiento del asma grave es una combinación de dosis altas de corticoesteroides inhalados y agonistas beta de acción prolongada (CEI/LABA), seguidos de una prueba de bromuro de tiotropio. Si los sujetos investigados a fondo permanecen no controlados o continúan con exacerbaciones frecuentes, pueden requerir corticoesteroides orales (CEO) por ciclos. Una minoría de los pacientes se vuelve dependiente de prednisona para mantener el control del asma.

Sin embargo, en parte por la definición, los pacientes con asma grave en ocasiones no responden al tratamiento regular de manera satisfactoria y requieren intervenciones adicionales. Debido al costo de los nuevos productos biológicos y los efectos secundarios graves a corto y largo plazo asociados con los CEO, antes de que se consideren tales intervenciones, deben considerarse cuestiones como la adherencia, la técnica de inhalación y el tratamiento de comorbilidades. La elección de tales intervenciones debe reflejar, si es posible, el endotipo subyacente, que puede tener características de inmunidad tipo 2 (T2) o no tipo 2 (no T2). En la actualidad están disponibles nuevas opciones terapéuticas, principalmente en forma de anticuerpos monoclonales (“biológicos”) dirigidos a vías inflamatorias relevantes. Se presenta una mesa redonda que tuvo lugar durante la Reunión Anual 2019 del Grupo de Efectividad Respiratoria (GER), sobre el razonamiento detrás del uso de diferentes medicamentos complementarios biológicos y no biológicos para el asma grave y sobre la selección de estrategias.. El razonamiento propuesto se basa en la evidencia actual, en estudios de la vida real, así como en la apreciación de las complicaciones relevantes.. Se presentan las características clave de las diferentes opciones, seguidas de un enfoque estructurado para la evaluación de la enfermedad, la elección del tratamiento y el monitoreo/cambio entre los agentes.

2 | Tratamientos no biológicos

En la actualidad, los tratamientos no biológicos para el asma grave son por lo general menos efectivos que los biológicos, que se detallan a continuación. Las terapias orales no biológicas que se pueden usar en el asma grave tipo T2 incluyen los antileucotrienos (antagonistas de CysLT2-R, como el montelukast), que tienen un efecto antieosinofílico débil y un pequeño efecto adicional a los CEI en casos de asma grave, son económicos y tienen un perfil aceptable de efectos secundarios. Más eficaces que los antileucotrienos son los inhibidores de la 5-lipooxigenasa (por ejemplo, zileutón); sin embargo, el zileutón puede causar efectos secundarios, como disfunción hepática y diarrea, y debe tomarse 4 veces al día, lo cual es inconveniente y no está disponible en la mayoría de los países. Otra alternativa económica es la teofilina, que reduce los eosinófilos cuando se administra por vía oral en dosis bajas y se demostró que tiene un efecto adicional en el asma grave además de la terapia con CEI a dosis máxima. En general, estos medicamentos no se estudiaron de manera exhaustiva en pacientes con asma grave.

Hasta 50% de los pacientes con asma grave se caracterizan como no T2, aunque existe una discusión en curso sobre la verdadera proporción en vista de los posibles efectos del tratamiento sobre los biomarcadores T2. Sin embargo, estos pacientes con biomarcadores bajos no son candidatos para las terapias biológicas T2, mientras que el mecanismo preciso de sus síntomas persistentes sigue sin estar claro, lo que hace que esta población sea mucho más difícil de identificar. Varios mecanismos conocidos pueden ser dirigidos con medicamentos como los antagonistas de CXCR2 que se encuentran en desarrollo y bloquean al receptor de la interleucina-8 expresado en los neutrófilos y las quimiocinas neutrofílicas relacionadas, mediante terapias biológicas que se dirigen a la neutrofilia impulsada por alérgenos y por tratamientos antiinflamatorios que funcionan en forma principal en los mecanismos de transmisión de señales de las células epiteliales de las vías respiratorias y de los productos de neutrófilos. Pero hasta ahora el resultado para esta clase de terapia es decepcionante. De los tratamientos disponibles, se demostró que el macrólido azitromicina es eficaz para reducir las exacerbaciones y mejorar la calidad de vida en el asma neutrofílica, y también es interesante que en el estudio AMAZES fue eficaz también en pacientes con asma grave eosinofílica. La eficacia de la azitromicina se confirmó en un metaanálisis reciente de pacientes individuales. En parte, su eficacia puede relacionarse con la prevalencia alta de bronquiectasias en pacientes con asma grave.

Sin embargo, la azitromicina no está exenta de problemas, en primer lugar por el potencial para desarrollar bacterias resistentes. Aún no se resuelve si es un efecto antibiótico y/o un efecto antiinflamatorio del macrólido. En el asma grave no mediada por T2, aunque faltan células inflamatorias residuales durante el tratamiento inicial, los pacientes experimentan síntomas de asma. Por lo que se demostró que la adición de un broncodilatador antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA), como el tiotropio, a la terapia con CEI/LABA mejora la función pulmonar pero no los síntomas y reduce las exacerbaciones en 21% cuando se agrega a un CEI/LABA. Además, los datos recientes entre una población más amplia de pacientes con asma no controlada, un inhalador combinado triple (CEI+LABA+LAMA) también mostró mejor función pulmonar y reducción de las exacerbaciones graves. De manera interesante, el reciente reporte de que un inhalador triple, con los tres componentes en un solo dispositivo, no se encontró que sea más efectivo que un inhalador combinado y un LAMA (tiotropio) en un dispositivo inhalador separado. Dado que no hay un predictor de qué pacientes se beneficiarán con la adición de un LAMA, los pacientes de edad avanzada con una obstrucción fija de las vías respiratorias que tienen asma grave no T2 y, en particular, aquellos que tienen una superposición de asma-EPOC deben someterse a una prueba de tratamiento con LAMA adicional, y si se demuestra que es beneficioso, entonces puede cambiarse a un inhalador triple que es más conveniente. La duración exacta de un ensayo terapéutico no está definida, pero dado que su propósito principal es la prevención de riesgos futuros, es decir, exacerbaciones, un ensayo extendido de 6 meses es razonable. Los pacientes seleccionados con asma grave no mediada por T2 pueden beneficiarse de la termoplastía bronquial, que destruye las células del músculo liso de las vías respiratorias. Se demostraron beneficios clínicos (pero aún no aprobados) al destruir las inervaciones de las vías respiratorias por medio de un broncoscopio (denervación dirigida).

3 | Tratamiento con anti-IgE

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la inmunoglobulina E (IgE) y se utiliza en el asma grave desde hace más de 15 años. Hasta 70% del asma ocurre en asociación con alergia. El omalizumab se une de manera selectiva a la IgE específica a alérgenos, al evitar que inicie y mantenga la respuesta inflamatoria característica del asma. El estudio INNOVATE de 419 personas con asma moderada a grave mostró una reducción de 50% en las exacerbaciones graves en la semana 28 de seguimiento, así como una mejoría reportada por los pacientes. Un análisis post hoc de INNOVATE mostró una mayor reducción (54%) en las exacerbaciones por año cuando los eosinófilos en sangre fueron ≥300 células/μL y la IgE >75 UI/ml, que es similar al efecto de los otros productos biológicos para el asma grave.

Por lo tanto, los pacientes parecen responder bien a todos los diferentes biológicos cuando los eosinófilos están por encima de 300 células/μl. Dado que el omalizumab se utiliza desde hace muchos años, hay disponible un volumen considerable de evidencia del mundo real. Un estudio de la vida real, APEX II, mostró una reducción en el promedio de días de hospitalización por una exacerbación grave (15 días frente a 4 días) en adultos. El estudio STELLAIR evaluó a “respondedores” frente a “no respondedores”, donde la definición de respondedor era presentar una disminución en las exacerbaciones y un “pase” según los criterios de la Evaluación Global de la Efectividad del Tratamiento (EGET). Este estudio mostró que, de forma independiente del valor de eosinófilos en sangre (ya sea < o ≥300 células/mcL), los pacientes tenían la misma probabilidad de responder al omalizumab. También hay evidencia de que omalizumab puede reducir en forma significativa los requerimientos de CEO. El omalizumab es un medicamento muy seguro con experiencia en más de un millón de pacientes por año, y es seguro continuarlo durante el embarazo. Además, existe una experiencia considerable con su uso en niños ≥6 años, mientras que un estudio actual evalúa los posibles efectos en niños en edad preescolar para prevenir la marcha atópica. Con el omalizumab, existe una única oportunidad de 16 semanas para suspender el fármaco si no hay respuesta. Por lo tanto, si un paciente es elegible para cualquiera de los productos biológicos antieosinofílicos o anti-IgE, el agente anti-IgE podría tener prioridad, ya que es seguro, no afecta la biología de eosinófilos, y si el paciente permanece sin control, puede cambiarse a otro producto biológico sin un período de disminución gradual de la dosis. Sin embargo, la eficacia relativa en la reducción de las exacerbaciones, el efecto ahorrador de CEO y el fenotipo prevalente pueden considerarse de forma alterna. En la actualidad, en Europa, el omalizumab tiene licencia para la administración domiciliaria, la cual pronto también estará disponible para otros productos biológicos. Esto presenta de forma potencial una serie de problemas relacionados con el cumplimiento de la medicación y cuando se omite una dosis. En general, el omalizumab es efectivo en el asma alérgica grave y en el asma eosinofílica alérgica grave y tiene un mecanismo de decisión temprana para permitir el cambio sin un período de disminución de dosis gradual. Es muy seguro, se puede administrar durante el embarazo y no aumenta el riesgo de malignidad, no parece aumentar el riesgo de parasitosis y se puede administrar de manera segura a niños de ≥6 años.

4 | Terapias antirreceptor de la IL-5 y anti-IL-5

Los tratamientos antiinterleucina 5 (anti-IL5) se dirigen a un componente clave del eje de citocinas T2. La IL5 puede ser producida por más de una célula dentro de dos vías diferentes no excluyentes que inducen inflamación eosinofílica y es un componente clave en la biología de los eosinófilos, ya que es el factor principal para la activación, la proliferación y la supervivencia de los eosinófilos. En la actualidad, hay disponibles tres anticuerpos monoclonales dirigidos a los eosinófilos: mepolizumab, reslizumab y benralizumab. Existen diferencias clave entre estos tres tratamientos: las dos primeras se unen a la IL-5, lo que lleva a una reducción en la producción y la supervivencia de los eosinófilos, mientras que el benralizumab se une al receptor Ra de la IL-5 expresado en los eosinófilos (y los basófilos), lo que lleva a la destrucción y la disminución de los eosinófilos y los basófilos en las vías respiratorias. También existen diferencias en la vía de administración (subcutánea o intravenosa) y la frecuencia de dosificación entre las tres terapias, que tienen consecuencias importantes para los pacientes en términos de programación de dosis. Se realizaron varios ensayos clínicos para cada uno de los tres fármacos (por ejemplo, estudios pivote fase III; MENSA, estudios de reslizumab I y II, SIROCCO y CALIMA) con exacerbaciones como resultado primario. Estos estudios pivote no sólo se dirigieron para exacerbaciones al reclutar pacientes que tuvieron exacerbaciones en el año anterior, también se complementaron con la biología de interés; es decir, tuvieron ciertos umbrales o estratificación por recuento de eosinófilos en sangre. Además, también hubo diferencias en términos de la población (asma grave contra moderada a grave), tratamiento de fondo y función pulmonar. Es importante recordar estas diferencias, en particular las poblaciones diferentes, al comparar los tratamientos. Sin embargo, todos los estudios mostraron que las moléculas funcionaron bien y mejor que el placebo, con una reducción significativa en la tasa anual de exacerbaciones graves definidas como la necesidad de uso de CEO. De manera interesante, se observó una diferencia entre la replicación de los estudios SIROCCO y CALIMA para el benralizumab, con una reducción mayor a la esperada en la tasa de exacerbación en el grupo placebo, ya sea debido a la adherencia a la medicación basal, la buena atención del asma, el efecto Hawthorne o un verdadero placebo, el efecto sigue sin estar claro. Además, un análisis agrupado de SIROCCO y CALIMA mostró mayor mejoría en la tasa de exacerbación anual con benralizumab en comparación con placebo para pacientes con una combinación de umbrales altos de eosinófilos en sangre y un historial de exacerbaciones más frecuentes. Una revisión sistemática de Cochrane de 13 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron las terapias anti-IL5 concluyó que las tres redujeron las tasas de exacerbaciones (CEO de rescate ≥3 días) aproximadamente en 50%; sin embargo, la mejoría en el cuestionario de control del asma (ACQ) y en la calidad de vida del asma (AQOL) o la función pulmonar son modestas. Es importante destacar que se observó un efecto mayor en pacientes con recuentos altos de eosinófilos en sangre (de forma más frecuente en aquellos que no recibieron CEO de mantenimiento). Para finalizar, no se reportaron efectos adversos graves en comparación con el placebo. Si bien aún no se realizan estudios comparativos entre las terapias anti-IL5, varias comparaciones indirectas intentaron mostrar superioridad o equivalencia de estas moléculas particulares y llegaron a conclusiones con pequeñas diferencias. Estas diferencias ocurrieron con la compañía patrocinadora de las publicaciones que por lo general muestran beneficios para su compuesto. Otro efecto importante de las terapias anti-IL5 es su efecto ahorrador de esteroides, evaluado en pacientes en terapia de mantenimiento con CEO. En el estudio SIRIUS (mepolizumab 100 mg subcutáneo cada 4 semanas), hubo una reducción de 50% en la dosis diaria de mantenimiento de los CEO, en comparación con ninguna reducción en el grupo placebo. En el estudio ZONDA (benralizumab 30 mg subcutáneo cada 8 semanas), hubo una reducción de 75% en el uso de CEO, en comparación con una reducción de 25% en el grupo placebo. Estos estudios son cortos de forma relativa, es decir, 24 o 28 semanas, para cada uno. Un análisis integrado reciente de 2 años mostró eficacia y seguridad persistentes con el uso a largo plazo de benralizumab para pacientes con asma eosinofílica grave no controlada. Ahora se realizan otros ensayos clínicos posteriores a su licencia para aclarar esto. Es importante destacar que estos estudios muestran una reducción de la exposición sistémica a los esteroides en dos niveles: reducción en la dosis de mantenimiento y una reducción concomitante en las exacerbaciones que requieren CEO. Con respecto al benralizumab, si bien hay una reducción completa de los eosinófilos, existe una tasa residual de exacerbaciones y no está claro qué es lo que impulsa estos eventos. En el Reino Unido, ahora se llevan a cabo dos estudios (MEX y BENREX) con el objetivo de fenotipificar las exacerbaciones de las personas que se tratan con estos productos biológicos y obtener una mejor comprensión del perfil característico de estos eventos. Otro aspecto importante con respecto a estas terapias es la respuesta clínica al tratamiento: los pacientes que parecen similares de forma “biológica” pueden tener respuestas divergentes. Se desarrolló un enfoque de semáforo, consistente con las guías NICE, para evaluar las respuestas, al clasificar a los pacientes como “no respondedores”, “respondedores intermedios” y “súper respondedores” de acuerdo con la exposición residual a esteroides sistémicos. Sin embargo, definir cuál es una respuesta razonable para el grupo “intermedio” es el mayor desafío. Aunque hasta ahora todas las terapias anti-IL5 parecen ser seguras, se necesita un seguimiento a más largo plazo para garantizar que no haya un aumento en la infección por parásitos o gusanos, en particular en países tropicales.

5 | Tratamiento con anti-IL-4/IL-13 en el asma grave

Entre varias moléculas potenciales dirigidas a la interleucina 4 (IL-4), la interleucina 13 (IL-13) o ambas, sólo el dupilumab está disponible en muchos países. El dupilumab se dirige a la subunidad α del receptor de la IL-4 (IL-4Rα), expresada en varios tipos de células, inhibe la transmisión de señales tanto de la IL-4 como de la IL-13, que son impulsoras clave de las enfermedades alérgicas/T2 como la dermatitis atópica, el asma y la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcP). En un ensayo clínico fase II, el dupilumab agregado a CEI/LABA mejoró la función pulmonar y redujo las exacerbaciones graves, de forma independiente del recuento basal de eosinófilos. Un ensayo clínico reciente fase III de pacientes con asma de moderada a grave, tanto con dupilumab 200 mg como con 300 mg cada 2 semanas, redujo las exacerbaciones por año, mejoró la función pulmonar y el control del asma, con mayores beneficios en pacientes con niveles basales más altos de eosinófilos. También se demostró que el dupilumab reduce el uso de esteroides sistémicos, al mismo tiempo que reduce la tasa de exacerbaciones graves y mejora la función pulmonar. Además, el dupilumab puede ser eficaz en la RSC y el asma comórbida, la RSCcP grave, o la dermatitis atópica moderada-grave. Esto es importante, ya que una gran proporción de pacientes con asma grave también sufrirán tales comorbilidades. En 437 pacientes incluidos en la Red de Asma Grave en Italia (RAGI), 64% tomó CEO crónicos, 42.6% tuvo RSCcP y 9.6% tuvo eccema atópico. Un subanálisis de datos de RAGI mostró que entre los pacientes con asma de inicio temprano, 41% tenía RSCcP, mientras que entre aquellos con asma de inicio tardío, 61% tenía RSCcP, tomaron tres cursos de CEO en el año anterior por síntomas sinusales y reportaron dos cirugías sinusales en su vida. La reducción del uso de CEO es un resultado claro e importante para los pacientes y el pagador. Un biomarcador de medición fácil para la respuesta al dupilumab es la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO, por sus siglas en inglés) ya que IL-4Rα regula la expresión inducible de la síntesis de óxido nítrico en las células epiteliales de las vías respiratorias.

6 | Discusión

Con un número cada vez mayor de terapias “biológicas” disponibles para el asma grave, con una considerable superposición de objetivos fenotípicos y falta de comparaciones directas, es claro que se necesita apoyo para la toma de decisiones para posibles estrategias de tratamiento. Ya se publicaron algunas propuestas para algoritmos de tratamiento del asma grave y lo más probable es que aparecerán más en la literatura. Al tomar en cuenta que, en gran medida, ésta es un área de interés especializado, la discusión que sigue presenta principios para la selección que faciliten el proceso, en lugar de cualquier algoritmo arbitrario complejo. Deben tenerse en cuenta las características clave de cada agente descrito con anterioridad.

6.1 | Paso 1: evaluación clínica

La necesidad de realizar diagnóstico preciso, diagnósticos diferenciales, estratificación y fenotipificación del asma (grave) se resalta con frecuencia. Se identificaron varios desafíos relacionados con el médico, el paciente y las guías asociadas con el proceso de evaluación y son evitables o solucionables hasta cierto punto. Los factores relacionados con el médico incluyen la variabilidad en la intensidad de la evaluación tanto en la atención primaria como en la secundaria y la variabilidad en el período de evaluación: ambos dependen en gran medida del sistema de salud en particular; el desafío de distinguir entre asma grave y asma difícil de tratar; el hecho de que los pacientes con asma grave rara vez tienen una sola enfermedad y la necesidad de investigar y evaluar comorbilidades; el requisito de diferentes sistemas de salud para diagnósticos provisionales o concretos; y, por supuesto, el manejo de las expectativas del paciente. Los principales problemas relacionados con el paciente incluyen la falta de adherencia a la terapia (intencional o no), la mala técnica de uso del inhalador y las expectativas del paciente con los nuevos tratamientos. Los problemas relacionados con las guías incluyen una dificultad en la clasificación/estratificación del fenotipo/endotipo, la falta de mejores opciones de tratamiento para el asma grave no T2 y la dificultad para proponer e implementar criterios estandarizados para la derivación a especialistas por parte de médicos generales. En algunos casos, los plazos sugeridos de seguimiento pueden no ser realistas en entornos clínicos ocupados. Otro factor relacionado con las guías es que se produce una paradoja en la definición de asma grave, que se define como “asma que requiere medicamentos paso 4-5 de GINA en el año anterior, o uso de CEO <50% del año anterior para evitar que se descontrole o que permanezca sin control a pesar de esta terapia”, a pesar de que la mala adherencia al tratamiento y la mala técnica de uso del inhalador son una realidad en el asma. Aproximadamente 30% de los pacientes remitidos a especialistas no tienen asma, las tasas de adherencia a la terapia preventiva regular son bajas y de manera frecuente oscilan entre 30% y 40% en la práctica, y en cualquier lugar hasta 90% de las personas con asma (depende del dispositivo y la población de pacientes) demuestran una técnica de inhalación incorrecta. Por lo que un amplio trabajo en inhaladores inteligentes y otros enfoques de e-Salud o cibersalud (de acuerdo con la OMS, consiste “en el apoyo que la utilización costoeficaz y segura de las tecnologías de la información y las comunicaciones ofrece a la salud y a los ámbitos relacionados con ella, con inclusión de los servicios de atención de salud, la vigilancia y la documentación sanitarias, así como la educación, los conocimientos y las investigaciones en materia de salud”) se centran en la actualidad en esto. Mientras tanto, permanece el punto importante de cómo se evalúa de forma objetiva la adherencia y lo que se puede lograr. Los pacientes no pueden fenotipificar con precisión si se desconoce la exposición real al tratamiento de fondo. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no tienen grandes fluctuaciones en la gravedad a lo largo de la enfermedad, en especial en lo que respecta al deterioro; entre una cohorte de más de 70 000 pacientes con asma leve incidental, 8% de los pacientes cambiaron a asma moderada o grave en un período de 10 años; por el contrario, en una cohorte de más de 13 000 pacientes con asma grave incidental, 83% de los pacientes volvió a un nivel menos grave (43% leve; 40% moderado) en 10 años. Se necesita un enfoque intensivo multidisciplinario para definir mejor la elegibilidad del paciente para los diferentes tratamientos complementarios en el asma grave. Según el nivel de servicio y la estructura del sistema de salud, la derivación es una consideración clave. A pesar de los desafíos anteriores, es necesario tomar una decisión diagnóstica, luego de una investigación estructurada, que incluye fenotipificación, y tener en cuenta que el monitoreo cercano y la reevaluación son partes esenciales del proceso.

6.2 | Paso 2: elección de biológico y establecimiento de objetivos/blancos

Los productos biológicos son el tratamiento de elección actual en el asma grave T2 no controlada, al tener en cuenta todas las consideraciones descritas con anterioridad. Si bien las indicaciones no son idénticas para todos los agentes, existe una superposición considerable y de manera probable la mayoría de los pacientes caen bajo esta categoría. La evidencia sobre los biomarcadores trata en su mayoría de la predicción de respuesta para cada agente, en lugar de la respuesta diferencial entre los agentes. Como hasta la fecha aún no se publican estudios directos y las comparaciones indirectas son pocas, el desafío sólo aumentará con la llegada de nuevos agentes al mercado. También es posible que la respuesta sea personalizada. Por lo tanto, la elección del agente de tratamiento inicial debe tener en cuenta la preferencia del paciente y los problemas prácticos, como los horarios de dosificación, la facilidad de administración o la disponibilidad para la administración domiciliaria. Deben considerarse las comorbilidades, como el eccema y el tratamiento actual, en particular los esteroides sistémicos. La toma compartida de decisiones, predefinir un objetivo/blanco y priorizar el efecto ahorrador de esteroides, debe llevarse a cabo después de la caracterización/fenotipificación detallada del paciente que en forma general requiere una evaluación prospectiva y un plan de monitoreo sólido.. Deben tenerse en cuenta condiciones particulares, como el embarazo, la exposición a parásitos o el estado cognitivo.

6.3 | Paso 3: monitoreo y cambio

Para discutir sobre el cambio, hay que tener en cuenta que en gran medida se refiere a pacientes que cumplen con la indicación de más de un agente biológico. Puede haber excepciones a esto; sin embargo, las elecciones atípicas sólo deben tener lugar en entornos de alta especialidad de manera individualizada y, por lo tanto, no deben generalizarse. Dicho esto, las indicaciones a menudo reflejan los diseños del estudio de registro, más que la eficacia potencial más amplia de cada agente que puede necesitar explorarse más a fondo. De forma clara, el cambio entre productos biológicos debe considerarse cuando la respuesta es subóptima o, en casos más raros, de eventos adversos graves. El cambio debido a circunstancias o preferencias cambiantes en un respondedor es más desafiante ya que hace falta más evidencia. Sin embargo, con el aumento de las opciones, las expectativas también se encuentran en aumento. Por lo tanto, el principal desafío es (pre)definir las características de una respuesta clínica a nivel personal. En este sentido, el acceso es una consideración importante. Un enfoque razonable, también sugerido por NICE, es apuntar a la exposición general de los esteroides sistémicos. Con el aumento de la experiencia y los datos de estudios de la vida real, se pueden definir mejor los puntos específicos de corte, pero en este momento, una reducción de 50% en la dosis crónica de los CEO parece una opción razonable. Las exacerbaciones también son un objetivo importante; sin embargo, como estos son eventos raros en forma relativa, requieren un período de tiempo considerable para evaluarse. Si bien no tener exacerbaciones es el objetivo ideal, se demostró que la mayoría de los agentes reducen las exacerbaciones a la mitad en forma aproximada. Los síntomas, la función pulmonar, la calidad de vida y el cumplimiento de las expectativas del paciente pueden agregarse a la decisión clínica. Dichas elecciones requieren juicio médico. La puntuación de la Evaluación Global de la Efectividad del Tratamiento se utiliza para evaluar la respuesta clínica y la continuación con omalizumab después de 16 semanas. Al tener en cuenta la amplia experiencia de seguridad con esta molécula, la duración corta del tiempo cuando tiene lugar la evaluación, tiene sentido tomar esto como un primer paso, aunque esto no puede generalizarse. Sin embargo, un período de 4 a 6 meses parece ser el consenso actual para evaluar también las otras moléculas. Para finalizar, las comorbilidades son importantes no sólo en relación con la elección de la medicación, sino también al considerar un cambio, en particular en casos de respuestas intermedias respecto al asma.

7 | Conclusiones

Para el paciente correcto, el tratamiento con un producto biológico puede transformar la vida. Si bien los criterios específicos de entrada diseñados para maximizar la respuesta son claros para cada agente, los pacientes que son en apariencia idénticos no siempre responden; se necesitan nuevos biomarcadores para aumentar la predicción de respuesta La lista de necesidades insatisfechas aún es larga, como el asma grave no T2. En una nota optimista, en la actualidad se investigan varios medicamentos y productos biológicos nuevos. Sin embargo, los productos biológicos tienen un potencial mucho más allá de sus indicaciones formales actuales. Por lo tanto, también existe una necesidad urgente de estudios de la vida real y registros, en los que las poblaciones bien caracterizadas se sigan en forma prospectiva. Los diseños novedosos de ensayos o los diseños adaptativos pueden abordar algunas de las lagunas en el conocimiento y definir mejor abordaje del paciente para aquellos con asma grave o difícil de tratar.

Por el momento, se necesita un enfoque multidisciplinario que abarque desde la atención primaria hasta la terciaria y entre especialidades, y no se puede ignorar. El “algoritmo” propuesto, resultado de este ejercicio, describe el sentido común actual, al enfocarse en principios simples resultado de la evidencia disponible y prioriza las preferencias del paciente en la vida real.