1. Introducción
Las crioglobulinas (CG) son anticuerpos que precipitan in vitro a temperaturas inferiores a 37°C y se disuelven después del recalentamiento. Esta definición discrimina las CG de las crioproteínas y aglutininas frías. Las CG son inmunoglobulinas (Ig) o una mezcla de Ig y componentes complementarios. La crioglobulinemia se refiere a la presencia de CG en el suero, sin embargo, muchos pacientes con crioglobulinemia permanecen asintomáticos. Cuando presentan síntomas, se define como síndrome crioglobulinémico o vasculitis crioglobulinémica (VC). La naturaleza patológica de las CG se sugirió por primera vez en 1933 cuando Wintrobe y Büll describieron el fenómeno de crioprecipitación en un paciente con signos y síntomas de hiperviscosidad asociada con mieloma múltiple.
En 1947, Lerner introdujo el término “crioglobulinas” que se aplicaba a la precipitación de las globulinas séricas. Meltzer y sus colegas reportaron en 1966 una tríada clínica típica de púrpura, artralgia y debilidad que puede asociarse con disfunción orgánica y elevación del factor reumatoide, definida como enfermedad crioglobulínica.
1.1 Clasificación
La clasificación de Brouet es la más utilizada para reconocer tres subgrupos crioglobulinémicos basados en la composición de las Ig. Una de las ventajas de esta clasificación inmunoquímica es que proporciona orientación para el diagnóstico etiológico, las manifestaciones clínicas y las opciones de tratamiento. Las crioglobulinas pueden subdividirse en tres subgrupos: el tipo I contiene una Ig monoclonal aislada; el tipo II comprende IgG y un factor reumatoide (FR) IgM de origen monoclonal, y el tipo III comprende IgG y un FR IgM policlonal.
La crioglobulinemia tipo I se compone de un tipo único de Ig monoclonal, en general IgM o IgG. Entre 10 y 15% de todas las crioglobulinemias son de tipo I. Se encuentra con frecuencia en pacientes con trastornos linfoproliferativos (macroglobulinemia de Waldenström, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica), incluso en sus etapas iniciales [gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (GMII)]. La mayoría de los casos de crioglobulinemia tipo I se comportan de forma sintomática y los síntomas se relacionan con la hiperviscosidad, como el fenómeno de Raynaud aislado, la acrocianosis o la gangrena. La crioglobulinemia mixta (CM), que comprende crioglobulinemia tipo II y tipo III, se debe a inmunocomplejos compuestos de IgG policlonal con IgM monoclonal (tipo II) o IgM policlonal (tipo III).
El componente de IgM tiene actividad de FR y se une a la porción Fc de la IgG. De todas las crioglobulinemias, 50-60% son del tipo II y 30-40% son del tipo III. La CM se asocia con infecciones [en especial con el virus de la hepatitis C (VHC)], enfermedades autoinmunes [sobre todo síndrome de Sjögren (SS) y lupus eritematoso sistémico (LES)] o neoplasias. La CM se presenta con la tríada típica de púrpura, artralgias y mialgias, y también puede tener un compromiso visceral importante. Los niveles de complemento son bajos por lo general, en particular las fracciones C4 y C1q, mientras que C3 está normal casi siempre. Esta clasificación en general es incorrecta, aunque el uso de métodos más sensibles de detección de anticuerpos (inmunoblot, electroforesis en gel de poliacrilamida) permite la identificación de un nuevo tipo de CM serológica, tipo II-III o biclonal, que se define por la presencia de IgM oligoclonal (es decir, monoclonal y policlonal) e IgG policlonal. Esta CM oligoclonal parece ser una etapa intermedia en la evolución de la CM tipo III hacia la CM tipo II, como ocurre con la GMII y el mieloma múltiple. Casi 10% de los casos de CM se consideran idiopáticos o esenciales, un porcentaje que aumenta a 25% en pacientes negativos para el VHC.
1.2 Epidemiología
La prevalencia de la VC varía de forma amplia, es más frecuente en el sur de Europa. Esta distribución geográfica parece relacionarse con la presencia endémica de infección por el VHC. En todos estos casos, esta enfermedad se considera rara de forma relativa, pero su prevalencia puede subestimarse debido a los polimorfismos clínicos y los métodos de diagnóstico. Se reportaron diferentes prevalencias de CG en suero, que van de 19% a 50%, en pacientes infectados con el VHC. La proporción de pacientes con crioglobulinemia tipo I varía de forma sustancial entre las series de casos, pero representa de forma aproximada 5-25% de los casos.
1.3. Etiopatogenia
Aunque la etiología de la crioglobulinemia no se comprende de forma completa, se consideran tres mecanismos como factores patogénicos principales:
1. Estimulación inmune crónica y/o linfoproliferación, lo que causa la producción de una alta concentración de IgG que forma CG;
2. Aumento de la formación de inmunocomplejos;
3. Insuficiente eliminación de CG de sus complejos inmunes.
La CG tipo I se caracteriza por la presencia de CG monoclonales, cuya producción se debe a la enfermedad subyacente linfoproliferativa. La exposición al frío provoca precipitaciones que conducen a vasculitis inflamatoria y obstrucción de los vasos. Por otro lado, en los estados inflamatorios de CM crónicos (inducidos por infecciones virales o enfermedades autoinmunes) conducen a la hiperactivación/hiperproliferación de las células B, lo que a su vez induce la producción de CG.
Las lesiones isquémicas pueden estar relacionadas con obstrucción vascular por precipitados de CG, en especial en la CG tipo I. La CM causa verdadera vasculitis mediada por el complejo inmune. No está claro por qué la vasculitis sintomática no ocurre de manera sistemática. Los estudios recientes indican que el desarrollo de lesiones depende de las propiedades fisicoquímicas de las Ig, tales como propiedades estereotácticas y glicosilación de cadena pesada. De acuerdo con esto, las Ig varían en su propensión para formar complejos inmunes, precipitar e inducir una respuesta inflamatoria (mediante el reclutamiento del complemento y del receptor del macrófago). En la hepatitis C crónica, las glucoproteínas E1 y E2 que envuelven al VHC ayudan al virus a penetrar en los hepatocitos y linfocitos, por medio del receptor celular CD81. La infección crónica por el VHC induce estimulación persistente de las células B intrahepáticas y circulantes. La población de células B expandidas se caracteriza por un repertorio distintivo con predominio de ciertos clones, en particular VH1-69, que producen una Ig con actividad del factor reumatoide, que da lugar a la formación de una crioglobulina. La estimulación crónica antigénica resulta en la emergencia gradual de clonas de células B que producen IgM policlonales (crioglobulina tipo III) de manera inicial, luego IgM oligoclonales (crioglobulina tipo II/III) y por ultimo IgM monoclonal (crioglobulinemia tipo II). En pacientes con crioglobulinemia sintomática, el riesgo de desarrollar linfoma puede aumentar 35 veces en comparación con la población general. La patogénesis también puede depender de una interacción poco comprendida entre los agentes desencadenantes y la exposición al medio ambiente. En un estudio multicéntrico de Asociación Amplia del Genoma, Zignego et al detectaron una asociación entre polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el cromosoma 6 y la CM inducida por el VHC: SNP en el intrón del gen NOTCH4 y SNP ubicados entre los segmentos HLADRB1 y HLADQA1 de complejo mayor de incompatibilidad.
1.4. Características clínicas
La mayoría de las personas con CG permanecen asintomáticas; el porcentaje de pacientes que desarrollan síntomas varía entre 2 y 50%. Cuando aparecen los síntomas, existe una correlación con el tipo de CG establecido por Brouet. En la CG tipo 1 no hay síntomas de la enfermedad inmunológica e hiperviscosidad y/o trombosis secundaria. Por lo tanto, las manifestaciones más frecuentes son el fenómeno de Raynaud, úlceras isquémicas y gangrena distal, urticaria inducida por el frío, livedo reticularis, púrpura, hemorragias retinianas, alteraciones visuales, dolor de cabeza y encefalopatía debido a la microcirculación del sistema nervioso central, entre otros. Los síntomas inespecíficos como artralgia, fatiga y mialgia, así como vasculitis cutánea y neuropatía, se presentan con mayor frecuencia en la CM. La tríada de púrpura, debilidad y artralgia, también conocida como la triada de Meltzert, es característica, pero ocurre con frecuencia en una minoría de pacientes. La púrpura palpable recurrente es la manifestación más frecuente (en aproximadamente 90% de los pacientes). Por lo general, se trata de brotes recurrentes que duran de tres a diez días de lesiones purpúricas sin prurito, palpables casi siempre localizadas en las extremidades inferiores y que se pueden extender al abdomen. También pueden aparecer úlceras que acompañan a la púrpura, sobre todo localizadas en el maléolo, que pueden infectarse e incluso provocar osteomielitis y sepsis. Los síntomas inducidos por el frío, como el fenómeno de Raynaud, se presentan en 25% de los pacientes en general, con mayores tasas en pacientes hospitalizados que tienen un tipo de crioglobulinemia. La urticaria fría es una erupción crónica urticarial sistémica no pruriginosa con placas que permanecen sin cambios durante más de 24 horas. El fenómeno de Raynaud, la gangrena digital, el livedo reticular y la acrocianosis son más comunes en la CG tipo I.
Las manifestaciones articulares (50-75%) a menudo consisten en dolor no migratorio que afecta de forma predominante las manos y las rodillas en un patrón bilateral y simétrico; los codos y las tobillos se afectan menos. La artritis verdadera es menos común y no causa destrucción articular. Si aparece poliartritis simétrica y erosiva, un síndrome de superposición entre CG y artritis reumatoide (AR). La afectación de la columna vertebral es aún más rara. La neuropatía afecta a un porcentaje variable de casos de CM (17-60%), en contraste con el tipo I, pero sólo 20% de los pacientes con CM presenta neuropatía periférica relevante de forma clínica. Se manifiesta con parestesias o ardor en las piernas y debilidad muscular, que puede empeorar por la noche. En la electromiografía, la polineuropatía sensitiva puede evolucionar a sensitiva-motora. La mononeuritis múltiple también es común, pero la afectación del nervio craneal ocurre de forma muy rara.
La afectación renal ocurre en 30 a 60% de los pacientes con CG (sobre todo aquellos con CM tipo II). Aparece sobre todo durante un brote breve de vasculitis cutánea y se manifiesta con grados variables de microhematuria, proteinuria, hipertensión y/o insuficiencia renal. El síndrome nefrítico puede observarse en 20% de los casos, y de forma ocasional el síndrome nefrótico o la insuficiencia renal aguda. La afectación renal causa morbilidad y mortalidad significativas. La glomerulonefritis membrano-proliferativa es el patrón histológico más común, con proliferación endocapilar con infiltración masiva de monocitos/macrófagos, depósitos amorfos subendoteliales y monocitos que envuelven y degradan los depósitos. La inmunofluorescencia indirecta demuestra inmunoglobulinas y depósitos de C3. La microscopía electrónica muestra depósitos característicos dentro de los macrófagos. En la hepatitis C relacionada con nefropatía, la proteína central del VHC y la inmunoglobulina se distribuyen de forma homogénea a lo largo de las paredes capilares de los glomérulos y un componente de los complejos inmunes. En la CG tipo II (rara vez en el tipo I), los seudotrombos pueden observarse en los capilares. La afectación pulmonar ocurre en menos de 5% de los pacientes y parece ser más común en la CM. Los pacientes se presentan con disnea leve a moderada y tos seca. En raras ocasiones, se puede observar hemorragia alveolar aguda, neumonía organizada, vasculitis pulmonar y perfusiones pleurales. Otras complicaciones por vasculitis significativas de forma clínica son raras en la VC, con frecuencias reportadas variables.. La enfermedad gastrointestinal puede aparecer como hepatomegalia, alteraciones en las pruebas de función del hígado y vasculitis abdominal recurrente. La afectación cardiaca es rara, pero se asocia con un aumento de la mortalidad. La sequedad ocular y oral y/o parótida o bilateral pueden presentarse hasta en 30% y pocos alcanzan los criterios para SS.
1.5. Causas
La estimulación persistente del sistema inmune puede ser inducida por trastornos hematológicos/linfoproliferativos, infecciones crónicas (VHC u otras infecciones) o enfermedades autoinmunes (LES o SS). La crioglobulinemia monoclonal (tipo I) se asocia sobre todo con gammapatías monoclonales (macroglobulinemia de Waldenström, mieloma múltiple o GMII) o leucemia linfocítica crónica. La CM (II y III) ocurre sobre todo en linfomas de células B.
Después del descubrimiento del VHC en 1989, se encontró que casi todos los casos de CM, antes clasificados como esenciales, se relacionaron con la infección crónica por el VHC. Por lo tanto, no está claro por qué el VHC induce CM en algunos pacientes, pero no en otros. El VHC se asocia sobre todo con la crioglobulinemia tipo II. Se reportó que el virus de la hepatitis B (VHB) se asocia con CM. En 1999, Dimitrakopoulos y compañeros mostraron una prevalencia alta de CG en una cohorte de pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 que representan todas las etapas de la enfermedad del VIH y todas las categorías de transmisión del VIH. La replicación activa del VIH produce una estimulación persistente de las células B y una producción excesiva de Ig policlonal y FR policlonal, lo que induce la formación de CG tipo III. La transformación de FR policlonales a oligoclonales y, por último, a monoclonales (crioglobulinemia mixta tipo II) puede inducirse por el VIH como consecuencia indirecta de la infección de células mononucleares de sangre periférica. En pacientes infectados con el VIH, la crioglobulinemia varía de 7% a 17%, aumenta de 35% a 64% en aquellos afectados por el VHC. La terapia antirretroviral reduce la frecuencia de crioglobulinemia en infección por el VIH. La enfermedad autoinmune asociada con mayor frecuencia es el SS. Este grupo de pacientes tiene una incidencia mayor de manifestaciones extraglandulares, mayor riesgo de linfoma de células B y muerte. En 1986, Tzioufas y colaboradores demostraron que los pacientes con SS tenían Ig IgM monoclonales mixtas, mientras que las observadas en pacientes con LES y AR eran policlonales mixtas. La presencia de CG en el suero de pacientes con SS se correlacionó con enfermedad extraglandular, los anticuerpos contra Ro (SS-A), FR IgM y niveles inferiores de C4. Las CG se detectan en pacientes con LES y AR, pero los valores son en general más bajos en comparación con aquellos pacientes con SS, y las manifestaciones clínicas de VC son mucho menos comunes.
Casi 10% de los casos de CM se consideran idiopáticos o esenciales, un porcentaje que se eleva a 25% en pacientes negativos para el VHC. La posibilidad de infección oculta por el VHC y gammapatías monoclonales debe investigarse en pacientes con crioglobulinemia de causa desconocida.
1.6. Diagnóstico
El diagnóstico de VC se basa en una combinación de datos clínicos, de laboratorio e histopatológicos. Para la mayoría de los pacientes, la enfermedad crioglobulinémica se diagnostica por la presencia de compromiso orgánico típico (sobre todo piel, riñón o nervio periférico) y CG circulantes. No hay criterios de diagnóstico ni clasificación estandarizados ni validados. La Conferencia Internacional de Consenso de Chapel Hill de 2012 sobre la nomenclatura de vasculitis definió la categoría de vasculitis de vasos pequeños, donde los depósitos inmunes de CG afectan sobre todo a capilares, vénulas y/o arteriolas. El Grupo Italiano para el Estudio de la Crioglobulinemia (GISC) propuso un sistema de clasificación, no diagnóstico, en 2011, que se validó en 2014 para fines de determinación epidemiológica de los canales de investigación. Incluye tres dominios con sensibilidad de 88.5% y especificidad de 95.4%. El diagnóstico de la crioglobulinemia requiere demostración de CG en suero. La recolección y manipulación apropiadas de la muestra es esencial. La sangre debe recolectarse en jeringas y tubos precalentados, transportarse, coagularse y centrifugarse a 37-40°C, y asegurarse que la temperatura nunca caiga por debajo de los 37°C. El suero debe almacenarse a 4°C por hasta 7 días. La precipitación de las CG tipo I en general ocurre en unas horas. Por el contrario, la CM, en particular el tipo III, puede tardar varios días en precipitarse. Es importante tener en cuenta que algunas personas sanas tienen concentraciones bajas de CG y CG policlonales mezcladas de forma transitoria durante la infección. Por otro lado, una prueba negativa para CG no excluye la crioglobulinemia, debido a resultados falsos negativos causados por una recolección inadecuada de la muestra o técnicas inconsistentes de laboratorio. Además, las concentraciones de CG pueden fluctuar (de acuerdo con su precipitación en los vasos/órganos diana) y los niveles deben evaluarse en serie cuando existe un alto grado de sospecha de VC.
La inmunofijación es la técnica más precisa y fácil para determinar el isotipo de CG (IgG, IgA o IgM, kappa o lambda), monoclonalidad o policlonalidad (Fig. 2).
La detección de CG puede ser difícil de manera técnica debido a la considerable inestabilidad térmica de las CG, que precipitan si la temperatura de la muestra de sangre cae por debajo de los 37°C antes del procesamiento en el laboratorio. Además de eso, las concentraciones altas de CG pueden bloquear los instrumentos analíticos que funcionan a temperatura ambiente. Las CG, que precipitan durante la centrifugación o el almacenamiento del suero, pueden escapar a la detección. La electroforesis de tales muestras puede parecer normal, debido a que la proteína monoclonal se perdió antes de la electroforesis. La presencia de CG puede causar conteo elevado falso en los recuentos automatizados de células. El complemento puede activarse ex vivo y parecer bajo de forma falsa, por lo tanto, las mediciones del complemento deben realizarse a temperatura ambiente a 37°C. El FR y el complemento (C3, C4, CH50) son parte de la evaluación diagnóstica. El FR está presente de forma habitual, a menudo con niveles altos, en pacientes hospitalizados con CM tipo II. Estas anormalidades serológicas pueden conducir a un diagnóstico erróneo de vasculitis reumatoide. La disminución de los niveles del complemento puede exponer un consumo continuo por complejos inmunes que contienen CG. La CG tipo I en general produce pocas anormalidades serológicas del complemento; en cambio, la CM causa niveles séricos reducidos de CH50, C1q, C2 y C4, sobre todo en pacientes con CG tipo II y III asociadas con enfermedad vascular del colágeno. Los niveles de C3 en general no se afectan o disminuyen de forma ligera. Los autoanticuerpos que deben incluirse como parte de la evaluación inicial son: anticuerpos antinucleares (ANA), anti-dsDNA, anti-Sm, antiRo/SSa, anti-La/SSb, anti-RNP y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).
Los estudios serológicos, sobre todo para la hepatitis viral, siempre están indicados durante la evaluación de los laboratorios del paciente con CM. Se reportó hepatitis C en 60-90% de los pacientes con CG mixta. Los estudios serológicos para otros agentes (VHB, VIH y virus de Epstein-Barr) se asociaron de manera inconsistente, pero se consideraron durante el trabajo. Los reactantes de fase aguda, como la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva, por lo general se elevan; la hipergammaglobulinemia leve a moderada (IgM, IgA y/o IgG) también tipifica la CM, con niveles elevados de manera particular que son más sugestivos de crioglobulinemia tipo I.
La evidencia histológica de vasculitis permanece como el estándar de oro para diagnosticar VC. La biopsia se toma de forma habitual de órganos afectados, como biopsias cutáneas, nervios y renales. Las características patológicas de la VC difieren de otros tipos de vasculitis por: tamaño de los vasos involucrados (vasos de tamaño pequeño, es decir, arterias, capilares y vénulas), tipo de infiltrado inflamatorio (linfomonocítico en lugar de polimorfonuclear) y sitio de inflamación (sobre todo perivascular). La biopsia de piel en general revela vasculitis leucocitoclástica, que constituye la característica histológica patológica distintiva, con un hallazgo importante que la distingue de otras causas de vasculitis leucocitoclástica: células infiltrantes y células mononucleares diferentes a los neutrófilos.. Las biopsias neurales muestran vasculitis endoneural con destrucción de la pared de los vasos, desmielinización focal irregular y degeneración axonal. Las biopsias renales son por lo general consistentes con la glomerulonefritis membranoproliferativa con Ig subendoteliales y depósito de complemento.. La microscopía electrónica revela depósitos densos glomerulares con estructuras tubulares, anulares o fibrilares.
1.7. Tratamiento
El tratamiento de la VC aún presenta un gran desafío, dada su etiopatogenia compleja, diversidad sintomática y en ocasiones presentaciones que amenazan la vida. El tratamiento terapéutico de este síndrome debe individualizarse de acuerdo con la enfermedad y la gravedad asociadas. La historia natural de la VC no es predecible y depende de las enfermedades y complicaciones concomitantes, así como de la respuesta al tratamiento.
1.7.1. Tipo de crioglobulinemia
El tratamiento se reserva para la enfermedad sintomática y se dirige contra el trastorno subyacente. En los pacientes hospitalizados con mieloma, las opciones de tratamiento siguen las recomendaciones generales, e incluyen medicamentos como los corticoesteroides, bortezomib, talidomida, o agentes como lenalidomida o alquilantes. El trasplante de células madre autólogas puede ser una opción. En pacientes con macroglobulinemia asociada a la macroglobulinemia de Waldenström, se recomienda el uso de la terapia de bortezomib como primera línea. El ibrutinib está emergiendo como una opción para la MW, pero no hay datos disponibles para la MW asociada a crioglobulinemia. La GMII IgG se trata con medicamentos para el mieloma que se dirigen a las células plasmáticas, como resultado de la proliferación de las células plasmáticas; en cambio, el rituximab en general se prefiere en la GMII IgM, que deriva de la proliferación linfoplasmocítica. La terapia de intercambio plasmático se reserva cuando hay compromiso suprarrenal, necrosis extensa o para prevenir el brote de IgM en pacientes tratados con rituximab (que tienen IgM de 4 g/dL). La exposición a temperaturas bajas induce la formación de CG y debe evitarse. El cuidado de los pies y las piernas es importante para prevenir complicaciones de la herida.
1.8. Crioglobulinemia mixta no infecciosa
Dada la rareza de la CM sin el VHC, es difícil proporcionar recomendaciones de tratamiento basadas en la evidencia. En pacientes con neoplasia hematológica manifiesta, se trata la neoplasia maligna y se modifica el tratamiento de acuerdo con la extensión de la enfermedad y la disfunción orgánica. Los pacientes con manifestaciones graves o potenciales de mortalidad necesitan una intervención urgente para suprimir la formación del complejo inmunitario. Esto se logra con la terapia inmunosupresora (IS), que se usa en otras vasculitis sistémicas (dosis altas de corticoesteroides, ciclofosfamida, rituximaband y/o plasmaféresis), si es posible. Se comprobó el uso exitoso de micofenolato de mofetilo en un paciente con VC grave relacionada con esclerosis sistémica y SS secundaria, resistente al tratamiento preventivo con glucocorticoides y ciclofosfamida. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa no se recomiendan para el tratamiento de la VC. El rituximab, como agente de disminución de las células B, constituye una herramienta importante en el paradigma actual del enfoque de inmunosupresores. El conjunto mayor de datos sobre el uso de rituximab en la CM no infecciosa proviene de una encuesta multicéntrica Cryovac que incluyó 242 pacientes. El uso de rituximab en combinación con corticoesteroides logró el mayor beneficio en términos de respuestas clínicas, renales e inmunológicas (es decir, >50% de disminución en los niveles basales de CG y/o un aumento de C4 >50% en suero). Esta combinación fue más eficaz que los corticoesteroides solos o los corticoesteroides en combinación con un agente alquilante. En eventos que amenazan la vida o los órganos, la ciclofosfamida se puede usar junto con los pulsos de corticoesteroides (metilprednisolona intravenosa 500-1000 mg por tres días seguidos por prednisona).
Se observa una respuesta al intercambio de plasma en la CM en 70% a 80% de los pacientes, y el intercambio de plasma es una opción terapéutica racional cuando se presentan manifestaciones graves de la enfermedad (glomerulonefritis membranoproliferativa, úlceras en las piernas) están presentes o en el caso de eventos en potencia mortales como hemorragia pulmonar o vasculitis intestinal. La solución de intercambio debe calentarse a la temperatura del cuerpo para evitar la precipitación de CG. Existen reportes controversiales sobre el efecto de la infusión de gammaglobulinas en pacientes con crioglobulinemia tipo II. Las posibles causas de un mal resultado incluyen cambios en la crioprecipitación o aumento en la viscosidad sérica..
1.9. VC relacionada con el VHC
Los principios terapéuticos de la CM asociada con la infección siguen a los utilizados en la CM no infecciosa. Debido a que la actividad del VHC-VC por lo general se correlaciona con la viremia, el tratamiento debe enfocarse en atacar a este agente causal y, en casos graves, por lo general se ofrece IS seguida de terapia antiviral. Los agentes antivirales de acción directa (AAD) son más efectivos que la combinación de interferón-ribavirina pegilado, se administran por vía oral y por un período más corto con un mejor perfil de seguridad. Su desarrollo transformó de forma radical el tratamiento de la VC relacionada con el VHC. La tasa más alta de respuesta clínica se demostró en un estudio prospectivo realizado por Saadouna y sus colegas, en el que los pacientes (n = 41) lograron una respuesta virológica sostenida y una respuesta clínica completa (90%) o parcial (10%) después de 12 o 24 semanas de sofosbuvir y daclatasvir. Aunque la mejoría clínica puede ocurrir incluso sin lograr la eliminación del ARN del VHC, los pacientes que lograron una respuesta virológica sostenida de forma más probable tendrían una mejoría en estas manifestaciones de la enfermedad. Las recaídas virológicas después de una respuesta inicial se acompañaron casi siempre por vasculitis recurrente.
La IS es indispensable en pacientes con vasculitis grave (disfunción renal grave, necrosis cutánea, afectación del sistema nervioso central del tracto gastrointestinal). De forma común, los glucocorticoides, la ciclofosfamida o la azatioprina se utilizan por analogía con otras vasculitis sistémicas, pero no hay ensayos clínicos que demuestren su efectividad en la CM. En casos muy graves (hemorragia pulmonar o insuficiencia renal progresiva) o si hay síndrome de hiperviscosidad, en general se realiza plasmaféresis. El rituximab demostró una mayor eficacia que la IS convencional o el placebo. En estudios anteriores, la adición de rituximab a interferón pegilado y rivavirina acortó el tiempo a la remisión clínica y aumentó la respuesta renal y las tasas de eliminación de CG. En estudios recientes, una proporción pequeña de pacientes con CM recibió una combinación de rituximab en conjunto con el tratamiento con DAA. Estos pacientes tuvieron formas progresivas de CM, y se encontraron diferencias significativas en las respuestas virológicas al tratamiento con AAD sólo en comparación con los pacientes que recibieron rituximab adicional. En la actualidad, el rituximab se considera la mejor opción de agente biológico para pacientes con CM y sus usos deben considerar beneficios y riesgos. Todavía es discutible si debe administrarse concomitante con AAD o de forma secuencial. Otro agente muy útil es el belimumab, un anticuerpo monoclonal contra el estimulador de linfocitos B (BLyS). Se demostró que los diferentes tipos del factor activador de células B (BAFF) podrían contribuir a la producción de CG en la infección crónica por el VHC.
Los estudios sobre enfoques terapéuticos en la crioglobulinemia infecciosa no relacionada con el VHC son limitados, dada la rareza de esta enfermedad. Las terapias antiinfecciosas (antivirales o antibacterianas) son más propensas a lograr una respuesta sostenida, incluso en ausencia de IS. El uso de IS sólo resulta en una respuesta inadecuada. El rituximab (como otras formas de IS) debe administrarse sólo a pacientes que reciben terapias concomitantes contra el VHB y/o contra el VIH.
1.10. Pronóstico
La VC permanece como una enfermedad difícil de tratar debido a compromisos graves de órganos específicos y en ocasiones presentaciones que amenazan la vida. Las causas más comunes de muerte en la VC son infecciones, enfermedad hepática relacionada con el estadio final del VHC, enfermedades cardiovasculares y de manera más rara, linfoma o neoplasias. Entonces, la historia natural de la VC no es predecible y depende en gran medida de enfermedades y complicaciones concomitantes, así como de la respuesta al tratamiento. La muerte suele ocurrir después de un curso prolongado de vasculitis, que a menudo dura años. La morbilidad por VC también puede ser importante. La monitorización cuidadosa de las complicaciones mortales potenciales (sobre todo nefropatía, vasculitis generalizada y linfoma de células B u otras neoplasias malignas) debe realizarse en todos los pacientes con VC.
2. Conclusión
Una nueva era en la epidemiología y el tratamiento de la VC relacionada con el VHC empezó con la cobertura más amplia del tratamiento del VHC con AAD muy eficaces y seguros. En la última década, la vacunación contra la infección por el VHB también se asoció con una disminución significativa en la incidencia de poliarteritis nodosa. Se espera que un tratamiento más amplio de la infección por el VHC pueda conducir a una reducción similar en la prevalencia de las VC asociadas al VHC, al menos al menos en países que puedan permitirse el costo alto de la terapia antiviral.
Sin embargo, muchos aspectos de la enfermedad permanecen sin resolver. La aclaración de los mecanismos y los factores predisponentes involucrados en el desarrollo de la crioglobulinemia persisten como una pregunta de investigación. La identificación de un desencadenante puede revolucionar el tratamiento, ocurrió hace 20 años con el VHC. Algunos enfoques alternativos emergentes incluyen abatacept (una proteína de fusión soluble que consiste en un dominio extracelular del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos humanos unido a la porción Fc modificada de IgG1 humana) o tocilizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de la IL-6). La aclaración de tales aspectos puede conducir a una mejora en el pronóstico de esta enfermedad heterogénea y desafiante.
Journal of Autoimmunity
Volume 105, December 2019, 102313
New insights in cryoglobulinemic vasculitis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dra. Ligia Libeth Carrasco Díaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.