1. Introducción
La Conferencia Internacional de Consenso de Chapel Hill 2012 (CHCC2012) subdividió las vasculitis en función de una combinación de características, incluido el tipo de vaso afectado.. De este modo, las vasculitis primarias se pueden distinguir en vasculitis de vasos grandes (VVG), vasculitis de vasos medianos y vasculitis de vasos pequeños. La VVG primaria, que involucra la aorta y sus ramas principales, se representa por dos variantes principales, es decir, la arteritis de Takayasu (ATK) y la arteritis de células gigantes (ACG). De acuerdo con la CHCC2012, las características histopatológicas de la ATK y la ACG son indistinguibles, y en general se considera que la ATK involucra en especial a individuos jóvenes, mientras que la ACG involucra de forma predominante a personas mayores. Por lo tanto, la edad de inicio de la VVG se usa por lo general para distinguir ambas enfermedades, la ATK antes de los 50 años y la ACG después de los 50 años. Sin embargo, la incidencia de ACG alcanza su punto máximo a los 70-79 años, y sólo muy pocas ACG aparecen antes de los 60 años. Por el contrario, la edad pico para el inicio de la ATK suele ser entre los 20 y 30 años y la enfermedad ocurre con menor frecuencia después de los 50 años. Por lo tanto, los pacientes diagnosticados con VVG entre 50 y 60 años pueden ser difíciles de clasificar.
El tratamiento de las formas activas de VVG se basa en glucocorticoides, pero los regímenes terapéuticos que pueden usarse en caso de enfermedad recurrente o refractaria pueden diferir entre la ATK y la ACG. Los bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF)-α se encontraron de manera constante como ineficaces en ensayos prospectivos en ACG, mientras que mostraron cierta eficacia en estudios retrospectivos en la ATK. Por el contrario, se demostró que el tocilizumab, un anticuerpo monoclonal del receptor anti-interleucina (IL)-6, fue efectivo en la ACG en un ensayo prospectivo aleatorizado grande, mientras que los datos de un ensayo prospectivo pequeño no lograron el objetivo primario en la ATK, pero tendían a favorecer el tocilizumab.
En el presente estudio, se describen los cuadros clínicos y los resultados de VVG que ocurren entre los 50 y los 60 años (VVG 50-60) años, y se compararon con la VVG diagnosticada después de los 60 años (VVG >60).
2. Pacientes y métodos
2.1. Pacientes
Se llevó cabo un estudio multicéntrico retrospectivo a nivel nacional desde enero de 2000 hasta febrero de 2017, con el apoyo del Grupo Francés de Estudio de Vasculitis (FVSG) y el Grupo de Estudio de Arteritis de Células Gigantes (GEFA), en 24 departamentos franceses y uno belga de Medicina Interna y Reumatología. Los criterios de inclusión para los casos fueron: 1) pacientes con VVG como se define a continuación, y 2) pacientes con edades comprendidas entre los 50 y los 60 años (VVG 50-60). Este estudio se realizó en conformidad con el protocolo de Buenas Prácticas Clínicas y los principios de la Declaración de Helsinki. El estudio se aprobó por el comité de ética local, que renunció al requisito de consentimiento informado.
2.2. Definición VVG
La VVG se definió de forma histológica (biopsia positiva de la arteria temporal, BAT) y/o morfológica (con engrosamiento circunferencial de vasos grandes en la angiografía por tomografía computarizada y/o angiografía por resonancia magnética, o hipermetabolismo de los vasos grandes en la tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa 18F [18F-FDG]).
2.3. Grupo de control
Los casos (VVG 50-60) se compararon con los controles, es decir, pacientes con VVG como se definió antes, pero mayores de 60 años (VVG >60). Los controles cumplieron con los criterios de 1990 del Colegio Americano de Reumatología (ACR) para ACG o presentaron una arteritis aislada sin argumentos para una arteritis secundaria. En caso de falta de velocidad de sedimentación globular (VSG), se utilizaron como criterio los niveles de proteína C reactiva (PCR) sérica (>10 mg/L). Los controles se tomaron de las bases de datos de tres departamentos franceses de medicina interna (Hospital Cochin en París, Hospital Dijon, Hospital La Timone en Marsella) y se asignaron de manera aleatorizada por género con una proporción 1:1.
2.4. Evaluación clínica, de laboratorio, radiológica y patológica
Para cada paciente, los casos y controles, se recolectaron los datos clínicos, biológicos, radiológicos y patológicos de manera retrospectiva del diagnóstico inicial de VVG durante el seguimiento por parte de los médicos a cargo de los pacientes. Las evaluaciones clínicas y biológicas incluyeron manifestaciones clínicas, niveles séricos de PCR, recuento sanguíneo, BAT, angiografía por tomografía computarizada (ATC), angiografía por resonancia magnética (ARM) y 18FFDG-PET/CT al momento del diagnóstico. Se registró el diagnóstico de la variante VVG por parte de los médicos a cargo (ATK o ACG), según la presentación clínica y morfológica. La arteritis se definió como el engrosamiento >2 mm, aumento del contraste parietal o hipermetabolismo de grandes vasos en el 18F-FDG-PET/CT. Para los pacientes con presentación de ATK, la extensión de la enfermedad se especificó como se describió antes. Los tratamientos también se registraron.
2.5. Respuesta a la terapia y resultado
La respuesta a la terapia se evaluó por los médicos a cargo de los pacientes durante el seguimiento de rutina de estos pacientes y se revisó de forma retrospectiva. La remisión se definió como la ausencia de manifestaciones clínicas compatibles con la enfermedad activa, la normalización de los parámetros inflamatorios, la ausencia de progresión morfológica o la aparición de lesiones nuevas y una dosis de prednisona ≤0.1 mg/kg/día. La dependencia de glucocorticoides (GC) se definió como la necesidad de mantener una dosis de prednisona >0.1 mg/kg/día y ≤0.5mg/kg/día para controlar la enfermedad (ausencia de manifestaciones clínicas, normalización de parámetros inflamatorios, ausencia de progresión morfológica o aparición de nuevas lesiones). La resistencia a los GC se definió como la falta de respuesta con una dosis de prednisona >0.5 mg/kg/día. Sólo los pacientes con un control superior a doce meses se retuvieron para el análisis de control.
2.6. Análisis estadístico
Los datos se presentan como la media ± desviación estándar (DE) o como la mediana y el rango intercuartil, según corresponda, para variables continuas y frecuencia (porcentaje) para variables cualitativas. Las variables cuantitativas se compararon mediante la prueba t de Student o la prueba no paramétrica de Mann-Whitney, y las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrada. El análisis multivariable se realizó mediante una regresión logística. Las manifestaciones clínicas con p ≤ 0.20 en el análisis univariable, nivel de PCR, BAT y la presencia de una arteritis en la tomografía computarizada y/o FDG PET-CT se incluyeron en el modelo de regresión logística multivariable para identificar factores independientes asociados con VVG entre los 50 y los 60 años y VVG en mayores de 60 años. Todos los análisis se realizaron con el programa SAS, versión 9.4 y GraphPad Prism versión 5.0. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos lados, y la significación se estableció en el nivel de 0.05.
3. Resultados
Se incluyeron 183 casos (VVG 50-60) y 183 controles (VVG >60) en este estudio de casos y controles.
3.1. Características clínicas, biológicas y morfológicas de los casos (VVG 50–60)
Las características clínicas, biológicas y radiológicas de los 183 pacientes con VVG 50-60 se indican en la Tabla 1. La mediana de edad al diagnóstico de la VVG fue 57 (54-58) años y 136 (74%) fueron mujeres.
Las manifestaciones iniciales de vasculitis fueron síntomas constitucionales en 144 (79%) casos (es decir, astenia en 65%, pérdida de peso en 45%, fiebre en 44%, sudoración nocturna en 18%), síntomas cefálicos en 133 (73%) (es decir, dolor de cabeza en 68%, sensibilidad en la piel cabelluda en 27%, claudicación de la mandíbula en 23% y disminución del pulso en la arteria temporal en 10%), polimialgia reumática en 55 (30%), manifestaciones isquémicas de extremidades periféricas en 42 (23%), manifestaciones oculares en 32 (17%), accidente cerebrovascular en 3 casos (2%) e isquemia mesentérica en 2 casos (1%). La manifestación isquémica de las extremidades periféricas consistió en una falta de pulso y/o presión arterial asimétrica en 11% cada una, claudicación de extremidades superiores en 6% y claudicación de extremidades inferiores en 5%. El nivel medio de PCR fue 9.5 mg/dL (0.2-42), incluidos 10 (5%) pacientes sin ningún síndrome inflamatorio biológico. La biopsia de la arteria temporal se realizó en 132 (72%) y mostró evidencia de VVG en 78 (59%) casos.
La angiografía por tomografía computarizada se realizó en 102 (56%) casos y fue anormal en 75 (74%) casos. Las anormalidades en la ATC involucraron aorta en 62 casos (61%, con afectación torácica en 29%, afectación abdominal en 8% y ambas en 63%), arteria subclavia en 26 (25%), arteria ilio-femoral en 18 (18%) y arteria carótida en 14 (14%). Se observó arteritis aislada en 29 (28%) pacientes. Se realizó 18F-FDG-PET/CT en 105 (57%) casos, mostró evidencia de hipermetabolismo de grandes vasos en 94 (90%) casos. Las anormalidades en 18F-FDG PET/CT involucraron aorta en 89 casos (95% de los 18F-FDG-PET/CT anormales y 85% de todos los 18F-FDG-PET/CT realizados, que incluyó compromiso torácico aislado en 31 casos, compromiso abdominal aislado en 1 caso, y ambos en 57 casos), arteria subclavia en 61 casos (58%), arteria carótida en 48 (46%) y arteria ilio-femoral en 32 (30%). Se observó arteritis aislada en 21 (20%) casos. La ARM se realizó en 15 (8%) casos y fue anormal en todos los casos. Las anormalidades en la ARM involucraron aorta en 9 casos (60%) y sus ramas principales en 11 (73%) casos, que incluyó arteria carótida en 9 (60%), arteria subclavia en 7 (47%) y arteria ilio-femoral en 2 (13%). En 13 casos, también se realizó ATC y 18F-FDG-PET/CT y fueron anormales. En los 2 casos restantes, la ARM fue la única imagen realizada.
En general, se observó arteritis en ATC y/o 18F-FDG-PET/CT en 113/145 (78%) casos, sin ningún síntoma cefálico en 41 (28%) pacientes. Por último, 15 pacientes tenían evidencia de arteritis en 18F-FDG-PET/CT sin anormalidades en la ATC.
Algunos pacientes se sometieron a investigaciones de diagnóstico concomitantes: 101 pacientes tuvieron BAT concomitante y una prueba de imagen, que incluía BAT y ATC en 70, BAT y 18F-FDG-PET/CT en 70, y BAT y ARM en 9. La contribución diagnóstica positiva en ambas investigaciones (BAT y pruebas de imagen) se observó en 25 (36%) con ATC, 35 (50%) con 18F FDGPET/CT y 3 (33%) con ARM. Cincuenta y seis pacientes tuvieron ATC y 18F-FDG-PET/CT, y las investigaciones fueron concordantes en 45 pacientes (80%), lo que sugiere que la BAT podría subestimar la VVG en pacientes de entre los 50 y los 60 años.
3.2. Tratamientos, respuesta al tratamiento y resultado de los casos (VVG 50–60)
Entre los 183 casos, 179 tuvieron al menos una visita de control y 150 pacientes VVG 50-60 tuvieron vigilancia durante >12 meses y se incluyeron en el análisis de control. Todos los casos recibieron GC a una dosis entre 0.5 y 1 mg/kg/día de prednisona, sólo en la mayoría de los casos y en combinación con agentes inmunosupresores en 11 pacientes (6%), es decir, metotrexato (n = 9), ciclofosfamida (n = 1) y micofenolato mofetilo (n = 1) como terapia de primera línea (Tabla 2). Nueve pacientes recibieron metilprednisolona por vía intravenosa. Después de una mediana de vigilancia de 43.8 meses (rango 12-187), 78/150 (52%) pacientes requirieron al menos una terapia de segunda línea. En general, 52 (35%) pacientes recibieron metotrexato y 18 (12%) pacientes recibieron un agente biológico (incluido tocilizumab en 15 pacientes y bloqueadores de TNF-α en 6) (Tabla 2). Quince (10%) pacientes requirieron cirugía (cirugía de derivación en 11 casos o angioplastia en 2 casos, y ambos en 2 casos). Al final del control, sólo 68 pacientes (45%) descontinuaron los GC y 63 (42%) todos los tratamientos específicos de la VVG.
3.3. Comparaciones de casos y controles (VVG 50–60 versus VVG> 60)
En comparación con VVG >60 controles, los casos de VVG 50-60 tuvieron isquemia periférica de extremidades más frecuente de manera significativa (23 frente a 5%, p < 0.0001) y síntomas cefálicos menos frecuentes (73 frente a 90%, p < 0.0001) (como sensibilidad en la piel cabelluda, claudicación de la mandíbula y disminución del pulso de la arteria temporal en 27%, 23%, 10% versus 50%, 43% y 18%, de manera respectiva) y signos oculares (17 vs 27%, p = 0.03) (Tabla 1).
El número de pruebas de imagen (es decir, ATC y 18F-FDG-PET/CT) fue similar entre los casos y los controles (145 versus 139, de forma respectiva; p = 0.53). En los casos VVG 50-60, la ATC y el 18F-FDG PET/CT fueron anormales de forma más frecuente (74 vs 38%, p < 0.0001; y 90 vs 72%, p = 0.01, de manera respectiva), y la aorta estuvo involucrada con mayor frecuencia (78 vs 47%, p < 0.0001). También hubo arteritis más frecuente de forma significativa sin ningún síntoma cefálico (28% frente a 8%, p < 0.0001). Mediante el análisis multivariado, la ausencia de síntomas cefálicos, la presencia de isquemia periférica de las extremidades y la afectación de la aorta, y el aumento del valor de la PCR se asoció de manera significativa con la presentación VVG50-60 en comparación con VVG >60 (Tabla 3).
Con respecto al tratamiento terapéutico y el resultado (Tablas 2 y 4), VVG 50-60, en comparación con VVG >60, recibió un número medio de dos líneas (rango 1-5) de tratamiento en comparación con una (rango 1-4) (p = 0.006) La indicación de la segunda línea de tratamiento fue recaída, dependencia de los GC y resistencia a los GC en 26%, 21% y 4% de VVG 50-60, de manera respectiva, y 17%, 21% y 2% de VVG >60, de manera respectiva. En comparación con VVG >60, VVG 50-60 requirió cirugía con mayor frecuencia (10 vs 0%, p < 0.0001) y agentes biológicos (12 vs 3%, p = 0.003). En el último control, VVG 50-60 tuvo una dosis promedio más alta de prednisona de forma significativa (8.8 vs 6.5 mg/d, p = 0.048) y un porcentaje más bajo de pacientes con prednisona <7.5 mg/d (71 vs 83%, p = 0.01) en comparación con VVG >60.
4. Discusión
Para caracterizar mejor el espectro de la VVG, en especial después de 50 años, se analizó la presentación y el resultado de VVG que ocurre entre las edades de 50 y 60 años (VVG 50-60) en comparación con los que ocurren después de 60 años (VVG >60). Se usaron los criterios de clasificación actuales, la VVG 50-60 puede definirse como ACG, pero en la interfaz con ATK, mientras que la VVG >60 caracteriza la forma “clásica” de ACG. En el presente estudio, se identificó VVG 50-60 como un subconjunto de pacientes con isquemia periférica y afectación de la aorta más frecuentes, y síntomas cefálicos menos frecuentes, que los pacientes con VVG >60, es decir, que se presentan más como ATK que con ACG clásica. Definido sobre todo por su edad al inicio de la enfermedad, como lo sugieren los criterios de clasificación del ACR con una edad ≤40 años para ATK y ≥50 años para ACG, la distinción entre ATK y ACG parece sin embargo más complicada en la práctica diaria. Para ilustrar esta complejidad, la ATK y la ACG pueden compartir algunas características clínicas, histopatológicas y radiográficas, y algunos autores sugirieron que la ATK y la ACG pueden considerarse como un continuo en el espectro de la misma enfermedad. Además, los criterios de clasificación para la ATK o la ACG pueden ser difíciles de aplicar en muchos pacientes diagnosticados entre los 40 y los 60 años. En los criterios de clasificación para la ATK propuestos por Ishikawa, 6% de los pacientes tuvo más de 40 años, y en otra serie de VVG, entre 28 pacientes de entre 40 y 55 años al inicio de la enfermedad, los pacientes se clasificaron con ATK en 21 y ACG en 7. De manera similar, Polachek reportó 18 pacientes con VVG diagnosticados después de los 50 años que presentaron afectación vascular típica de ATK, y mostró que cinco de estos pacientes cumplían los criterios del ACR para ACG, cinco cumplían criterios para ATK, tres cumplieron los criterios para ambas enfermedades, mientras que cinco pacientes no cumplieron los criterios para ninguna de las enfermedades. Por lo tanto, distinguir ATK y ACG en función de la distribución por edad puede ser difícil debido a la ausencia de diferencias sustanciales en su distribución de la afectación vascular.
Además, los estudios mostraron que los pacientes con presentación de ACG (GV-ACG) en grandes vasos, en comparación con los que no lo tenían, eran más jóvenes mientras permanecían mayores de 60 años (edad media de 66-68 años en comparación con 72-75 años) y es más probable que afecte a las mujeres, mientras que otros no mostraron ninguna diferencia en edad o género. De Boysson, Muratore y Assie también mostraron que los pacientes con GV-ACG tuvieron síntomas craneales y oftalmológicos menos frecuentes, pero signos vasculares extracefálicos más frecuentes que los pacientes con ACG craneal. Además, la edad al momento del diagnóstico puede ser diferente de la edad de inicio, y algunos pacientes pueden tener una edad de inicio de síntomas <50 años y, por lo tanto, no pueden clasificarse como ACG. Esto muestra cuán engañosa es una clasificación basada en la edad. Sin embargo, en este estudio, el tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico fue de manera sistemática <1 año. En general, estos estudios contradictorios sugieren que, incluso si la ATK y la ACG pueden representar dos enfermedades distintas, los puntos de corte de la edad de inicio que se usan en la actualidad para definir las enfermedades, es probable que no sean del todo apropiados en todos los casos, en especial entre los 50 y los 60 años donde las dos enfermedades pueden superponerse, como se ilustra en la Fig. 1.
La identificación de pacientes con VVG 50-60 como un subconjunto peculiar de pacientes plantea la cuestión de su relevancia en términos de resultados y manejo terapéutico. En este estudio, los pacientes con VVG 50-60 exhibieron una afectación más frecuente de la aorta, reportada en 78% de los pacientes con VVG 50-60 en comparación con 47% de VVG >60. La participación de la aorta en el momento del diagnóstico demostró ser un factor predictivo de dilatación aórtica, con un riesgo que oscila entre 6% y 47% para desarrollar una complicación aórtica durante el control que oscila entre 6% y 47%. La dilatación aórtica o el aneurisma ocurrieron por lo regular en un segmento de la aorta que se mostró inflamado en imágenes previas en 94% de los pacientes. Además, la disección aórtica, que es la afección clínica más grave que afecta a la aorta, ocurre en 6 a 24% de los pacientes que tienen un aneurisma. Por último, incluso si se demostró que las complicaciones aórticas son máximas dentro de los primeros 5 años después del diagnóstico, continúan ocurriendo con el tiempo. Estos hallazgos sugieren que la VVG 50-60, que exhibe un compromiso más frecuente de la aorta, tiene un riesgo mayor de complicaciones aórticas que la VVG >60, y en particular debe requerir una evaluación periódica para detectar tales complicaciones. En este estudio, ningún paciente se presentó con disección aórtica o ruptura, pero los pacientes más jóvenes requirieron de más procedimientos quirúrgicos para el tratamiento de la estenosis o los aneurismas vasculares. Por desgracia, no se cuenta con un control de ATC que permita analizar la frecuencia de aparición de aneurismas.
Algunos pacientes también se sometieron a varias investigaciones de diagnóstico concomitantes, como BAT, ATC, 18F-FDG-PET/CT y/o ARM. Según los datos de este estudio, en VVG 50-60, se descubrió que la imagen vascular era anormal en la mayoría de los casos, mientras que el valor diagnóstico de la BAT era pobre, lo que sugiere que la BAT puede subestimar la VVG en pacientes de entre 50 y 60 años. La ATC y el 18F-FDG PET/CT fueron concordantes en 80% de los casos, lo que fortaleció el rendimiento de estos exámenes en este grupo de edad. La elección entre ATC y 18F-FDG-PET/CT se dejó a discreción del clínico.
Además de este riesgo mayor de complicaciones aórticas, los pacientes con VVG 50-60 se caracterizaron por una enfermedad refractaria más frecuente (es decir, más líneas de tratamiento y más GC en el último control), que requieren más agentes inmunosupresores, en especial metotrexato y/o agentes biológicos. Dada la naturaleza retrospectiva de este estudio, no queda claro si el uso de agentes inmunosupresores o biológicos se relaciona más con la refractariedad o con la presentación peculiar de estos pacientes en el momento del diagnóstico. Sin embargo, la refractariedad podría relacionarse con la edad más joven de los pacientes o con su presentación peculiar, en especial la mayor frecuencia de manifestaciones extracraneales. Sin embargo, sólo 6% de los pacientes con VVG 50-60 recibió una combinación de GC e inmunosupresores como primera línea, lo que respalda la refractariedad de VVG 50-60. Muratore y colegas demostraron que GV-ACG experimentó más recaídas, mientras que de Boysson y colegas no mostraron ninguna diferencia en la tasa de recaída, pero los pacientes recibían más agentes ahorradores de GC. De lo contrario, como en el presente estudio, más pacientes sin arteritis descontinuaron los GC, y la duración media de los GC de estos pacientes fue menor o similar que la de aquellos con arteritis. En general, este estudio plantea la cuestión de tratar de manera más intensiva a pacientes de edades comprendidas entre los 50 y los 60 años, al utilizar una combinación de GC y agentes inmunosupresores y/o agentes biológicos, para disminuir la exposición a los GC y quizás la incidencia de complicaciones aórticas a largo plazo. Hasta ahora, no hay ninguna recomendación que respalde el uso de bloqueadores de TNF-α en la ACG, mientras que mostraron cierta eficacia en la ATK. Al considerar a los pacientes entre 50 y 60 años como una forma superpuesta entre ATK y ACG, los bloqueadores de TNF-α se pueden discutir en algunas situaciones de enfermedad refractaria. Sin embargo, el tocilizumab, que demostró más evidencia de su eficacia en ambas variantes de VVG, puede usarse de manera preferente en estas formas de VVG 50-60 y los bloqueadores de TNF-α sólo en caso de falla o intolerancia al tocilizumab.
De forma natural, este estudio tiene algunos límites, que se relacionan con su diseño retrospectivo que puede limitar la integridad de los datos, en especial durante el control, la falta de imágenes disponibles comparables para todos los pacientes en el momento del diagnóstico y la ausencia de una revisión centralizada de las pruebas de imágenes para buscar arteritis. Además, los pacientes VVG >60 se siguieron 8 meses menos que los pacientes VVG 50-60, pero esta diferencia no fue significativa y no pudo explicar, por sí sola, la diferencia entre los dos grupos. Un estudio francés reciente demostró que los pacientes con compromiso de vasos grandes no se trataron de manera diferente que aquellos con compromiso cefálico. En contraste, aquí se describió una población muy grande de VVG diagnosticada entre los 50 y 60 años, y el diseño del estudio multicéntrico refleja el espectro amplio de manejo terapéutico utilizado de manera común en Francia.
En conclusión, la VVG primaria diagnosticada entre los 50 y los 60 años identifica un subconjunto de pacientes con compromiso vascular de la aorta y las extremidades periféricas más frecuente que los pacientes diagnosticados después de los 60 años, y con una enfermedad más resistente que requiere el uso más frecuente de metotrexato y/o agentes biológicos. Los pacientes con VVG 50-60 quizás deberían tratarse de manera más intensiva en la primera línea, en particular aquellos con afectación de vasos grandes, y vigilarse más de cerca, en especial por las complicaciones aórticas.
Review
Large-vessel vasculitis diagnosed between 50 and 60 years: Case-control study based on 183 cases and 183 controls aged over 60 years
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Natalhie Acuña Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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