Una actualización sobre la dermatitis por contacto a fragancias

Introducción

Las fragancias son un grupo de más de 2500 sustancias presentes en muchos productos cosméticos, con mayor frecuencia desodorantes, lociones perfumadas, fragancias finas, champús y jabones. Estas sustancias son una de las fuentes más comunes de dermatitis por contacto alérgica (DCA), alcanzan una prevalencia de casi 4% en la población europea general y se convierten en la segunda causa más frecuente de alergia por contacto después del sulfato de níquel, antes que otras.

Las causas de esta alta prevalencia son la exposición repetida debido a su distribución generalizada, la presencia de estas sustancias en combinaciones, lo que favorece las interacciones químicas entre ellas y las reacciones irritantes de la piel, su capacidad para transformarse en sustancias con mayor reactividad por medio de procesos de oxidación y las regulaciones recientes de forma relativa, con respecto a estos productos, de modo que todavía aparecen varias en concentraciones desconocidas bajo la etiqueta de “perfumes”.

En los últimos años, los cambios en la legislación sobre productos cosméticos y los avances en el conocimiento sobre los haptenos en las fragancias permitieron descubrir nuevos alérgenos, afirmar que los marcadores de fragancias actuales no son suficientes para detectar la mayoría de los casos de DCA de fragancias y conocer los productos que deben incluirse en las pruebas de parche y sus concentraciones. En esta revisión, se examinaron los mecanismos de sensibilización, los alérgenos que no están representados en las series de referencia y las concentraciones a las que deben usarse, cuáles deben incluirse en series específicas y la utilidad de las series de referencia y las fragancias específicas.

Mecanismos de sensibilización

Las fragancias se describieron como sensibilizadores moderados según las pruebas in vitro. La DCA por fragancias, como para otras sustancias, consiste en una respuesta de hipersensibilidad de tipo tardío, tipo IV a estos antígenos. Estas son en general moléculas pequeñas que necesitan unirse a una proteína transportadora para poder desencadenar una respuesta inmunitaria. De acuerdo con la capacidad para unirse a las proteínas, las fragancias se clasifican como haptenos, prehaptenos o prohaptenos.

Los haptenos tienen la propiedad de interactuar con las proteínas sin ninguna modificación en su estructura, ya que tienen grupos funcionales electrofílicos en sus estructuras, lo que les permite reaccionar y unirse a los grupos nucleofílicos presentes en las proteínas. Por lo general, las fragancias no presentan estos grupos electrofílicos y necesitan una reacción previa para poder interactuar con las proteínas. Estas reacciones transforman estos sensibilizadores moderados en otros más potentes.

Por un lado, estos pueden ser procesos de oxidación con aire ambiental o radiación solar. La oxidación del aire consiste en el proceso de pérdida de un átomo de hidrógeno y la adición de oxígeno, para formar un radical peroxilo. Estos radicales peroxilo en general se forman en la posición alílica, lugares de la molécula donde se pueden formar radicales estables. Una vez que la molécula formó un hidroperóxido, puede agregar más oxígeno a su estructura, para formar aldehídos y epóxidos, como productos de oxidación secundaria.. Las sustancias que necesitan un proceso previo de oxidación del aire, antes de alcanzar la capacidad de interactuar con las proteínas, se denominan prehaptenos. Todos los hidroperóxidos, aldehídos y epóxidos representan una forma mucho más reactiva de la molécula original, y pueden interactuar con proteínas transportadoras, lo que logra desencadenar una respuesta inmunitaria. El geraniol, el alcohol cinnamílico y el α-terpinene son fragancias cuyos sensibilizadores principales son aldehídos y epóxidos, mientras que los sensibilizadores principales de limoneno, linalool y acetato de linalilo son sus hidroperóxidos, que tienen una potencia sensibilizante de cinco a diez veces mayor. Se realizaron algunos intentos para prevenir estas reacciones de oxidación por el aire, como la introducción de sustancias antioxidantes como hidroxitolueno butilado en productos con fragancias. Sin embargo, implica el riesgo de sensibilización y episodios de DCA a estas sustancias.

Por otro lado, las fragancias se pueden transformar en haptenos mediante la transformación enzimática. Estas sustancias reciben el nombre de prohaptenos. Las reacciones se pueden clasificar en dos grupos: reacciones de fase I, que consisten en introducir grupos hidrófilos en la molécula, y reacciones de fase II, donde las moléculas se conjugan para hacerlas solubles en agua. Se pueden encontrar diferentes enzimas fase I (citocromo P450, monoaminooxidasa, enzimas hidrolíticas) y fase II (sulfotransferasas, aciltransferasas) en la piel, que transforman las fragancias que actúan como prohaptenos: α-terpinene, alcohol cinamílico, eugenol, isoeugenol y geraniol.

Como se puede observar, varias de estas sustancias pueden adquirir su capacidad de sensibilización por medio de los dos mecanismos descritos comoα-terpinene, geraniol y alcohol cinamílico. Se debe tener especial cuidado con los pacientes sensibilizados a estas fragancias ya que se describieron reacciones cruzadas entre aldehídos y alcoholes..

Alérgenos no representados en series basales

Fragancias de etiquetado obligatorio según la Directiva de Cosméticos de la UE

De acuerdo con la Directiva de Cosméticos de la UE, 26 ingredientes específicos de fragancias (Tabla 1), son las causas de la dermatitis alérgica por contacto, debe declararse en la lista de ingredientes de productos cosméticos vendidos en el mercado europeo si las concentraciones exceden 10 ppm en productos sin enjuague o 100 ppm en productos enjuagables. Otras fragancias deben aparecer como “aroma”, “fragancia” o “perfume”.

Algunas de las fragancias que se muestran en la Tabla 1 constituyen los marcadores de selección de las mezclas de fragancias I y II, que forman parte de la línea basal europea. Sin embargo, otras fragancias como Evernia furfuracea, limoneno y linalool tienen relevancia clínica, aunque no se prueban de forma rutinaria.

Evernia furfuracea (musgo de árbol) es un musgo que crece en pinos y abetos. Su extracto se utiliza en la industria de las fragancias, principalmente, en productos de cuidado personal, cosméticos para hombres, fragancias finas y desodorantes, y se identificó como un alérgeno por contacto. El extracto de E. furfuracea en general se prueba con parches en 1% de pet Los estudios reportan de manera consistente una prevalencia de >1% y colocan el extracto de E. furfuracea como uno de los más importantes alérgenos de fragancias individuales que se encontró en las pruebas de las 26 fragancias individuales mencionadas en el etiquetado de ingredientes. La mayoría de los casos de alergia por contacto a E. furfuracea no se detecta mediante el cribado con la mezcla de fragancia I y/o colofonio. Por esta razón, la Sociedad Europea de Dermatitis por Contacto propuso realizar una prueba de parche a todos los pacientes con E. furfuracea durante 1 año para estudiar su posible inclusión en la serie de referencia.

El limoneno y el linalool son terpenos de fragancias comunes que se utilizan de forma amplia en cosméticos como cremas y desodorantes y productos de higiene y el hogar. Además, también son componentes de algunos aceites esenciales. Después de la exposición al aire, se oxidan y se convierten en hidroperóxidos, que tienen un importante potencial de sensibilización.

La prevalencia de sensibilización a los hidroperóxidos de limoneno y linalool se estimó en torno al 5-6% en algunos estudios multicéntricos. Algunos pacientes están sensibilizados en conjunto con los hidroperóxidos, así como con otras fragancias y conservantes presentes en los productos de higiene y cosméticos. Esto sugiere la exposición simultánea a diferentes fragancias en productos de uso frecuente.

El Grupo Europeo de Investigación sobre Dermatitis por Contacto Ambiental, recomendó hace poco agregar hidroperóxidos de limoneno y linalool a la serie de referencia europea. Recomiendan probar el hidroperóxido de linalool a 1% y a 0.5% de pet e hidroperóxido de limoneno 0.3% y 0.2% pet, para ayudar en la interpretación de irritantes frecuentes y dudosas reacciones de prueba de parche.

Se reportó que el metilo 2-octinoato produce sensibilización activa en varios sujetos durante las pruebas de parche. Por lo tanto, se cree que la prueba de parche con este compuesto debe considerarse sólo en pacientes seleccionados cuando la sospecha es alta.

En conclusión, las fragancias individuales que con mayor frecuencia causan alergia por contacto son el extracto natural E. furfuracea y los hidroperóxidos de limoneno y linalool. Sólo 30-50% de los pacientes sensibilizados se detectan cuando el parche se prueba con las mezclas de fragancias I y II.

El etiquetado obligatorio de los 26 ingredientes de fragancias individuales en los productos cosméticos es de gran importancia para determinar la relevancia clínica de una reacción positiva de prueba de parche y para ayudar al paciente a evitar el sensibilizador. Se cree que esta directiva también deber aplicarse a los productos para el hogar, ya que también contienen muchos de estos alérgenos.

Aceites esenciales

Los aceites esenciales son sustancias complejas obtenidas en general por destilación al vapor de materiales vegetales. Estos compuestos se utilizan de forma amplia en las industrias de sabores, alimentos, fragancias, cosméticos y farmacéuticos en muchas aplicaciones. Los aceites puros en general se aplican en la piel por supuestas acciones terapéuticas.

La mayoría de las reacciones se producen por la aplicación de aceites puros o productos de concentración alta. Se reportó que casi 80 aceites esenciales causan alergia por contacto. Se reportó que los cosméticos, la pasta dental y las preparaciones farmacéuticas tópicas que contienen aceites esenciales causan dermatitis alérgica por contacto. La dermatitis por contacto ocupacional puede ocurrir con frecuencia en profesionales que realizan masajes o aromaterapias.

Los aceites esenciales deben probarse con parches en cualquier paciente con sospecha de alergia por contacto a estos aceites debido a su historial y características clínicas, como dermatitis de manos en aromaterapeutas, masajistas o trabajadores de la industria de las fragancias, y en pacientes que aplicaron aceites esenciales a su piel. Las pruebas de parche con aceites esenciales deben también sugerirse cuando hay reacciones positivas a las mezclas de fragancias, Myroxylon pereirae o los productos del paciente que las contienen. Es preferible realizar una prueba de parche del producto del paciente, ya que la composición puede variar mucho. Las pruebas de 2 a 5% en vaselina son adecuadas para la mayoría de los aceites esenciales. La evaluación adecuada de la relevancia es de gran importancia. Es común observar la reacción conjunta a otros aceites esenciales, MFI, MFII, Myroxylon pereirae y productos químicos de fragancias individuales o combinadas. Laurel, trementina, naranja, árbol de té, citronela, ylang-ylang, sándalo, clavo y raíz de costus mostraron más de 2% de reacciones positivas a la prueba de parche.

El aceite de árbol de té es el aceite volátil que se obtiene por la destilación de las hojas y las ramificaciones terminales del árbol de té Melaleuca alternifolia, un árbol originario de Australia. Se percibió como un remedio eficaz para muchas afecciones de la piel, como eccema, acné, heridas, quemaduras, herpes simple o molusco contagioso. La dermatitis por contacto originada por el aceite de árbol de té se describió con frecuencia, incluidos los casos de dermatitis por contacto ocupacional. Se observó correactividad con el aceite de trementina, mezcla de fragancia I, Myroxylon pereirae y colofonio.

El aceite de sándalo tiene tres diferentes variantes que se originan en el este de la India, Australia y Nueva Caledonia, se obtiene por destilación del tallo y el tocón de madera y las raíces, y se utiliza en la producción de jabones en polvo y cremas, así como con fines medicinales. Se reportaron casos de dermatitis cosmética pigmentada en mujeres asiáticas y casos de alergia por fotocontacto. En pacientes con sospecha de dermatitis por contacto, existe una prevalencia de positividad al aceite de sándalo entre 0.1 y 2.4%.

El aceite de ylang-ylang es el aceite esencial de las flores del árbol homónimo (Cananga odorata), originario de Malasia e Indonesia. Se obtiene por destilación fraccionada y se usa para la producción de fragancias finas, pero también para jabón, lociones para la piel y detergentes, así como para dar sabor. En medicina popular, se utiliza para infecciones y enfermedades de la piel. Es un sensibilizador frecuente en Japón y se relaciona con dermatitis cosmética pigmentada. En grupos de pacientes con sospecha de dermatitis por contacto, se reportó una prevalencia de 0.7 a 2.6% de pruebas de parche positivas. Se observó una reacción conjunta al salicilato de bencilo y al geraniol.

Serie de prueba de parches y fragancias

Mezcla de fragancia II e hidroxiisohexil 3-ciclohexeno carboxaldehído en series basales

Antes de 2005, el único marcador de fragancia incluido en la Serie Europea Basal la mezcla de fragancia I (MFI), que consiste en una mezcla deEvernia prunastri, isoeugenol, canela, alcohol de cinamilo, hidroxicitronelal, eugenol, geraniol y α-amilcinnamal. Algunos autores también incluyeron Myroxylon pereirae (25% pet) y colofonio (20% pet) como marcadores de fragancia, a pesar de que, de manera estricta, no lo son. En 2005, se afirmó que entre 33 y 43% de los episodios de DCA originados ​por fragancias no se detectaron en pruebas de parche con MFI, y se emitió una sugerencia de incluir una nueva mezcla y marcador. La nueva mezcla fue la mezcla de fragancias II (MFII), que contiene seis de las 14 fragancias que causan la mayor parte de la DCA a estas sustancias: hidroxiisohexil 3-ciclohexeno carboxaldehído (HICC o Lyral®), citral, farnesol, cumarina, citronelol α-hexil cinamal. Por su amplia presencia en productos para el hogar, también se emitió una recomendación para incluir HICC, como marcador de fragancia, a una doble concentración que en la MFII. Por último, en 2008, la MFII y el HICC se incluyeron en la Serie Europea Basal. En los últimos 10 años, sólo 14 fragancias de las 26 que deben etiquetarse si están presentes a una concentración de ≥10 ppm en cosméticos sin enjuague o ≥100 ppm en cosméticos enjuagables se representaron en la Serie Europea Basal. En la actualidad, la Serie Europea Basal se actualizó y recomienda incluir hidroperóxido de linalool 0.5% y 1% de pet e hidroperóxido de limoneno 0.2% y 0.3% pet pero, aun así, algunos de los sensibilizadores de fragancias más comunes como Evernia furfuracea o Evernia prunastri no se incluyen en las series de referencia o mezclas de fragancias, mientras que otras pruebas de DCA, como TrueTest®, incluyen sólo MFI como marcador de fragancia.

La MFII es el segundo marcador de fragancia que se encuentra positivo con mayor frecuencia en las pruebas de parche (4.5%), después de la MFI (6.0%), seguido de M. pereirae (2.8%), HICC (2.4%) y colofonio (2.1%). Los sensibilizadores más comunes de la mezcla de fragancias II son HICC (2.5% pet) seguidos de citral o farnesol. Se estima que casi 3% de los pacientes que se probaron con MFI e MFII presentan una respuesta positiva sólo a la segunda. Más de 70% de los resultados positivos de la MFII se categorizaron como relevantes en la clínica, y se describió que la MFII contribuye a detectar hasta 26% de los pacientes con alergia por contacto con fragancias, que no se hubieran detectado sólo con MFI, colofonio, y M. pereirae.

Debido a su amplia distribución y resultados falsos negativos a la concentración incluida en la MFII, HICC 5% pet también se incluyó en la serie europea de referencia. Sin embargo, otros estudios reportaron que sólo entre 10 y 13% de los pacientes con DCA e HICC no se detectan con la concentración incluida en la serie de referencia y concluyen que esto puede ser una diferencia que no justifica la inclusión de HICC en concentración doble en las series basales y recomiendan probarlo en parche sólo para confirmar respuestas positivas a la MFII. La alta prevalencia de respuestas positivas a HICC se puede explicar por su uso común en productos para el hogar, donde se puede encontrar en hasta 30% de ellos, y en cosméticos, donde este porcentaje aumenta hasta 72%. Como resultado, varias agencias europeas e internacionales recomendaron limitar la concentración de HICC en todos estos productos, pero aún no se realizaron los cambios en la legislación.

Series específicas de fragancias

Para confirmar la DCA en las fragancias, se desarrollaron algunas series específicas (Chemotechnique®, Vellinge, Suecia; MartiTor, Barcelona, España). Se debatió en los últimos años sobre el momento de realizar pruebas de parche con estas series. Si bien, algunos grupos apoyaron hacerlo después de una anamnesis detallada, sólo en pacientes con un grado alto de sospecha, para evitar resultados falsos positivos que pudiesen llevar a un error en el manejo de estos pacientes, otros sostienen que la sensibilidad de la anamnesis para detectar estos casos es demasiado baja debido a la alta prevalencia de sensibilización a fragancias y que las series específicas deben de probarse de forma sistemática.

Las investigaciones retrospectivas y prospectivas sobre la sensibilidad de la MFI y la MFII para predecir la alergia a las fragancias muestran que entre 18 y 31% de los pacientes con un resultado positivo a cualquier alérgeno en la serie de fragancias no reaccionaron a ninguna de las mezclas de fragancias. Al incluir otros marcadores de fragancias de la serie de referencia, como colofonio e HICC, no se detectaría entre 16 y 34% de los pacientes con DCA a fragancias. Una conclusión que se puede extraer de la bibliografía disponible es que probar sólo los marcadores de fragancia de la serie de referencia (MFI, MFII, M. pereirae y colofonio) puede no ser suficiente. Esta hipótesis la sostiene otro grupo, que de forma reciente descubrió que la sensibilidad para detectar la alergia a las fragancias fue 25.7% por medio de la anamnesis y 40.8% para los marcadores de fragancias de la serie de referencia europea. Para aumentar la sensibilidad de los parches de fragancias, debe tenerse en cuenta que estos parches no deben prepararse con anticipación, ya que son alérgenos volátiles.

Los datos recientes publicados en un estudio multicéntrico de España, muestran que sólo 65% de los pacientes con una reacción positiva a uno de los marcadores de fragancias de las series basales se probaron con series de fragancias específicas. Como la cosensibilización a múltiples fragancias se encuentra de manera usual en estos pacientes, las series de fragancias específicas por lo general detectan la sensibilización a las fragancias que no están presentes en los marcadores de fragancia. Este estudio concluye también que las fragancias en la MFI deben estar presentes a doble concentración en una serie específica, para evitar una tasa alta de resultados falsos negativos.

Se hicieron diferentes intentos para tratar de aumentar la sensibilidad de los parches de fragancia. Algunos autores proponen probar las 26 fragancias individuales para las cuales el etiquetado es obligatorio en la Unión Europea como alérgenos en las series de referencia. Otros sugieren probar, al menos, los más comunes relacionados con resultados positivos: terpenos oxidados, limoneno, linalool y aceites esenciales. Por lo tanto, este grupo está de acuerdo en que la detección de fragancias aún debe mejorarse, e incluir otras fragancias representativas y aceites esenciales, como Evernia furfuracea, aceites de Melaleuca alternifolia y Santalum album. Sin embargo, debido a la distribución ubicua de estas sustancias y a los problemas que puede causar la recomendación de evitar una de ellas, aún se cree que las pruebas de parche de fragancias deben guiarse por una adecuada anamnesis.

Conclusiones

La alergia a las fragancias se convirtió en una de las causas más frecuentes de DCA. Las herramientas disponibles para detectar estos casos demostraron ser insuficientes, ya que muchas fragancias mostraron una mayor prevalencia de sensibilización que otras sustancias representadas en la Serie Europea Basal. En la actualidad, se recomendó incluir hidroperóxidos de limoneno y linalool en las series de referencia. La experiencia con ellos podría ser decisiva para incluir otras fragancias o aceites esenciales en el futuro. Se debe tener en cuenta la cosensibilización en pacientes sensibilizados a fragancias y se deben probar con parches en series específicas si se sospecha dermatitis alérgica por contacto a fragancias o cosméticos.

Schneller-Pavelescu, L., Ochando-Ibernón, G. & Silvestre-Salvador, J.F. 

Curr Treat Options Allergy (2019) 6: 92. https://doi.org/10.1007/s40521-019-0196-6

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz        Jefe y Profesor

Dra. Marisela Hernández Robles                   Profesor

Dra. Natalhie Acuña Ortega                          Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor