1 | INTRODUCCIÓN
El angioedema hereditario con deficiencia o disfunción del inhibidor de C1 (AEHINHC1) es una enfermedad hereditaria rara con una prevalencia estimada de 1: 50,000, caracterizada por edema episódico de la piel, el abdomen y la laringe. Las manifestaciones clínicas del AEHINHC1, como la edad de los primeros síntomas, y la ubicación, la frecuencia y la gravedad del ataque, son heterogéneas. Alrededor de 50% de los pacientes tienen ataques laríngeos que tienen el potencial de ser fatales. En una encuesta europea de pacientes de ≤12 años, los ataques de angioedema agudo recurrente deterioraron la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en un grado similar al de otras enfermedades crónicas graves.
La CVRS de los pacientes de 3 a 18 años puede afectarse en relación con los controles sanos, sobre todo en los ámbitos escolares y físicos, debido a la frecuencia y el sitio de los ataques de angioedema. Los cuestionarios que se completaron por/para pacientes de 5 a 18 años en Israel y Hungría encontraron que los niños y los adolescentes tenían rasgos más altos de ansiedad que se correlacionaban con el deterioro de la CVRS.
Las guías internacionales de la Organización Mundial de Alergia/Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica para el tratamiento del AEHINHC1 recomiendan el INHC1 para la profilaxis a largo plazo de primera línea. Aunque los pacientes pediátricos se incluyeron en estudios previos del INHC1, ningún ensayo clínico aleatorizado dedicado evaluó sobre todo a niños de >6 a <12 años. Como el INHC1 se usó de manera segura en niños en estudios no controlados o estudios no específicos para una cohorte pediátrica, se recomienda el INHC1 para emergencias.
Las guías recientes de consenso indicaron la necesidad de ensayos clínicos de fase 3 que se dirigieron de manera específica a poblaciones pediátricas. En Europa y los Estados Unidos, el INHC1 (Cinryze; Shire, Lexington, MA) se aprobó de manera reciente para la profilaxis de rutina en pacientes de ≥6 años, pero antes de que se iniciara este estudio, sólo se aprobó para pacientes adultos y adolescentes. Los resultados provisionales de este estudio se publicaron antes. Este artículo describe los resultados completos del estudio en 12 pacientes.
2 | MÉTODOS
El estudio aleatorizado, fase 3, simple ciego, cruzado, involucró 10 sitios en los Estados Unidos, la Unión Europea, México e Israel (NCT02052141). Se obtuvo el consentimiento del paciente y el consentimiento informado por escrito de los padres/tutores legales y la Junta de Revisión Institucional aprobó los materiales de estudio. El estudio se adhirió a las guías de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas, los principios de la Declaración de Helsinki y otros requisitos éticos y legales locales.
Los pacientes elegibles tenían edades ≥6 a <12 años con un diagnóstico confirmado de AEH tipo I o II, nivel funcional del INHC1 <50% de lo normal y un promedio de ataques ≥1.0 (≥2.0 en Alemania) por mes, de moderado o grave en intensidad o que requiriera tratamiento agudo. Se seleccionó un número aleatorio de 12 pacientes debido a la capacidad de inscribir pacientes de 6 a 11 años con AEHINHC1.
Ocurrió un período de observación basal de 12 semanas (POB) después del escrutinio. Se utilizó el programa de aleatorización del patrocinador, los pacientes se asignaron con la misma probabilidad a 500 o 1000 U del INHC1 (administrados por vía intravenosa por personal calificado en el sitio de investigación o en el hogar/otra ubicación del paciente), cada 3 a 4 días durante 12 semanas antes del cambio a la dosis alternativa durante 12 semanas sin lavado entre las dosis. Sólo los pacientes y los padres/cuidadores se cegaron a la secuencia del tratamiento y la dosis. Los ataques se clasificaron como leves, moderados o graves (puntaje de gravedad 1, 2 o 3). Los eventos adversos se registraron durante todo el estudio.
Los análisis de eficacia incluyeron pacientes en el conjunto de seguridad con ≥1 evaluación de eficacia primaria en comparación con el basal. El punto final primario de eficacia fue el número normalizado mensual de ataques (NNA) en un período de tratamiento de 12 semanas. Los puntos finales secundarios de eficacia fueron la gravedad acumulativa del ataque (suma de la puntuación máxima de gravedad de los síntomas registrada para cada ataque), la gravedad diaria acumulada (suma de las puntuaciones de gravedad registradas para cada día de síntomas) y el número de ataques que recibieron tratamiento agudo. Los puntos finales primarios y secundarios se normalizaron por el número de días que un paciente participó en un período determinado, y se expresó como una frecuencia mensual. Las dosis del INHC1 se compararon con una prueba t pareada de 2 variables realizada a α = 0.1. Se realizó un análisis post hoc de la proporción de pacientes con una reducción ≥50%, ≥70% y ≥90% en el NNA con respecto al valor basal.
Para evaluar un posible efecto de arrastre, se analizaron los puntos finales de eficacia primaria y secundaria, sin contar las primeras 2 semanas del segundo período de tratamiento y luego las primeras 2 semanas de ambos períodos. El tratamiento y los efectos de secuencia para todos los puntos finales (sin eliminar las primeras 2 semanas del segundo período de tratamiento) también probaron utilizar un modelo de efectos mixtos a α = 0.1, con tratamiento, secuencia y sus interacciones como efectos fijos y evaluaciones para el mismo paciente dentro de secuencia como mediciones repetidas.
Se evaluó la CVRS con la versión juvenil del sistema descriptivo 5 dimensional EuroQol (EQ5DY) en el tamizaje, las semanas 5 y 9 del POB, las semanas 1, 5 y 9 de ambos períodos de tratamiento, y cada día de un ataque de angioedema. Los pacientes/cuidadores utilizaron diarios electrónicos de estudio para registrar la información sobre los ataques de angioedema y completar los cuestionarios EQ5DY. El EQ5DY es un sistema descriptivo que comprende 5 dimensiones en un lenguaje amigable para los niños (“movilidad”, “cuidar de mí mismo”, “hacer actividades habituales”, “tener dolor/incomodidad” y “sentirse preocupado, triste o infeliz”). Cada dimensión tiene 3 niveles de gravedad del problema (“sin problemas”, “algunos problemas” y “muchos problemas”). El EQ5DY incluye una escala analógica visual (EQVAS) de salud general que varía de 0 (peor salud imaginable) a 100 (mejor salud imaginable). Las respuestas EQ5DY y los puntajes EQVAS se resumieron al combinar los de la misma dosis para ambos períodos y la visita programada con estadísticas descriptivas. Se resumieron las diferencias en el puntaje EQVAS desde el POB (promedio de todas las visitas previas a la dosis durante el POB) hasta la semana 9 de cada período de tratamiento. La diferencia mínima importante (DMI) se estimó con la mitad de la SD del valor EQVAS durante el POB.
3 | RESULTADOS
3.1 | Datos demográficos y características basales de los pacientes
Entre marzo de 2014 y mayo de 2017, 4 de los 16 pacientes que se seleccionaron no cumplieron con los criterios de asignación al azar y 12 se asignaron al azar y completaron el estudio. La mayoría de los pacientes recibieron tratamiento agudo para un ataque de angioedema dentro de los 3 meses previos a la detección. Ningún paciente recibió profilaxis a largo plazo para AEH con 3 meses antes de la detección o el POB.
3.1.1 | Mayor reducción en el NNA mensual con 1000 versus 500 U INHC1 en relación con el valor basal
Cinco pacientes se asignaron al azar a la secuencia de tratamiento 500/1000 U INHC1 y 7 a la secuencia 1000/500 U. Los pacientes tuvieron un NNA promedio (DE) de 3.72 (3.15) durante el POB (Fig. 1A). La reducción porcentual promedio en el NNA desde el inicio fue 76.2% con 500 U INHC1 y 87.4% con 1000 U. La reducción en el NNA fue mayor de forma significativa (P = 0.035 [IC 90%, -0.706 a -0.102]) con 1000 versus 500 U INHC1 (diferencia promedio [DE] dentro del paciente, -0.4 [0.58]).
Se logró una reducción ≥70% en el NNA desde el inicio en 58.3% de los pacientes con 500 U INHC1 y 91.7% de los pacientes con 1000 U.
3.1.2 | Pacientes sin ataques
Cinco de los 12 pacientes (42%) no tuvieron ataques en ≥1 período de tratamiento con ninguna de las dosis (Fig. 2B). Tres de 12 pacientes (25%; pacientes 2, 4, 5) no tuvieron ataques con 500 U INHC1 y 4/12 pacientes (33%; 2, 3, 4, 12) con 1000 U. El número promedio (DE) normalizado de días libres de ataque fue 28.2 (2.7) con 500 U INHC1 y 29.3 (1.7) con 1000 U.
3.1.3 | La gravedad del ataque y el número de ataques agudos que se trataron con medicamentos de rescate se redujeron
La gravedad mensual normalizada del ataque acumulado, la gravedad diaria acumulada y el número de ataques agudos que se trataron se redujeron con ambas dosis en comparación con el POB. El cambio medio (DE) del POB en la gravedad del ataque acumulado fue de -5.2 (5.4) [IC del 90%, -8.0 a -2.4] con 500 U INHC1 y -5.8 (5.5) [IC de 90%, -8.7 a - 3.0] con 1000 U. El cambio promedio (DE) del POB en la gravedad diaria acumulada fue -8.2 (6.5) [IC de 90%, -11.5 a -4.8] con 500 U INHC1 y -10.0 (7.5) [IC de 90%, -13.9 a -6.1] con 1000 U. El cambio promedio (DE) del POB en el número de ataques agudos que se trataron fue -1.6 (3.0) [IC de 90%, -3.2 a -0.1] con 500 U INHC1 y -1.9 (3.1) [IC de 90%, -3.5 a -0.2] con 1000 U.
Se uso una prueba t pareada de 2 lados a α = 0.1, hubo una diferencia significativa entre cualquiera de las dosis para el número de ataques de angioedema (P = 0.03), gravedad acumulada de ataque (P = 0.05), gravedad diaria acumulada (P = 0.04), y el número de ataques agudos que se trataron (P = 0.07). Estos resultados fueron consistentes al analizarse con un modelo de efectos mixtos y no se observaron diferencias significativas para el efecto de secuencia. Dos análisis de sensibilidad realizados para evaluar cualquier efecto de arrastre, uno sin las primeras 2 semanas del segundo período de tratamiento y el segundo sin las primeras 2 semanas de ambos períodos de tratamiento, mostraron una diferencia significativa (con un modelo de efectos mixtos en α = 0.1) entre ya sea la dosis para el número de ataques de angioedema (P = 0.03), la gravedad acumulada del ataque (P = 0.07) y el número de ataques agudos que se trataron (P = 0.05), y no hubo diferencia significativa para el efecto de secuencia. No hubo diferencia significativa entre las dosis para la gravedad diaria acumulada.
3.1.4 | Ambas dosis de INHC1 fueron seguras y bien toleradas
En 10/12 (83.3%) pacientes ocurrieron ataques repentinos de AEH, que se capturaron como eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET). Dentro de las 24 horas posteriores a la administración, los EAET diferentes a ataques de AEH más comunes fueron fatiga y/o irritabilidad. El investigador consideró que un ataque de AEH en 1 paciente estaba en relación con el INHC1 (1000 U), y en 2 pacientes, sobre todo EAET leves de fatiga (18 eventos) e irritabilidad (14 eventos) se consideraron en relación con ambas dosis del INHC1. Once ataques graves de AEH ocurrieron en 5 pacientes (6 durante el tratamiento con 500 U INHC1, 3 con 1000 U y 2 durante el seguimiento). Además, se produjo un EAET grave (caries dental) en 1 paciente.
No ocurrieron EAET graves o interrupciones. Todos los pacientes dieron negativo para anticuerpos anti-INHC1 después de 6 meses de exposición total al fármaco del estudio (2.7 años persona) y no se produjeron EAET trombóticos o tromboembólicos.
3.1.5 | La CVRS del paciente mejoró, en particular con 1000 U INHC1
La mayoría de los pacientes no experimentaron problemas en ninguna dimensión del EQ5DY. En la evaluación, las semanas 5 y 9 del POB, ≤10.0% de los pacientes reportó problemas de movilidad y/o se sintieron preocupados, tristes o infelices; ≤14.3% reportó problemas con el autocuidado y las actividades habituales; y ≤33.3% reportó problemas con dolor/incomodidad. Durante el tratamiento con 500 U CIINH (semanas 5 y 9), ningún paciente reportó problemas de movilidad, autocuidado y actividades habituales; 11.1% reportó sentirse preocupado, triste o infeliz; y ≤22.2% reportó tener dolor o molestias. Durante el tratamiento con 1000 U INHC1 (semanas 5 y 9), ningún paciente reportó problemas con ninguna de las 5 dimensiones.
La DMI para el EQVAS se calculó como la mitad de la DE al inicio del estudio (13.8); por lo tanto, un cambio en el puntaje EQVAS >7 se consideró el cambio mínimo importante, donde puntajes EQVAS más altos indicaron una mejor CVRS. En la semana 9, la media del cambio (DE) en la puntuación EQVAS desde el inicio con 500 y 1000 U INHC1 fue mayor que la DMI, lo que indica un cambio significativo (es decir, 10.4 [19.0] con 500 U INHC1 y 21.6 [ 13.4] con 1000 U).
4 | DISCUSIÓN
Las guías de consenso de la Organización Mundial de Alergia destacaron la optimización de las terapias profilácticas y a demanda a largo plazo existentes, por ejemplo, mediante estudios de dosis y estudios específicos pediátricos, una necesidad insatisfecha del tratamiento del AEH. En un análisis post hoc de 2 estudios controlados con placebo y 2 de extensión abiertos de 1000 U INHC1, el número promedio de ataques en 4 pacientes (de 9 a 17 años) fue 13.0 con placebo y 7.0 con el INHC1 durante 12 semanas, y la mediana del número de ataques mensuales en 23 pacientes (de 2 a 17 años) fue 3.0 en el preenrolamiento y 0.39 después del tratamiento. En el estudio abierto, 87% de los pacientes de 2 a 17 años experimentaron <1 ataque mensual y 22% no tuvo ataques. Se espera que la reducción en el número y la frecuencia de los ataques con INHC1 dos veces por semana mejore la CVRS de los pacientes con AEHINHC1.
En este primer ensayo ciego, aleatorizado y controlado de INHC1 para la profilaxis, que se dirigió a pacientes de 6 a 11 años, el análisis intermedio en 6 pacientes mostró que ambas dosis redujeron el número mensual de ataques en una media de 1.89 en comparación con el POB. En el estudio completo descrito aquí, la reducción promedio (porcentaje) en el número mensual de ataques en relación con el POB fue 2.58 (71.1%) con 500 U INHC1 y 2.98 (84.5%) con 1000 U INHC1. En ambos análisis (provisionales y completos), los ataques de angioedema fueron por lo general menos graves con profilaxis y menos ataques requirieron medicación de rescate. Como en el análisis intermedio, ambas dosis de INHC1 fueron eficaces, seguras y bien toleradas en niños con AEHINHC1, pero el estudio completo demostró que la dosis de 1000 U es más eficaz. Aunque algunos pacientes no tuvieron ataques con 500 U INHC1, 1000 U INHC1 indujeron un efecto significativo en la reducción del número y la gravedad de los ataques, y el número de ataques agudos que se trataron.. Los ajustes de dosis y frecuencia evitan ataques repentinos en adultos de manera efectiva.
No se produjeron ataques en este estudio para 25% de los pacientes con 500 U INHC1 y 33% con 1000 U. Del mismo modo, en un ensayo de fase 3 controlado con placebo de 1000 U INHC1 dos veces por semana, 18% de 22 pacientes no tuvo ataques y en un estudio de extensión abierto, 35% de 146 pacientes no tuvo ataques.
Los hallazgos de seguridad del estudio son por lo general consistentes con los del análisis intermedio y con los subgrupos pediátricos y adultos en otros estudios del INHC1.
En un estudio reciente, 33 niños con AEHINHC1 tenían un estado y rasgo más alto de ansiedad que 52 controles sanos, lo que se correlacionó de manera inversa con la CVRS. Pocos estudios evaluaron el efecto de la profilaxis en la CVRS de pacientes con AEHINHC1 Lumry y colaboradores utilizaron el cuestionario Forma Corta 36 (SF 36) versión 1.0 para evaluar la CVRS en 22 pacientes al comienzo y al final de 2 períodos sucesivos de 12 semanas, donde los pacientes recibieron placebo o dos veces por semana 1000 U C1 INH. Para 16 pacientes, las diferencias medias mínimas entre el tratamiento y el placebo en las puntuaciones de SF 36 basadas en la norma al final de cada período de tratamiento fueron 6.55 (P = 0.015) para la puntuación de resumen del componente físico y 8.70 (P = 0.019) para el resumen del puntaje del componente mental, que indica que el INHC1 dos veces por semana mejoró la CVRS.
Hasta donde mencionan los autores, este estudio es el primer ensayo clínico de fase 3 que evalúa la CVRS en pacientes de 6 a 11 años que reciben INHC1 para prevenir ataques de angioedema. Los pacientes que recibieron 1000 U INHC1 no reportaron problemas en los 5 dominios EQ 5D, y todos los pacientes que recibieron 500 U no tuvieron problemas con la movilidad, el autocuidado y las actividades habituales en las semanas 5 y 9 de tratamiento. Las evaluaciones HRQoL y las de Lumry y colaboradores son limitadas ya que SF 36 y EQ5DY no son herramientas de evaluación de calidad de vida específicas de angioedema que aborden por completo las cargas características de AEHINHC1. La adaptación del cuestionario EQ5D para evaluar la CVRS en adultos con AEH se investigó antes; sin embargo, las estimaciones para niños no están disponibles. El análisis de los autores tampoco probó una hipótesis específica para CVRS y utilizó estadísticas descriptivas. En la semana 9 de tratamiento, faltaban datos de EQVAS para 25% de los pacientes que recibieron 500 U INHC1 y 50% de los pacientes que recibieron 1000 U INHC1. Debido a la rareza de la enfermedad y la edad objetivo del paciente, el tamaño de la muestra fue pequeño, lo que limitó el estudio.
En general, la profilaxis con 1000 U del INHC1 fue superior a 500 U del INHC1 en la reducción del NNA mensual y proporcionó mejores resultados, pero algunos pacientes también tuvieron excelentes resultados con la dosis más baja. Ambas dosis fueron efectivas, seguras, bien toleradas y redujeron la carga de la enfermedad en pacientes de 6 a 11 años que experimentaron ataques recurrentes de angioedema.
Emel Aygören‐Pürsün Daniel F. Soteres Sandra A. Nieto‐Martinez Jim Christensen Kraig W. Jacobson Dumitru Moldovan Arthur Van Leerberghe Yongqiang Tang Peng Lu Moshe Vardi Jennifer Schranz Inmaculada Martinez‐Saguer
A randomized trial of human C1 inhibitor prophylaxis in children with hereditary angioedema
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dr. Rodrigo Alejandro de la Cruz Cruz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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