La rinitis crónica no alérgica con neutrófilos se asocia con tiempo más alto de exposición al ácido: Un estudio de monitoreo de impedancia del pH
1. Introducción
La acidez estomacal y la regurgitación son los síntomas esofágicos clásicos relacionados con la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), pero un número creciente de trastornos y síntomas esofágicos adicionales también se asociaron con la ERGE. Se identificó un claro papel etiológico de la ERGE en el asma crónica, la tos crónica, afecciones laríngeas y erosiones dentales, mientras que para otras afecciones, como la rinosinusitis crónica o la otitis media recurrente, su papel es controversial.
La rinitis se define como una inflamación del revestimiento mucoso nasal, que conduce a diferentes síntomas como rinorrea, estornudos y drenaje posnasal. Alrededor de 50% de los pacientes con rinitis crónica tienen una enfermedad alérgica relevante de forma clínica y alrededor de 10% tienen rinitis autonómica (vasomotora, inducida por fármacos, hormonal), mientras que 40% restante de manera actual tiene una rinitis idiopática. En los últimos años, el uso de la citología nasal condujo a una clasificación más precisa de la rinitis al evaluar la prevalencia celular en la mucosa nasal expuesta a agentes inflamatorios o irritantes. De hecho, la mucosa nasal en sujetos sanos se compone de cuatro citotipos principales (células ciliares, mucíparas, estriadas y basales) con raros neutrófilos y aún más raras bacterias. Por lo tanto, la citología nasal se puede usar para identificar diferentes formas de rinitis: rinitis alérgica (RA), que se caracteriza por prueba cutánea (PC) positiva, síntomas nasales relacionados con alérgenos y un rinocitograma bastante heterogéneo. La rinitis no alérgica (RNA) se caracteriza por PC negativas y células inflamatorias que actúan de forma continua sobre la mucosa nasal, de manera independiente de la estacionalidad. De acuerdo con la prevalencia celular en la citología nasal, se pueden distinguir diferentes subtipos de RNA: rinitis no alérgica con eosinófilos (RNAEO), rinitis no alérgica con células cebadas (RNACB), rinitis no alérgica con neutrófilos (RNANE); rinitis no alérgica con eosinófilos y células cebadas (RNAEOCB).
La RNANE se caracteriza >20% de células de neutrófilos en la citología nasal, sin esporas y bacterias. La presencia de neutrófilos puede respaldar el diagnóstico de rinosinusitis infecciosa. Sin embargo, dado que un subconjunto consistente de pacientes con RNANE no muestra ningún signo de infección, se plantea la hipótesis de que la ERGE podría ser un factor importante que contribuye a esta condición.
El objetivo de este estudio fue evaluar la prevalencia de la ERGE en pacientes con RNANE de acuerdo con el monitoreo multicanal de impedancia intraluminal-pH (MMII-pH), que confirma el diagnóstico de ERGE.
2. Material y métodos
2.1. Diseño del estudio y pacientes
Se realizó un estudio observacional de un solo centro desde enero de 2012 hasta diciembre de 2016 en la Unidad de Gastroenterología del Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas, en colaboración con la Unidad de Oído, Nariz y Garganta (ORL) del Departamento de Medicina Experimental, Diagnóstico y Especialidad del Hospital Santa Úrsula-Malpighi, Bolonia, Italia. Los pacientes elegibles tenían 18 años o más, con un diagnóstico de rinitis crónica, resistente a la terapia convencional. La rinitis crónica se definió por síntomas crónicos como rinorrea, estornudos, prurito, drenaje nasal posterior y obstrucción nasal durante al menos tres meses a pesar del tratamiento convencional (evitación de alérgenos, corticoesteroides nasales tópicos, antihistamínicos). Se requirió evidencia objetiva de rinitis crónica en la endoscopia nasal para detectar pacientes con pólipos y rinosinusitis aguda.
Se realizó una historia clínica precisa y un examen físico en la fase de detección, que incluyó el patrón de los síntomas, la cronicidad y la estacionalidad, la respuesta a los medicamentos, el hábito de fumar, la exposición a irritantes ocupacionales o ambientales, la presencia de condiciones coexistentes y la identificación de factores precipitantes. Se excluyeron los fumadores, los sujetos con exposición irritante laboral o ambiental o con pólipos nasales en la rinoscopía. De manera posterior, se realizaron rinomanometría, PC y citología nasal, para identificar a los pacientes afectados por rinitis alérgica (RA). Esta evaluación inicial de ORL permitió identificar a los pacientes con RNA que se inscribieron de manera definitiva y se remitieron para una evaluación gastroenterológica, incluida la evaluación de síntomas de ERGE, la manometría esofágica de alta resolución (MER) y la monitorización de la impedancia intraluminal multicanal (IIM)-pH. Se excluyeron los pacientes tratados de manera crónica con inhibidores de la bomba de protones (IBP) o antagonistas de los receptores de histamina H-2 (ARH2).
El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki (revisión de Edimburgo 2000) y se aprobó por el Comité de Ética del Hospital Santa Úrsula-Malpighi (Bolonia, Italia). Se obtuvo un consentimiento informado por escrito de cada paciente inscrito. Todos los autores tuvieron acceso a los datos del estudio y aprobaron el manuscrito final.
2.2. Valoración de los síntomas
En los pacientes con RNA, se evaluaron los síntomas nasales y gastrointestinales. La escala visual análoga (EVA) para los síntomas nasales se utilizó por un único entrevistador (PS) para evaluar la intensidad de los siguientes síntomas: rinorrea, estornudos, prurito, drenaje nasal posterior y obstrucción nasal. Los síntomas relacionados con la ERGE se evaluaron mediante el cuestionario de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ErgeQ), un cuestionario validado autoadministrado de 6 ítems. Un ErgeQ >8 se consideró sugestivo de ERGE.
2.3. Frotis nasal
Desde la porción media del cornete inferior, se aspiraron los raspados de la mucosa nasal con un Rhino-Probe®. Las muestras se secaron de manera rápida al aire y se tiñeron con May-Grünwald-Giemsa (MGG), el método más utilizado en citología nasal de diagnóstico, capaz de distinguir todos los componentes celulares de la mucosa nasal, de las células inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, células cebadas, linfocitos) hasta bacterias, esporas e hifas fúngicas. Las muestras teñidas se estudiaron con un microscopio óptico, bajo inmersión en aceite con un aumento de 1000 x. Las células se contaron y clasificaron como neutrófilos, basófilos, eosinófilos y células caliciformes. Cada tipo de célula se reportó como porcentaje. Un citólogo experimentado, cegado a los síntomas de los pacientes, realizó este ensayo.
Por lo tanto, la evaluación citológica nasal se utilizó para apoyar el diagnóstico de RA y distinguir diferentes formas de RNA, en función de la prevalencia celular (RNAEO, RNACB, RNANE, RNAEOCB). En particular, la RNANE se caracteriza >20% de células de neutrófilos en citología nasal, con esporas o bacterias ausentes.
2.4. Manometría de alta resolución y monitoreo de impedancia-pHmetría de 24 horas
Todos los pacientes con diagnóstico de RNA se sometieron a monitorización de MAR e IIM-pH esofágico.
La manometría de alta resolución se realizó con un sistema de estado sólido de 36 sensores (Sierra Scientific / Given Imaging, Los Ángeles, CA, EE. UU.) que genera información sobre el peristaltismo esofágico con gráficos espacio-temporales de Clouse.. La presión basal de la UGE se evaluó mediante el diagrama esofágico de Clouse y desde allí se identificó el punto de colocación del catéter de monitorización de pH IIM.
De manera posterior se sometieron a monitoreo de IIM-pH (Sandhill Scientific Inc, Highland Ranch, CO, Estados Unidos). El sistema de monitoreo del pH incluía un registrador de datos electrónico portátil y un catéter. Este catéter tiene dos electrodos de pH (0, 15 cm) y ocho electrodos de impedancia (−3, −1, 1, 3, 5, 9, 11, 13 cm). El examen comienza con el catéter pasado al esófago por vía transnasal y colocado con el electrodo de pH distal 5 cm por encima del esfínter esofágico inferior (EEI). Durante la prueba de 24 h, se les pidió a los pacientes que permanecieran erguidos durante el día y recostados por la noche, y que mantuvieran sus actividades normales programadas. Los pacientes se educaron para informar los períodos de comida por medio del registrador de datos, para excluirlos del análisis. Los resultados de impedancia y pHmetría se analizaron con la ayuda de un programa de software dedicado (Bioview Analysis, versión 5.6.3.0, Sandhill Scientific Inc) y se utilizaron para definir el número y el tipo de episodios de reflujo y el tiempo de exposición al ácido (TEA, porcentaje de tiempo de reflujo). Según el Consenso de Lyon, la evidencia concluyente de reflujo incluye TEA >6% en la monitorización de la impedancia del pH, mientras que el TEA entre 4% y 6% y los episodios de reflujo total entre 40 y 80 están al borde de la ERGE. En contraste, TEA por debajo de 4% y episodios de reflujo por debajo de 40 son evidencia contra el reflujo patológico.
2.5. Análisis estadístico
La prueba de chi cuadrada se usó para variables categóricas, mientras que la prueba de Mann-Whitney se usó para las variables continuas para identificar diferencias significativas entre pacientes con RNANE y otros RNA. Después de eso, se realizó un análisis multivariado en variables diferentes de manera significativa por medio de regresión logística. Los valores de P inferiores a 0.05 se consideraron significativos de manera estadística.. Los resultados se expresan como mediana (rango). Se utilizó el software estadístico Medcalc para realizar los análisis.
3. Resultados
3.1. Población de Estudio
Un total de 244 pacientes consecutivos con rinitis crónica, resistentes a la terapia convencional, se evaluaron de manera inicial. Después de la evaluación clínica de ORL y la rinoscopía, 112 de 244 pacientes se excluyeron de la recopilación de datos: 84 eran fumadores; 19 trabajaron en contacto cercano con irritantes, 9 se diagnosticaron con pólipos nasales en la rinoscopía. Se diagnosticó RA en 81 pacientes de acuerdo con el perfil de los síntomas, la identificación de factores precipitantes, la positividad de la prueba cutánea por punción y/o una gran prevalencia de eosinófilos en la citología nasal. Los 51 pacientes restantes con RNA se sometieron a una evaluación gastroenterológica con monitorización de MAR y IIM-pH. En función de la prevalencia celular en la citología nasal, 25 pacientes mostraron el predominio de neutrófilos y, por lo tanto, se clasificaron como RNANE; los 26 pacientes restantes mostraron una RNA no neutrofílica: 12, 10 y 4 pacientes tenían citología con prevalencia de manera respectiva de eosinófilos (RNAES) , células cebadas (RNACB) y eosinófilos y mixta con eosinófilos y células cebadas (RNAEOCB).
3.2. Características demográficas y clínicas de pacientes con RNA
La mediana de edad del paciente con RNANE y con otras RNA fue 46.5 (rango 18-77) y 48 años (rango 22-72), de manera respectiva. Al considerar las características basales, los dos grupos fueron comparables para el género y el índice de masa corporal.
Al principio, los pacientes con RNANE eran sintomáticos para obstrucción nasal (72%), rinorrea (56%) y drenaje nasal posterior (52%). Sólo 4 pacientes (16%) reportaron prurito, mientras que 6 pacientes (24%) reportaron estornudos. ErgeQ fue positivo en 8 pacientes del subconjunto RNANE (32%). Los pacientes con otra RNA mostraron una mayor prevalencia de drenaje posnasal (85%), prurito (38%) y estornudos (50%), pero una tasa menor de obstrucción nasal (58%) en comparación con RNANE. Además, la presencia de síntomas típicos de ERGE fue similar. Al analizar los síntomas, los pacientes con otra RNA tuvieron un drenaje posterior nasal peor de manera significativa que los sujetos con RNANE, al considerar el número de pacientes afectados (22 vs 13, P= 0.0273) y la EVA (6.6 ± 1.5 vs 5.9 ± 2.3, P = 0.0174) (Tabla 1).
3.3. Manometría de alta resolución y monitoreo de pH IIM
Se analizaron la morfología de la UGE, la longitud de EEI, la presión basal de EEI y el peristaltismo corporal esofágico y no se observaron diferencias estadísticas en los dos grupos. Una mayor proporción de pacientes con RNANE mostró evidencia concluyente de ERGE con >6% (7 vs 1, P = ns), con un mayor número medio de reflujos (45 vs 24, P = 0.0048) y un TEA promedio más alto (3.6 frente a 0.6, P = 0.0015). Además, los pacientes con RNANE mostraron una tasa de manera significativa mayor de TEA diurno (4 frente a 0.4, P = 0.0092), reflujos ácidos totales (30 frente a 10, P = 0.0118), eventos de reflujo proximal (18 frente a 9, P = 0.0111) y reflujos de ácido proximal (12 vs. 4, P = 0.0074), en comparación con otros pacientes con RNA.
3.4. Análisis multivariado
El análisis de regresión logística confirmó la relación significativa entre el TEA y la RNANE (P < 0.0001), mientras que un drenaje nasal posterior más fuerte se asoció con más probabilidad con una rinitis no neutrofílica (P < 0.0001).
4. Discusión
La relación entre ERGE y la rinosinusitis crónica (RSC) persiste como un tema controversial en la literatura. Dos revisiones sistemáticas recientes respaldan una asociación significativa de ERGE y RSC, en particular las formas intratables de esta afección. Se propusieron dos posibles vías fisiopatológicas para explicar la coexistencia de ERGE y RSC: la primera teoría indica que cuando la mucosa nasofaríngea se expone de manera directa al reflujo ácido, eso puede causar inflamación y alteración del aclaramiento mucociliar, lo que conduce a la obstrucción del ostium sinusal y a infecciones recurrentes. La segunda teoría sugiere la aparición de disfunción del sistema nervioso autónomo que podría conducir a inflamación e inflamación sinonasal refleja con el consiguiente bloqueo de los ostium.
Evidencia adicional del vínculo entre ERGE y RSC se sugiere por dos estudios que mostraron una mejoría de los síntomas nasales después del tratamiento con IBP (es decir, omeprazol) debido a una posible función antiinflamatoria, que es independiente de la supresión de la producción de ácido gástrico e incluyen la eliminación de radicales hidroxilo e inhiben la oxidación mediada por metales de transición como el cobre y el hierro y la inhibición de ciertas funciones de las células inmunes, en particular las funciones de los neutrófilos, como la explosión oxidativa, la migración y la fagocitosis.
Sin embargo, dado que tanto la RSC como la ERGE son muy prevalentes, es difícil establecer una relación directa, lo que hace posible una coexistencia independiente. Es probable que su correlación no implique ERGE y SRC en la mayoría de los casos, sino en un subconjunto de ellos. Aunque de manera convencional se consideran entidades distintas, la rinitis y la rinosinusitis se consideran cada vez más como interconectadas y como parte del espectro de la enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias superiores. Si bien la RA se describe en una ruta fisiopatológica bien reconocida, la RNA y los diferentes fenotipos clínicos que comprenden esta entidad permanecen mal definidos. La RNANE se caracteriza por una infiltración importante de neutrófilos en ausencia de bacterias o esporas. Se planteó la hipótesis de que un insulto fisicoquímico de la mucosa puede representar un factor etiopatogénico. De hecho, los trabajadores industriales expuestos a irritantes y fumadores son más propensos a RNANE.
A diferencia de los eosinófilos y las células cebadas, los neutrófilos tienen tasas altas de apoptosis espontánea y una vida media muy corta correspondiente (de 6 a 12 h) en la circulación. Su predominio en la mucosa de las vías respiratorias inferiores ya se demostró en pacientes con asma ocupacional, asma resistente a corticoesteroides, asma de fumadores o exposición a contaminantes inhalados, todas las condiciones/situaciones caracterizadas por un estímulo inflamatorio crónico. De acuerdo con estos hallazgos fisiopatológicos, en este estudio se probó si la ERGE pudiera representar uno de los estímulos irritantes que conducen al desarrollo de RNANE. Después de excluir a los fumadores y sujetos expuestos a irritantes ocupacionales o ambientales (todos factores de riesgo independientes), se encontró que un TEA más alto se asocia de manera estricta con la RNANE. Sin embargo, la diferencia entre los pacientes con evidencia concluyente de reflujo en los dos grupos no fue significativa de forma estadística, de manera probable debido al número limitado de pacientes inscritos. Sin embargo, el hallazgo de un TEA más alto en la RNANE es un hallazgo nuevo y podría influir en el manejo de los pacientes, lo que permitiría identificar pacientes que podrían beneficiarse de la terapia con IBP, como se sugirió en estudios previos. Al centrarse en las características del reflujo, se detectó que la exposición anormal al ácido es un predictor independiente de RNANE. En particular, el umbral de TEA de 4.2% mostró una especificidad muy alta (96%) con una razón de probabilidad positiva de 10.7 (I.C. .:1.5–77.8).
Incluso si la mediana del TEA en el grupo RNANE es más alta de manera significativa que otras RNA, 3.6% de los pacientes tienen un valor normal de TEA según el Consenso de Lyon para la ERGE. Sin embargo, se sabe bien que sólo 54% de los pacientes con sospecha de síntomas relacionados de ORL con el ácido tienen exposición anormal al ácido en estudios de pH de 24 h, de manera independiente de la ubicación (hipofaríngea, proximal, distal) de los sensores de pH. Por lo tanto, es probable que en los síndromes extraesofágicos los síntomas no se relacionen de manera tan estricta con el TEA: la mucosa nasal podría ser más sensible a la exposición al ácido e incluso el TEA por debajo de 4% asociado con un mayor número de reflujo puede ser responsable del desarrollo de los síntomas.
A pesar de la controversia sobre el papel de la monitorización del pH del IIM esofágico proximal en la identificación de pacientes cuyos signos y síntomas de ORL se deben a la ERGE, los estudios indican que los síntomas extraesofágicos no se asocian con mayor frecuencia con el reflujo esofágico proximal que los síntomas esofágicos típicos. En este estudio, tanto el reflujo esofágico proximal ácido como el no ácido no parecían tener un papel en la predisposición a la RNANE. En particular, se encontró que la presencia de drenaje nasal posterior es un predictor negativo de RNANE. Este hallazgo debería tener algunas implicaciones prácticas en el tratamiento de pacientes con RSC. De hecho, después del fracaso del tratamiento convencional para la rinitis, los pacientes que tienen drenaje nasal posterior (y más aún si se asocia con tos crónica) a menudo se remiten a este centro para que se les pruebe con IIM-pH para descartar ERGE. En cambio, estos pacientes deben investigarse a fondo por otra causa de inflamación nasal antes de considerar la ERGE.
En conclusión, este estudio mostró que un TEA más alto se asocia de manera fuerte con RNANE.
Este estudio presenta algunas limitaciones, como su diseño retrospectivo y el número pequeño de pacientes incluidos. Sin embargo, al tener en cuenta la necesidad de criterios de inclusión y exclusión muy estrictos, de manera probable sólo un gran estudio multicéntrico podría llevar a conclusiones definitivas.
Se necesitan más estudios para confirmar los hallazgos. En particular, un ensayo de IBP doble ciego controlado con placebo sería la mejor manera de demostrar de manera definitiva el papel fisiopatológico de la ERGE en la RNANE.
Daniele Mandolesi, Patrizia Schiavon, Alexandros Ioannou, Roberto De Giorgio. Franco Bazzoli, Francesco Torresan. Chronic non-allergic rhinitis with neutrophils is associated with higher acid exposure time: A pH-impedance monitoring study.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Alejandra Canel Paredes Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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