1 | INTRODUCCIÓN

El angioedema hereditario (AEH) es una afección causada por la deficiencia del inhibidor de C1, en la mayoría de los casos como un trastorno autosómico dominante, aunque alrededor de un tercio de los casos representa mutaciones genéticas espontáneas en el gen Serpin-1. Los pacientes que se afectaron presentan edema paroxístico localizado debido a la extravasación de líquido desde la circulación hacia el espacio extracelular. En las últimas décadas, se volvió cada vez más claro por qué la deficiencia del inhibidor de C1 conduce al angioedema con un papel central de activación del sistema de calicreína cinina y la actividad relacionada de la vía de activación de contacto de la coagulación.

Dado que el inhibidor de C1 ocupa un papel regulador central en ambos sistemas, el angioedema hereditario puede proporcionar información útil sobre los roles fisiológicos y fisiopatológicos que desempeñan las vías de calicreína cinina y activación de contacto en la hemostasia y la trombosis in vivo. Este artículo revisa los conocimientos actuales de las lecciones que se pueden aprender del complemento y la activación del sistema y su relevancia para la hemostasia y la trombosis.

2 | MANIFESTACIÓN CLÍNICA DEL ANGIOEDEMA HEREDITARIO

El angioedema hereditario se manifiesta por hinchazón recurrente y episódica que afecta cualquier tejido del cuerpo humano, con mayor frecuencia el área facial (incluidas las mejillas, los párpados, los labios o la lengua), las vías respiratorias superiores, las extremidades superiores o inferiores, el área genital o las estructuras intestinales y mesentéricas. Los ataques por lo general tienen un inicio lento (horas) y pueden estar precedidos por síntomas prodrómicos que incluyen eritema marginado, dolor muscular o prurito. El edema localizado en el área faríngea y laríngea es la manifestación clínica más grave, ya que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias e incluso asfixia. Se reportaron complicaciones laríngeas en más de 20% de los pacientes, lo que a veces lleva al requerimiento de intubación traqueal o incluso traqueotomía de emergencia. En un estudio retrospectivo en la era anterior a la introducción universal del tratamiento adecuado de la enfermedad, 40% de los pacientes con angioedema hereditario fallecieron por asfixia. Otra manifestación temida del angioedema es el edema intestinal que produce dolor abdominal intenso, náuseas, vómitos y diarrea. Los ataques de angioedema abdominal pueden imitar a las enfermedades abdominales agudas como la apendicitis y, en el pasado, los pacientes a menudo se sometieron a intervenciones quirúrgicas innecesarias debido a un diagnóstico incorrecto. Sin embargo, con las imágenes modernas (como la tomografía computarizada abdominal), las asas intestinales distendidas en combinación con una extensa inflamación y líquido libre en el abdomen y pelvis facilitan el diagnóstico.

En 15% a 30% de los pacientes pueden ocurrir en localizaciones múltiples al mismo tiempo. En un estudio descriptivo de ataques consecutivos de angioedema en pacientes con angioedema hereditario, 46%, 33% y 6% de los ataques se relacionaron con las extremidades, el tracto intestinal y las vías respiratorias superiores, de manera respectiva. En otra serie, 95% de los pacientes con angioedema hereditario sufrieron manifestaciones cutáneas, 60% edema facial y 96% ataques abdominales. La hipotensión sistémica sintomática puede ser debido al desplazamiento del líquido abdominal es otro síntoma que se reporta con frecuencia en 9% de los pacientes. Aunque los patrones de ataques de angioedema pueden ser bastante consistentes en un solo paciente, esto puede no predecir la gravedad y la ubicación de un episodio posterior de hinchazón.

Los ataques de angioedema que no se tratan se autolimitan y por lo general duran de 1 a 4 días. Sin embargo, con el tratamiento moderno, el alivio del edema y la resolución completa pueden ocurrir mucho más rápido. Sin embargo, los ataques de angioedema recurrentes se asocian con una reducción significativa en la calidad de vida y una discapacidad física y social sustancial. Aunque los ataques son reversibles y tratables, el carácter recurrente de los síntomas conduce a una limitación significativa de las actividades diarias y a una mayor tasa de ausencia de trabajo y escuela de los pacientes y sus familias.

3 | MECANISMOS POR LOS CUALES LA DEFICIENCIA DEL INHIBIDOR DE C1 LLEVA AL ANGIOEDEMA

El inhibidor de C1 es una serina proteasa de cadena única de 478 residuos de aminoácidos con un peso molecular que se reporta de 76 kDa (105 kDa en electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida debido a su abundante glucosilación). Su concentración plasmática normal es de 240 mg/L con una vida media estimada de 67 a 72 horas. El inhibidor de C1 regula muchas vías bioquímicas en el plasma, como la vía clásica del complemento, el sistema de fase de contacto, el sistema de coagulación intrínseca y el sistema plasminógeno-plasmina. El inhibidor de C1 tiene un papel central en la regulación del sistema de contacto, ya que es el principal inhibidor del factor XIIa y, junto a la macroglobulina α2, el regulador más importante de la calicreína plasmática. Al unir e inhibir el factor XIIa y la calicreína plasmática, el Inhibidor de C1 controla la generación de bradicinina.

La bradicinina no peptídica y el decapéptido Lis-bradicinina se liberan mediante la escisión proteolítica del cininógeno de peso molecular alto o el cininógeno de peso molecular bajo (LK), de manera respectiva. La bradicinina y la Lis-bradicinina (calidina) modulan la relajación de las células del músculo liso, mejoran la permeabilidad vascular y causan el edema subcutáneo característico como se observa en el angioedema hereditario. La importancia de la (Lis-) bradicinina en el desarrollo del angioedema se puede inferir de varias observaciones. En los pacientes con angioedema hereditario que presentaban edema unilateral de extremidades aumentaron las concentraciones de bradicinina de manera significativa en la extremidad afectada en comparación con la extremidad no afectada. En general, en pacientes que sufren un ataque de angioedema, aumentan los niveles plasmáticos de (Lis-) bradicinina y son detectables en comparación con los niveles entre los ataques. El bloqueo del receptor de bradicinina 2 elimina los efectos vasoactivos de la bradicinina y anula el angioedema. Además, los ratones con deficiencia del inhibidor de C1 sufren una mayor permeabilidad vascular que no está presente si el receptor de bradicinina 2 también se elimina.

La calicreína también se puede generar por la activación de la prolilcarboxipeptidasa (PRCP) de la precalicreína plasmática. Sin embargo, el papel potencial de esta vía en el angioedema no está claro.

4 | VINCULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO A LA ACTIVACIÓN DE LA COAGULACIÓN Y LA FIBRINOLISIS

Como el inhibidor de C1 es un regulador importante del sistema de coagulación de la fase de contacto y, en parte, de la parte final de la vía intrínseca, puede ser que una deficiencia de este inhibidor de la proteasa afecte el sistema hemostático. Un estudio que se revisó del sistema de contacto de la coagulación atrajo mucha atención en los últimos años. La coagulación “intrínseca” activada por contacto parece no ser un generador fisiológico de trombina in vivo. Las deficiencias de las proteasas del sistema de contacto no se asocian con una mayor tendencia al sangrado. Sin embargo, en estados patológicos (como en la sepsis), la activación del sistema de contacto puede conducir a la activación del factor XI y contribuir a la disminución de la generación de trombina, lo que indica que el sistema de contacto es un generador fisiopatológico de trombina. Además, las deficiencias de proteínas de contacto parecen proteger del riesgo de trombosis y, por el contrario, la activación del sistema de contacto en modelos experimentales puede conducir a una trombosis patológica.

Durante un ataque de angioedema en pacientes con angioedema hereditario, hay una abundante activación del sistema de contacto detectable. Los niveles plasmáticos de cininógeno de alto peso molecular escindido y los complejos entre los componentes del sistema de contacto activado y el Inhibidor de C1 son más altos en esta situación en comparación con lo normal. Algunos estudios mostraron un aumento en los niveles de factor XIIa durante un ataque de angioedema, sin embargo, otras observaciones demostraron que los niveles de factor XII no cambiaron durante esta situación. La activación del sistema de contacto se asocia con mayores niveles de fragmento de activación de protrombina F1+2, sin embargo, no está claro si eso es un efecto directo de la activación de la vía intrínseca. De hecho, como los niveles de factor VIIa también aumentan, puede ser que la generación de trombina sea una consecuencia de la activación del factor tisular-factor VIIa. El aumento en la actividad del factor VIIa puede ser una consecuencia de la perturbación de las células endoteliales durante un ataque de angioedema o como resultado de la falta de inhibición de la proteasa activadora del factor VII (FSAP) debido a la deficiencia del inhibidor de C1. Una explicación alternativa puede ser que hay cierta generación de trombina debido a la activación (secundaria) del factor XII en esta situación. Estudios recientes sobre la formación de trombina con ensayos de generación de trombina demuestran que el grado de generación de trombina durante un ataque de angioedema es muy leve y autolimitante.

Además, el inhibidor de C1 es un inhibidor eficaz de la plasmina y se estima que durante la activación de la fibrinólisis el inhibidor de C1 inhibe alrededor de 15% de la plasmina. Por lo tanto, la deficiencia del inhibidor de C1 puede afectar la capacidad de regular la actividad de la plasmina. Además, la deficiencia del inhibidor de C1 conduce a una mayor actividad de calicreína en plasma, que puede activar de manera directa el plasminógeno en plasmina o mediar de manera indirecta la activación del plasminógeno y activar el activador de plasminógeno de tipo urocinasa o mediante la generación del factor XIIa. Un mecanismo adicional puede ser que el FSAP que no se inhibió lo suficiente también puede causar la activación del plasminógeno mediada por urocinasa. La propia plasmina puede generar una mayor activación del factor XII y, por lo tanto, puede causar una potenciación de la generación de bradicinina y angioedema. De hecho, los pacientes con deficiencia de factor XII mostraron una activación reducida dependiente de la activación por contacto de la fibrinólisis endógena in vivo. Los pacientes con deficiencia del inhibidor de C1 mostraron niveles de complejo de antiplasmina plasmina α2 muy elevados y niveles de dímero d durante un ataque de angioedema. Se necesita saber más sobre el papel de la plasmina en el inicio de ataques agudos de angioedema hereditario. La relevancia de la activación fibrinolítica como consecuencia de la deficiencia del inhibidor de C1 y la patogénesis del angioedema se ilustra por la eficacia de los análogos de lisina, como el ácido tranexámico, en la prevención y el tratamiento de los ataques de angioedema. Los análogos de lisina inhiben la conversión de plasminógeno en plasmina al bloquear de manera competitiva los sitios de unión a la lisina del plasminógeno y, por lo tanto, pueden limitar la cantidad de plasmina generada y los efectos posteriores de la formación de plasmina. A pesar de la activación significativa de la activación por contacto/vía intrínseca de la coagulación, así como del sistema fibrinolítico endógeno, la deficiencia del inhibidor de C1 no se asocia con una tendencia hemorrágica o un estado protrombótico.

5 | TRATAMIENTO DE LA DEFICIENCIA DEL INHIBIDOR DE C1 Y CONSECUENCIAS PARA LA HEMOSTASIS Y LA TROMBOSIS

El tratamiento del angioedema hereditario tiene como objetivo reducir la gravedad y la duración de un ataque de angioedema. Además, también están disponibles estrategias para prevenir ataques de angioedema (ya sea en situaciones de riesgo alto de formación de angioedema, como cirugía oral o intubación endotraqueal) o en un entorno a largo plazo.

Los andrógenos atenuados, como el danazol y el estanozol, se pueden usar para la profilaxis de los ataques de angioedema. Se demostró que los andrógenos aumentan la expresión de ARNm del inhibidor de C1 y dado que el angioedema hereditario es una enfermedad heterocigótica, el aumento de la expresión del gen sano puede dar lugar a niveles más altos del inhibidor de C1. Además, los andrógenos atenuados promueven la degradación de la bradicinina a través de un aumento de la aminopeptidasa P. La capacidad de los andrógenos atenuados para reducir la frecuencia y la gravedad de los ataques de angioedema se demostró en estudios controlados aleatorizados hace décadas. Los andrógenos atenuados pueden causar cambios en los perfiles de lípidos, pero no se asociaron con aterosclerosis o complicaciones trombóticas.

Se demostró que el ácido tranexámico es eficaz en la prevención y el tratamiento de los ataques de angioedema, aunque no en todos los casos. A menudo se puede usar para la profilaxis a largo plazo en niños, en quienes los andrógenos están contraindicados. Aunque el ácido tranexámico es un inhibidor de la fibrinólisis, no se sabe que su uso crónico en pacientes con angioedema hereditario cause complicaciones trombóticas.

El enfoque actual más racional para la prevención y el tratamiento es la administración de concentrado del inhibidor de C1. El concentrado del inhibidor de C1 derivado de plasma está disponible en muchos países desde la década de 1970 y se demostró que es eficaz para elevar los niveles plasmáticos del inhibidor de C1 y reducir los ataques de angioedema. Para lograr la licencia en los EE. UU. de manera reciente, dos ensayos controlados aleatorizados controlados con placebo confirmaron la eficacia de esta terapia. El concentrado nanofiltrado del inhibidor de C1 derivado de plasma disminuyó el tiempo hasta el inicio del alivio de un ataque de angioedema de más de 4 horas en el grupo placebo a 2 horas en el grupo de tratamiento. Del mismo modo, el Ensayo Internacional Multicéntrico Prospectivo del Angioedema por el Inhibidor de C1 (IMPACT) mostró que otro concentrado del inhibidor de C1 derivado de plasma redujo el tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas dependiente de la dosis de 90 minutos a 30 minutos en el grupo del concentrado del inhibidor de C1 a dosis de 20 U/kg de concentrado del inhibidor de C1 y de 90 minutos a 72 minutos a una dosis de 10 U/kg, de manera respectiva. La administración profiláctica del inhibidor de C1 demostró ser efectiva en un estudio controlado de casos cruzados con placebo en el que la frecuencia de los ataques de angioedema se redujo de manera significativa de 12.7 en el grupo de placebo a 6.3 durante 12 semanas en el grupo que se trató con 1000 U del concentrado del inhibidor de C1 dos veces por semana. La autoadministración intravenosa del concentrado del inhibidor de C1 demostró ser efectiva para reducir el tiempo hasta el inicio del tratamiento y un tiempo menor para el alivio y la resolución total de los síntomas de angioedema. Un ensayo reciente demostró la viabilidad de la administración subcutánea de concentrado del inhibidor de C1, lo que facilita aún más su uso para los pacientes.

Una alternativa al concentrado del inhibidor de C1 derivado del plasma es un concentrado recombinante, purificado de la leche de conejos transgénicos que expresan el gen del inhibidor de C1 humano. La principal diferencia entre este agente y el producto derivado del plasma es la vida media mucho más corta de cerca de 2 horas (es probable que debido a diferencias en la glucosilación). Sin embargo, el inhibidor de C1 recombinante fue eficaz tanto en el tratamiento de ataques de angioedema agudos como en un entorno profiláctico en un grado similar al del agente derivado del plasma.

En vista del papel central del inhibidor de C1 en el sistema de activación por contacto y la restauración endógena del sistema fibrinolítico de los niveles del inhibidor de C1 pueden tener consecuencias para la hemostasia o el desarrollo de trombosis. De hecho, hay algunos reportes en la base de datos del Sistema de Reporte de Eventos Adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos sobre eventos tromboembólicos asociados con el uso de concentrado del inhibidor de C1 esterasa derivado de plasma humano en pacientes con angioedema hereditario. Los estudios preclínicos mostraron un posible efecto protrombótico de dosis muy altas de concentrado del inhibidor de C1 (25 veces mayor que la dosis utilizada en pacientes con angioedema hereditario). Sin embargo, los ensayos controlados aleatorizados que se mencionaron antes y los grandes registros de tratamiento a largo plazo de pacientes con angioedema hereditario que reciben concentrado del inhibidor de C1 no mostraron ninguna indicación de un riesgo tromboembólico mayor o cualquier otra anormalidad clínica relevante en la hemostasia. Uno de los registros más grandes (Registro de Datos Berinert) que incluye más de 15,000 infusiones en 343 pacientes registró 1 evento tromboembólico (0.3% por paciente). En los ensayos controlados aleatorizados, los eventos tromboembólicos fueron muy raros y sólo ocurrieron en pacientes con patología subyacente que predispone a la trombosis. Una revisión exhaustiva reciente de todos los datos disponibles confirmó la seguridad con respecto a los eventos tromboembólicos con el uso de concentrado del inhibidor de C1.

Una forma novedosa de tratamiento para el angioedema hereditario está representada por el icatibant, un antagonista selectivo del receptor de bradicinina 2. Se demostró que la administración subcutánea de icatibant es superior al placebo al iniciar el alivio de los síntomas (2.5 horas en comparación con 4.5 horas en el grupo control) y se demostró que tiene un beneficio modesto en comparación con el ácido tranexámico en un ensayo controlado aleatorio posterior. Cabe mencionar que la comparación entre el icatibant y el ácido tranexámico es un poco difícil ya que el ácido tranexámico puede usarse tanto como un agente que se usa en caso de un ataque de angioedema como un agente profiláctico, mientras que el icatibant se usa sólo para ataques agudos de angioedema. El efecto secundario más importante del icatibant es la irritación local de la piel, pero este compuesto no se asoció con complicaciones trombóticas.

De manera reciente, la inhibición de otros componentes del sistema de activación por contacto (como la calicreína plasmática y el factor XIIa) fue el foco del desarrollo de nuevos fármacos. Lanadelumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la calicreína plasmática. En un reciente ensayo de fase III, la administración subcutánea de lanadelumab redujo los ataques de AEH en comparación con el placebo. En base a estos resultados, el lanadelumab ahora está (pre)aprobado en los EE. UU., la UE, Canadá, Australia y Suiza para la prevención de ataques de AEH en pacientes de ≥12 años. Además, BCX7353, un inhibidor oral de moléculas pequeñas de la calicreína plasmática se evaluó en un ensayo de aumento de la dosis de fase II en 77 pacientes. La tasa de ataques de angioedema fue menor entre los pacientes que recibieron BCX7353 a dosis diarias de 125 mg o más que entre los que recibieron placebo. Los eventos adversos más importantes que se reportaron fueron quejas gastrointestinales leves. Aunque no se reportaron aumentos relevantes de los riesgos de hemorragia o trombosis en los estudios preclínicos y clínicos disponibles con inhibidores de la calicreína, el efecto neto sobre la hemostasia in vivo y la trombosis aún no se dilucidan.

6 | CONCLUSIÓN

El angioedema hereditario es una enfermedad caracterizada por la deficiencia del inhibidor de C1, por lo que la activación incontrolada del sistema de calicreína cinina conduce a la formación excesiva de bradicinina y a los ataques posteriores de angioedema. La activación de estos sistemas durante los ataques de angioedema ilustra la relevancia del inhibidor de C1 como regulador principal de varios sistemas de proteasa plasmática, incluido el sistema de fase de contacto, la coagulación intrínseca y la fibrinólisis endógena. Por fortuna, varias intervenciones terapéuticas y preventivas se desarrollaron y evaluaron en las últimas décadas para manejar mejor los ataques de angioedema en pacientes afectados. A pesar del papel central del inhibidor de C1 en la coagulación y la fibrinólisis, la restauración de los niveles deficientes del inhibidor de C1 no se asoció con trastornos clínicos relevantes de hemostasia y trombosis.