La piel es un órgano de barrera que separa el cuerpo
del ambiente exterior. Debido a que muchos insultos físicos, químicos y
microbianos afectan la piel, varios tipos de células inmunes residen o se
reclutan en la piel para mantener la homeostasis de la piel ante los desafíos
inflamatorios.
En la epidermis, las células de Langerhans (CL), que son
un subconjunto único de células presentadoras de antígenos profesionales (CPA),
residen entre los queratinocitos (Fig. 1a). Aunque las CL se consideraban de
forma previa un subconjunto de células dendríticas (CD) porque migran a los
ganglios linfáticos, estudios ontogénicos recientes revelaron que las CL son en
realidad un subconjunto de macrófagos residentes en los tejidos que adquieren
un fenotipo similar a las CD y funcionan tras una mayor diferenciación en la
piel.
Además de las CL, se pueden encontrar dos subconjuntos específicos de
células T en la epidermis del ratón: células T γδ y células T de memoria
residentes (TRM) CD8+. Las células T γδ son un
subconjunto de células inmunes innatas que residen de forma permanente en la
epidermis de los ratones pero no en los humanos. Las células TRM CD8+
comprenden poblaciones de células T de memoria no circulantes que aparecen
después de la resolución de la inflamación de la piel, como la causada por la
infección por el virus del herpes simple (VHS). Las células TRM se
identificaron en varios tejidos no linfoides y su longevidad difiere entre los
tejidos. Por ejemplo, en los ratones las células TRM de la piel
persisten durante más de un año, mientras que las células TRM
pulmonares se mantienen sólo durante unos pocos meses.
De manera anatómica, la característica más singular de
la epidermis es la existencia del estrato córneo (Recuadro 1; Fig. 1a). El
estrato córneo es la capa más externa de la epidermis y consta de pilas de
queratinocitos muertos (conocidos como corneocitos) y lípidos intercelulares.
Esta estructura bloquea la entrada o la salida de agua y sustancias solubles en
agua; por lo tanto, para los animales es esencial para sobrevivir fuera del
agua. Sin embargo, su función de barrera es imperfecta debido a que contiene
muchos agujeros para los apéndices de la piel, como los folículos pilosos y los
conductos de sudor. Los apéndices de la piel son útiles para proteger el cuerpo
del daño mecánico, la luz ultravioleta, los cambios de temperatura y la
sequedad. Por lo tanto, los animales desarrollan apéndices de la piel a
expensas del estrato córneo integral. Es de notar que numerosos microorganismos
(conocidos como la microbiota) viven en las superficies del cuerpo en una
relación proporcional y pueden influir en las reacciones inmunes cutáneas. Como
los apéndices de la piel carecen del estrato córneo, la microbiota de la piel
coexiste junto a los queratinocitos vivos en estas áreas. Esto da como
resultado que los apéndices de la piel sean puntos inmunológicamente únicos.
En la dermis, hay varios tipos de células inmunes
innatas, que incluyen CD dérmicas, macrófagos, mastocitos, células T γδ y
células linfoides innatas (CLI). En el estado estacionario, números pequeños de
neutrófilos, monocitos y células T αβ examinan la dermis en busca de patógenos;
en respuesta a los estímulos inflamatorios, muchas más células inmunes se
acumulan con rapidez en la dermis. De manera anatómica, la dermis se
caracteriza por una abundante matriz extracelular (MEC), que comprende fibras
de colágeno y elastina que llenan los espacios extracelulares. La MEC
proporciona un andamio para la migración de células inmunes. En toda la MEC, se
distribuyen redes en forma de malla de sangre y vasos sanguíneos linfáticos y
neuronas. Las células inmunes se reclutan de manera constante en la piel por
medio de los sistemas vasculares sanguíneos. Las células reclutadas incluyen
las células precursoras de las CD y los macrófagos residentes en la piel, así
como algunas células pasajeras, como los neutrófilos y las células T, que
buscan patógenos extraños. Las CD dérmicas que capturaron antígenos cutáneos
migran de regreso a los ganglios linfáticos drenantes a través de los vasos
linfáticos. Las neuronas dotan la función sensorial a la piel y pueden
comunicarse de forma directa con las células inmunes.
Los desarrollos recientes de estudios de imágenes in
vivo demostraron el comportamiento dinámico de las células inmunes en la
piel y subrayaron el patrón de distribución único de cada subconjunto inmune
relacionado con las estructuras anatómicas de la piel. Por lo tanto, el
conocimiento de la interacción entre las células inmunes y las estructuras no
inmunes es importante para una comprensión profunda de los mecanismos básicos
de las reacciones inmunes cutáneas. En esta revisión, se discute la naturaleza
única de algunas partes anatómicas y componentes no inmunes de la piel (por
ejemplo, folículos pilosos, vasos sanguíneos, neuronas, glándulas sebáceas y la
microbiota) y se centra en la función de una unidad inmunológica específica,
llamada tejido linfoide inducible asociado a la piel (iSALT), que tiene un
papel esencial en la inducción de la inmunidad adaptativa cutánea.
Anatomía
inmunológica de la epidermis
La función principal de los queratinocitos es mantener
la barrera física de la piel al desarrollarse en el estrato córneo. Esto se
logra mediante queratinocitos que pasan a través de tres capas celulares
internas: el estrato basal, el estrato espinoso y el estrato granuloso. Los
queratinocitos no son sólo un progenitor de la barrera, sino también un
componente del sistema inmune innato. Expresan varios receptores de
reconocimiento de patrones diferentes y producen una variedad de citocinas, como
la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), el factor de necrosis tumoral (TNF), la
IL-33 y otros miembros de la familia de la IL-1, tras la inflamación. Estas
citocinas son esenciales para la activación de las células inmunes residentes
en la piel y para el reclutamiento de células inmunes en la piel (revisado de
forma previa). Como los apéndices de la piel carecen del estrato córneo, son
puntos de entrada para los patógenos externos. Además de los compuestos de peso
molecular bajo, como los haptenos, los microorganismos vivos (por ejemplo,
bacterias, hongos, virus, parásitos y ácaros como Demodex spp.) pueden alcanzar con facilidad el grupo de los
queratinocitos que viven en estas áreas. Para manejar esta situación única, los
folículos pilosos están equipados con propiedades inmunológicas específicas,
como se describe a continuación.
Interacción
de los monocitos con los folículos pilosos.
Estudios
previos de imágenes in vivo demostraron que los folículos pilosos
interactúan de forma estrecha con los monocitos reclutados. Cuando las CL se
agotaron mediante el tratamiento con toxina diftérica de ratones Langerin-DTR,
las células precursoras de las CL derivadas de monocitos GR1 aparecieron
alrededor de los folículos pilosos en cuestión de semanas. Esto sugirió que los
folículos pilosos son sitios portal donde los precursores de las CL ingresan a
la epidermis. Dicha repoblación de las CL depende del receptor 2 de quimiocinas
CC (CCR2) y CCR6, lo que sugiere que los folículos pilosos producen de forma
constitutiva quimioatrayentes para las CL. Los análisis de expresión de genes y
aislamiento celular basados en la clasificación de células activadas por
fluorescencia revelaron que los patrones de expresión de las quimiocinas de los
queratinocitos foliculares difieren según su ubicación. De manera específica,
los queratinocitos en el infundíbulo del folículo piloso producen CC quimiocina
ligando 20 (CCL20); los queratinocitos en el istmo producen CCL2; y los
queratinocitos alrededor de la región del bulbo piloso producen CCL8 (Fig. 1b).
Las células derivadas de los monocitos también se unen
alrededor de los folículos pilosos durante la inflamación. Estas células tienen
varios sinónimos confusos y se les conoce como monocitos, macrófagos y CD
inflamatorias. Al ingresar a la epidermis, se denominan células epidérmicas
dendríticas inflamatorias. Después de la inducción de inflamación de la piel por
haptenos teñidos, las células derivadas de monocitos CX3C-receptor de
quimiocina 1 (CX3CR1)+ formaron grupos alrededor de los folículos
pilosos en un día de una manera dependiente de CCR2. Aunque la función
inmunológica de estos grupos sigue sin estar clara, la activación de las
células T y su producción de IFNγ se facilita por la formación de racimos, lo
que sugiere que la presentación del antígeno en la piel en condiciones
inflamatorias depende, al menos en parte, de los monocitos inflamatorios
activados.
Interacción
de las células T con los folículos pilosos.
A diferencia de las propiedades foliculotrópicas
de los monocitos, los folículos pilosos tienen una naturaleza repelente hacia
las células T efectoras en el estado estacionario, lo que lleva al folículo
piloso a clasificarse como un sitio de privilegio inmune. Esto se caracteriza
por la disminución de la expresión del CMH de clase I en los queratinocitos
foliculares, la producción local de inmunosupresores potentes (como el factor
de crecimiento transformante β1 (TGFβ1) y la IL-10), el establecimiento de una MEC
única que rodea al folículo piloso y la producción de ligandos de FAS para
eliminar las células T autorreactivas que expresan FAS. Todavía se discute por
qué los folículos pilosos tienen este privilegio inmune, pero es probable que
conduzca al secuestro no sólo de antígenos propios en los folículos pilosos sino
también de microorganismos colonizados, para evitar su exposición a las células
T. Como tal, el colapso del privilegio inmune en estos sitios y el desarrollo
de respuestas de células T contra la microbiota de la piel pueden dar lugar a
respuestas autoinmunes contra los folículos pilosos, como los observados en la
alopecia areata.
En contraste con su efecto repelente sobre las células
T efectoras, los folículos pilosos albergan células TRM residentes de
la piel, que son responsables de la inmunidad cutánea a largo plazo. Las
células CD4+ y CD8+ TRM residen de manera
predominante alrededor de los folículos pilosos. Los queratinocitos en el
infundíbulo y el istmo producen IL-15, que es necesaria para la persistencia de
las células CD8+ TRM en la epidermis. Por el contrario,
la IL-7, que se requiere para las células CD4+ y CD8+ TRM,
se produce de manera predominante por queratinocitos infundibulares. Otro
estudio demostró que las células CD11b+ (muy probablemente
macrófagos y/o CD) y las células T CD8+ alrededor de los folículos
pilosos producen CCL5, que se propone reclutar células T CD4+ de
memoria para formar racimos. Durante las respuestas inmunitarias secundarias,
la mayoría de las células T productoras de IFNγ se localizan alrededor de los
folículos pilosos, lo que sugiere que estos grupos pueden proteger contra los
patógenos al activar de manera eficaz las células T efectoras. Debido a que los
folículos pilosos facilitan el tráfico de CD y células T, pueden servir como un
sitio esencial para la presentación de antígenos en la piel bajo ciertas
condiciones.
En cuanto a las células T reguladoras CD4+ (Treg),
se distribuyen de manera predominante cerca del área del bulbo piloso donde
residen las células madre del folículo piloso. De manera interesante, el
agotamiento de las células Treg residentes en la piel resulta en la
perturbación de los ciclos del cabello. Estos hallazgos sugieren que las
células Treg pueden controlar los ciclos del cabello al interactuar
con las células madre del folículo piloso y que son esenciales para preservar
el privilegio inmune en los folículos.
Modulación
inmune por las glándulas sebáceas. Las
glándulas sebáceas son otra estructura única que acompaña a los folículos
pilosos. Estas glándulas secretan lípidos como parte de la función de barrera
de la piel y producen péptidos antimicrobianos, citocinas y quimiocinas que
modulan la inmunidad de la piel. En condiciones patológicas, como el acné, las
células T cooperadoras 17 (TH17) productoras de IL-17 se acumulan
alrededor de las glándulas sebáceas. El análisis in vitro demostró que Propionibacterium acnes indujo a los
sebocitos a producir IL-6, TGFβ e IL-1β, que activaron las CD dérmicas para
cebar de manera preferente las células TH17. En otro contexto
patológico− la foliculitis pustular eosinofílica−las glándulas sebáceas están
rodeadas por una gran cantidad de eosinófilos. En esta condición, la expresión
de prostaglandina D2 (PGD2) está regulada por aumento en los folículos pilosos,
que actúa en los sebocitos para producir el quimioatrayente CCL26 de
eosinófilos. Es evidente que hay muchas formas potenciales en que los sebocitos
pueden modular las respuestas inmunes de la piel.
Influencia
de la microbiota cutánea. Numerosos microorganismos cubren las
superficies de la piel y residen en los apéndices de la piel. Estos
microorganismos tienen un profundo efecto sobre los procesos inmunes de la
piel. Los metabolitos y/o componentes estructurales de los microorganismos
pueden influir tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Por ejemplo,
Staphylococcus epidermidis, que
constituye una población importante de bacterias comensales encontradas en la
piel, produce ácido lipoteicoico que actúa de manera selectiva sobre los
queratinocitos por medio del receptor tipo Toll 3 (TLR3) para inhibir la
liberación de citocinas inflamatorias. El S.
epidermidis también se captura de forma directa por las CPA dérmicas,
probablemente en los apéndices de la piel, y los antígenos de la bacteria se
presentan en las moléculas CMH de clase I por las CPA en los ganglios
linfáticos drenantes. Como resultado, las células T CD8+ específicas
para S. epidermidis que expresan
IL-17A o IFNγ (y se denominan células Tc17 o Tc1, de manera respectiva) se
reclutan en la piel en ausencia de inflamación manifiesta. Es de notar que las
células T CD8+ específicas para S.
epidermidis tienen un perfil de expresión génica único en el sentido de que
expresan genes asociados con inmunorregulación, angiogénesis, remodelación de
tejidos y producción de MEC. De acuerdo con esto, las células T CD8+ específicas
para S. epidermidis promueven la proliferación
rápida de los queratinocitos y aceleran la cicatrización de las heridas.
Como los corneocitos son células muertas y no expresan
sensores biológicos activos para los microorganismos, es probable que los
microorganismos en los apéndices de la piel tengan una mayor influencia en la
inmunidad cutánea que los microorganismos que residen en el estrato córneo. De
hecho, la composición de la microbiota varía de forma sustancial entre las
áreas de superficie y las áreas más profundas de la piel. Por la misma razón,
los microorganismos patógenos se dirigen a los apéndices de la piel a menos que
exista una lesión de barrera interrumpida. Por lo tanto, se debe enfatizar que es
importante tener en cuenta el método utilizado para tomar muestras de la
microbiota de la piel, como el hisopo, la extracción de cinta y la biopsia de
la piel, al interpretar los datos de los estudios de microbiota de la piel.
La expansión de bacterias y hongos patógenos en los
apéndices de la piel estimula de manera fácil a los queratinocitos vecinos para
producir citocinas y quimiocinas inflamatorias que pueden reclutar neutrófilos
y monocitos, lo que lleva al desarrollo de foliculitis e hidradenitis. Por el contrario,
los virus patógenos que invaden los apéndices de la piel a veces establecen una
infección latente y forman su “nido” en estos sitios (por ejemplo, virus del
papiloma humano), probablemente debido a la naturaleza repelente de estos
apéndices contra las células T. La forma en que el sistema inmune cutáneo
discrimina los microorganismos patógenos de los microorganismos comensales aún
no se dilucida por completo, y sería de interés clínico caracterizar las
moléculas críticas requeridas para este reconocimiento.
Respuestas
inmunes en la dermis
Modulación
inmune por vasos sanguíneos dérmicos. Los vasos
sanguíneos dérmicos se pueden dividir en cuatro partes diferentes con funciones
distintas: arterias, capilares, vénulas poscapilares y vénulas colectoras (Fig.
2). Entre estos vasos, las vénulas poscapilares tienen una propiedad única que
es importante en particular durante la inflamación. Las células sanguíneas endoteliales
adyacentes se sellan con uniones estrechas y uniones de adherencia. Estas
estructuras de barrera limitan el paso de proteínas plasmáticas mayores de 70
kDa, lo que sugiere que la extravasación de albúmina e inmunoglobulinas (que
tienen masas moleculares de aproximadamente 70 kDa y 150 kDa, de manera
respectiva) se limita en condiciones homeostáticas (Fig. 2). Es importante
destacar que esta permeabilidad vascular es variable sólo en las vénulas
poscapilares. Durante la inflamación, las uniones intercelulares y/o de
adherencia disminuyen, y las inmunoglobulinas, la albúmina y el agua se
desplazan hacia el intersticio dérmico y conducen a la inflamación del tejido.
Este fenómeno demuestra que las vénulas poscapilares son sitios portal
específicos que permiten que mediadores clave de la inmunidad humoral accedan a
la piel en condiciones inflamatorias (Fig. 2).
En las vénulas poscapilares, las células endoteliales se
rodean por la membrana basal y los pericitos, los macrófagos y los mastocitos
se encuentran cerca. Estudios recientes que utilizaron un modelo de ratón de infección
por Staphylococcus aureus demostraron
que estos componentes celulares y de la matriz actúan como unidades funcionales
integradas, denominadas “unidades de extravasación perivascular”. En estas
unidades, los macrófagos perivasculares son importantes de forma crítica para
la extravasación de los neutrófilos. Los macrófagos perivasculares expresan
niveles altos de quimiocinas que atraen neutrófilos CXC ligando de quimiocinas
1 (CXCL1) y CXCL2, y los neutrófilos se extravasan en las proximidades de los
macrófagos perivasculares. Estos macrófagos se agotan cuando se exponen a la
hemolisina α-hemolisina derivada de S.
aureus y, en ausencia de macrófagos perivasculares, se suprime de forma notable
el reclutamiento de los neutrófilos en la piel.
Las vénulas poscapilares también desempeñan un papel
crucial durante el reclutamiento y la activación de las células T en la piel.
Durante la inflamación cutánea, las células T, las CD y los macrófagos
perivasculares forman grupos, que se denominan iSALT, alrededor de las vénulas
poscapilares. El iSALT proporciona un sitio de presentación de antígeno en la
piel, que es crítico para la provocación de inmunidad adaptativa. La inducción
y la función de iSALT se discutirán en detalle en una sección posterior.
Interacciones
neuroinmunes en la piel. La piel funciona
como una barrera y una interfaz sensorial. Se inerva por abundantes nervios
sensoriales y también por un número menor de fibras nerviosas autónomas. Las
neuronas organizan haces en forma de malla en la dermis, y una gran cantidad de
los extremos nerviosos alcanza la epidermis (Fig. 3a). El análisis de tinción
inmune de montaje completo reveló que una gran fracción de CD dérmicas está en
contacto cercano con las neuronas, lo que sugiere que existe una regulación
neural de las funciones de las CD. Hasta hace poco, no estaba claro si las
neuronas periféricas regulan las respuestas inmunes cutáneas. Sin embargo, los
estudios que involucran la ablación genética y farmacológica del receptor
potencial transitorio subfamilia V miembro 1 (TRPV1) que expresan las neuronas
sensoriales demostraron que las neuronas tienen un papel clave en la regulación
de las respuestas inmunes cutáneas.
Por ejemplo, la inflamación de la piel inducida por el
ligando TLR7 imiquimod se suprime de forma significativa con la ablación
farmacológica de los nervios sensoriales TRPV1+. La aplicación
tópica de imiquimod causa una inflamación de la piel que es similar a la
psoriasis humana, en particular en términos de la dependencia de la respuesta
en el eje IL-17-IL-23. Después de la eliminación del nervio, las CD dérmicas no
producen IL-23 en la piel expuesta a imiquimod y, en consecuencia, la
producción local de IL-17 por las células T γδ dérmicas se suprime de forma
significativa. En un modelo de infección por Candida albicans, los nociceptores sensoriales TRPV1+
detectan de forma directa los agentes fúngicos y liberan el péptido relacionado
con el gen de calcitonina (CGRP); este péptido favorece la producción de IL-23
por las CD CD301b+, que a su vez impulsan la producción de IL-17A
por las células T γδ dérmicas (Fig. 3a).
A diferencia de estas funciones proinflamatorias para
las neuronas cutáneas, se reportaron funciones inmunorreguladoras para las
neuronas en el modelo de hipersensibilidad por contacto (HSC) inducido por
dibutiléster de ácido escuárico (SADBE). Tras la aplicación de SADBE en la
piel, las neuronas que expresan TRPV1 reconocen de forma directa este hapteno y
suprimen la función proinflamatoria de los macrófagos dérmicos. Por el
contrario, cuando los ratones deficientes en TRPV1 se tratan con SADBE, los
macrófagos dérmicos producen de forma abundante citocinas proinflamatorias,
como TNF, IL-1β e IL-6, y esto exacerba de manera notable la inflamación de la
piel. Estos hallazgos sugieren que las neuronas son reguladores inmunes
importantes que pueden promover o suprimir la inflamación de la piel según el
contexto.
Inmunidad
en el tejido adiposo subcutáneo
Debajo de la dermis, el tejido adiposo subcutáneo se
distribuye por todo el cuerpo. Actúa como relleno, reserva de energía y
aislamiento para la termorregulación. El tejido adiposo contiene una variedad
de células inmunes, incluidas las células T, las células B y los macrófagos. En
la condición obesa, sin embargo, el número de macrófagos aumenta cuatro veces
en comparación con la condición magra, y aumenta la producción de una variedad
de mediadores inflamatorios, denominados adipocinas. Estos mediadores incluyen
adiponectina, leptina, IL-6 y TNF. El tejido adiposo subcutáneo también es
esencial para la defensa del huésped contra la infección por S. aureus mediante la producción de
catelicidina, que mata las bacterias. Esto sugiere diversos roles para los adipocitos
en la inmunidad cutánea.
Análisis recientes de imágenes in vivo
revelaron que los adipocitos forman grupos alrededor de los vasos sanguíneos
dérmicos, que se denominan tejidos adiposos perivasculares (TAP) (Fig. 3b). Las
funciones de los TAP en la piel permanecen sin resolver, pero pueden estar
involucradas en la regulación vascular o podrían proporcionar un puerto para
subconjuntos específicos de células inmunes, análogo al papel desempeñado por los
TAP en otros órganos.
Anatomía
de la piel e inducción de inmunidad adaptativa
Antes de provocar respuestas inmunes adaptativas en la
piel, los antígenos externos rompen la barrera cutánea y son capturados por CD
cutáneos. De manera anatómica, la función de barrera de la piel depende de dos
estructuras clave, el estrato córneo y la unión estrecha (Fig. 1). Como se
describió de forma previa, los apéndices de la piel carecen del estrato córneo,
y la unión estrecha es, por lo tanto, la barrera principal en estos tejidos.
Como los apéndices de la piel actúan como “rutas de derivación” en el cuerpo
para medicamentos y productos químicos, la unión estrecha se considera el
determinante de las funciones de barrera de la piel.
La mayoría de las dermatitis de contacto son causadas
por haptenos. Los haptenos son moléculas pequeñas que adquieren antigenicidad sólo
cuando se unen a las proteínas propias de la piel (lo que lleva a la formación
de haptenos-autocomplejos). La unión estrecha limita el paso de moléculas
mayores de 500 Da, y el peso molecular de los haptenos es menor que esto. Como
tal, los haptenos pueden pasar de manera fácil a través de la unión estrecha y
penetrar la piel en condiciones fisiológicas (Fig. 4). Por el contrario, las
macromoléculas, como las proteínas, son demasiado grandes para penetrar en las
uniones estrechas y no pueden difundirse en los tejidos subyacentes de la piel.
Sin embargo, durante la inflamación, las CL activadas alargan sus dendritas
hacia afuera más allá de la unión estrecha y absorben los antígenos externos. Ésta
es otra ruta de derivación hacia la piel, mediada por las CL, que desempeña un
papel crucial en la sensibilización percutánea por proteínas macromoleculares.
Presentación
de antígeno por las CPA cutáneas. Los
antígenos que rompen el estrato córneo y las uniones estrechas son capturados
por la segunda línea de la barrera inmunológica, las CD cutáneas. Las CD son
una familia diversa de células que desempeñan un papel crucial en la
vinculación del sistema inmune innato y adaptativo. En general, se clasificaron
cuatro tipos de células en la familia de CD en la piel: CD epidérmicas, CD
convencionales (cCD), CD plasmacitoides y CD derivadas de monocitos. Los cCD se
pueden subdividir en los subconjuntos de cCD1 y cCD2 de acuerdo con perfiles de
expresión génica específicos del subconjunto, su dependencia de diferentes
factores de transcripción y las funciones únicas del subconjunto.
Durante la inflamación y la formación de neoplasias en
la piel (Recuadro 2), las células T efectoras se reclutan y retienen en la piel
con una dependencia limitada del antígeno. Las células T efectoras infiltrantes
de la piel migran de forma activa para explorar los antígenos presentados por
las CPA cutáneas. Una vez que encuentran sus antígenos afines, las células T
efectoras inician un contacto estable con las CPA y se activan para producir
citocinas inflamatorias. La motilidad y el estado de activación de las células
T efectoras se correlacionan de forma inversa y se regulan de manera fina.
En la provocación de la HSC, las CD dérmicas son las CPA
más importantes en la piel y forman grupos para la presentación eficiente del
antígeno a las células T. Además de las CD dérmicas, se proponen varias otras
poblaciones celulares, como los mastocitos y las CL, como posibles CPA en la piel.
Los mastocitos participan en la presentación de antígenos en la piel en la HSC
al adquirir moléculas del CMH clase II de las CD. Los basófilos también pueden
actuar como CPA en la piel porque también pueden adquirir moléculas del CMH
clase II por trogocitosis y presentar antígenos para inducir células TH2
en los ganglios linfáticos. Aunque el papel de las CL como CPA en la provocación
de HSC sigue sin estar claro, las CL pueden tener funciones potenciales de CPA
en un modelo de enfermedad de injerto contra huésped, donde el agotamiento de
las CL en la fase efectora provoca la activación de las células T CD8+
en la piel. Además, un reporte reciente con ratones con expresión transgénica
de un fragmento del gen humano que codifica CD1a en las CL demostró que las CL
pueden presentar antígenos lipídicos a las células T efectoras en la piel y
amplificar la respuesta inflamatoria en la dermatitis por contacto alérgica y
la psoriasis. Estos reportes sugieren el potencial diverso de las CL como CPA
en la piel. Además, la pérdida del CMH clase I en células radiorresistentes
condujo a una producción de granzima B deteriorada en las células T CD8+
en la fase de activación de la HSC, lo que sugiere la posible participación de
células endoteliales y queratinocitos como CPA en la piel, aunque la evidencia in
vivo de esto persiste carente. Como las moléculas coestimuladoras no son
necesarias para la activación de las células T efectoras, varias células pueden
llevar a cabo funciones CPA en la piel de una manera dependiente del contexto.
Formación
de iSALT alrededor de las vénulas poscapilares. De manera
reciente, se propuso una estructura de agrupación de leucocitos llamada iSALT
para servir como un sitio para la presentación eficiente de antígenos en la
piel (Fig. 5). Alrededor de 1980, se identificó la capacidad de presentación de
antígenos de la piel y las personas ofrecieron el término tejido linfoide
asociado a la piel (SALT) para describir esta función. Aunque SALT es un
término conceptual, iSALT es una estructura real que aparece de manera
transitoria alrededor de las vénulas poscapilares en respuesta a diversos
estímulos inmunogénicos, incluidos haptenos e infecciones. El iSALT se compone
por varios tipos de leucocitos, incluidos los macrófagos perivasculares, las CD
dérmicas y las células T. Después de la aplicación de hapteno a la piel, las CD
dérmicas exhiben formación de racimos alrededor de las vénulas poscapilares en
cuestión de horas. La IL-1α producida por los queratinocitos en respuesta a las
agresiones externas activa los macrófagos similares a M2 alrededor de las
vénulas poscapilares, que luego producen CXCL2 y reclutan CD dérmicas para el
grupo. El leucotrieno B4 (LTB4), un mediador de lípidos, también media la
formación de racimos al promover la migración de las CD. De manera posterior,
las células T efectoras se acumulan en el grupo y se presentan los antígenos
por las CD dérmicas, lo que conduce a su proliferación y activación. En el
grupo, se detectan ambos subconjuntos de CD dérmicas principales, a saber, CD CD11b+
dérmicas y CD CD103+ dérmicas. Sin embargo, en la actualidad no está
claro qué subconjuntos dérmicos de CD median la presentación del antígeno en el
grupo. Cada subconjunto de CD en el grupo puede funcionar de manera
compensatoria como CD en la fase de sensibilización. Sin embargo, el bloqueo de
la transmisión de señales del receptor CXCL2 e IL-1 perjudica la formación de
grupos de leucocitos y la activación de las células T efectoras, lo que indica
que iSALT es una estructura esencial para la presentación de antígenos en las
respuestas HSC de ratón. Una pregunta pendiente interesante es el papel de
iSALT en las enfermedades inflamatorias de la piel que no sean la dermatitis
alérgica de contacto. De hecho, en la psoriasis, se reportó una estructura
similar a iSALT en las lesiones cutáneas en humanos. Por lo tanto, iSALT puede
servir como una estructura importante que apoya el desarrollo de respuestas
inmunes en otras enfermedades inflamatorias de la piel.
iSALT y
otras estructuras linfoides terciarias. En algunas
circunstancias patológicas, como infección, inflamación crónica y cánceres, se
detectaron estructuras similares a los ganglios linfáticos llamadas estructuras
linfoides terciarias (ELT) en varios tejidos no linfoides. En el pulmón, por
ejemplo, los grupos de leucocitos llamados tejido linfoide asociado a bronquios
inducible (iBALT) se forman después de la inflamación o infección pulmonar. El iBALT
puede soportar la preparación de células B y células T primitivas y también
mantener poblaciones de células B y células T de memoria. Por lo tanto, el
iBALT se considera estructura esencial que apoya respuestas inmunes rápidas y
eficientes en el pulmón contra algunos patógenos.
Las ELT parecen desempeñar un papel importante en la
protección del huésped contra los antígenos externos y también contra los
antígenos internos en el desarrollo de afecciones patógenas como las
enfermedades autoinmunes y los cánceres. Las ELT involucrados en las respuestas
inmunes de la piel aún no se definieron de forma clara, pero para considerarse ELT
de buena fe, deben mostrar varias de las siguientes características: la
existencia de distintos compartimentos de células T y células B, la presencia
de una red celular retículo folicular (CFR), la expresión de adresina en los nodos
periféricos (PNAd)+, la presencia de vénulas endoteliales altas (VEA)
y una vasculatura linfática, y evidencia del cambio de clase de las células B.
La mayoría de las ELT no se programan de forma genética y no se desarrollan de
manera postnatal. En cambio, las citocinas (linfotoxina y TNF), las quimiocinas
linfoides (CCL19, CCL21 y CXCL13) y el activador del receptor del factor
nuclear ligando κB (RANKL; también conocido como TNFSF11) desempeñan papeles
cruciales en el desarrollo de las ELT Las características de cada grupo de
leucocitos se resumen en la Tabla 2.
De acuerdo con estos criterios estructurales, iSALT
puede no clasificarse como una ELT debido a la ausencia de células B, células T
vírgenes, VEA y la red CFR y la participación de quimiocinas linfoides aún no
se describieron en iSALT. Sin embargo, desde un punto de vista funcional, iSALT
posee la característica clave de las ELT en que es un sitio eficiente para la
activación de células T efectoras; por lo tanto, algunos investigadores
utilizan el término ELT para iSALT, para centrarse en este punto. Los grupos de
leucocitos también se reportaron en la mucosa genital después de la infección
por HSV y se denominaron “grupos de linfocitos de memoria”. Se componen principalmente
de células CD11c+ CMH clase II+ y células T de memoria
CD4+ y no contienen VEA PNAd+ ni vasos linfáticos. Las
células T de memoria CD4+ se reclutan y mantienen en el grupo por
medio de CCL5 producido por los macrófagos. En los grupos de linfocitos de
memoria, las células T CD4+ rara vez recirculan en la sangre y son
críticas para prevenir la reinfección local del VHS.
Formación
de iSALT en la piel humana. No está claro si iSALT se forma en la
piel humana y es compatible con la activación de las células T de manera
análoga a la observada en ratones. Aunque las estructuras similares a iSALT
(infiltraciones de leucocitos perivasculares) se observan con frecuencia
mediante examen histológico en muchas enfermedades inflamatorias de la piel, éstas
pueden sólo reflejar el proceso de extravasación de los leucocitos, y no está
claro si la activación de las células T efectoras en realidad ocurre en estas
estructuras. Sin embargo, en algunas enfermedades inflamatorias de la piel,
esta estructura puede servir como un iSALT al presentar antígenos a las células
T efectoras. En la dermatitis por contacto alérgica, los grupos de células CD-T
se encuentran en la dermis y se acompañan por la formación de vesículas, un
marcador de producción de citocinas inflamatorias en la epidermis por encima
del grupo que sugiere que la activación de las células T se produce en el
grupo. En la psoriasis, se reportó la existencia de VEA, y se detectaron grupos
de CD-CD LAMP (también conocidos como LAMP3)+ y células T en la
dermis con abundante expresión de CCL19 y CCL20. Este grupo desaparece después
del tratamiento con inhibidores de TNF, lo que sugiere la participación del TNF
en el mantenimiento del grupo. Se detectaron estructuras similares a iSALT con
células CXCL13+ en las lesiones cutáneas de pacientes con
infecciones de sífilis secundaria. En el melanoma, los grupos con
características de ELT, como la existencia de VEA, células T, células B y CD
maduras, se detectaron en el área extratumoral y se asocian con regresión
tumoral o supervivencia general favorable en los pacientes. Los folículos
linfoides se crean en las lesiones cutáneas del lupus eritematoso cutáneo o la
enfermedad de Kimura. Por lo tanto, aunque la importancia funcional de los
grupos de leucocitos o los folículos linfoides en la piel sigue sin estar
clara, estas estructuras pueden desempeñar un papel importante en la promoción
o la regulación del desarrollo de la enfermedad.
Conclusiones
y perspectivas
La piel es un órgano barrera que separa el cuerpo del
ambiente externo. La piel consta de tres partes principales: la epidermis, la
dermis y los tejidos subcutáneos. Cada componente tiene células y estructuras
únicas, que incluyen células inmunes y no inmunes, que inducen diversas respuestas
inmunes a estímulos externos de manera coordinada. Se realizaron progresos
sustanciales en la comprensión de las funciones de los diferentes tipos de
células en la piel y los mecanismos que utilizan para comunicarse de manera
armoniosa. En particular, la comprensión de los roles de las células no
inmunes, como las células vasculares y las neuronas, arrojó luz sobre la
complejidad de la inmunidad y las enfermedades de la piel. Además, la identificación
de ubicaciones y/o estructuras clave, como los folículos pilosos, las unidades
de extravasación perivascular e iSALT, mejoró la comprensión de las respuestas
inmunes cutáneas (Fig. 6). Además, ahora se sabe que las bacterias comensales y
patógenas regulan de forma directa las propiedades funcionales de las células
inmunes de la piel, lo que proporcionó nuevos paradigmas que resaltan la
importancia de las interacciones de microorganismos del huésped.
A pesar de tal progreso, todavía se carece de una
comprensión integral de la piel en la salud y la enfermedad. No se entiende de
manera exacta qué células inmunes y/o células no inmunes interactúan entre sí y
en qué puntos de tiempo de la respuesta inmune ocurren estas interacciones (por
ejemplo, durante las etapas aguda, crónica y de resolución de la inflamación);
tampoco se conocen las ubicaciones anatómicas precisas de estas interacciones
en la piel. Tener en cuenta las diferencias fundamentales entre el ratón y la
piel humana es otro desafío importante. La evaluación de estos puntos puede
conducir a un avance en la comprensión de los mecanismos inmunológicos de
diversas respuestas inmunes cutáneas y la homeostasis de la piel sana.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”
UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González Profesor
Dra. Argentina Rodríguez Casas Residente
1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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