Noticias SLaai: Urticaria crónica espontánea resistente a antihistamínicos: Datos de 1 año del estudio AWARE

1 | INTRODUCCIÓN

La urticaria crónica (UC) es un trastorno cutáneo común caracterizado por la aparición repetida de urticaria (ronchas) y/o angioedema (hinchazón en las capas más profundas de la piel), durante más de 6 semanas. La UC se divide en dos tipos: urticaria crónica espontánea (UCE), en la cual los síntomas ocurren sin desencadenantes externos específicos, y la urticaria crónica inducible (UCI), en la que los síntomas ocurren en respuesta a estímulos específicos, como la exposición al frío, el calor o la presión. La UCE es más común que la UCI y representa casi dos tercios de todos los casos de la CU.

Prevalence of (A) hivesa and (B) angioedemaa, and (C) the proportion of patients
with uncontrolled (UCT <12) or controlled (UCT ≥12) diseaseb among patients
with CSU. aPatients were asked if they experienced hives or angioedema
within the previous 6 months at Baseline and within the previous 3 months
at subsequent visits (ie, the period between each visit); bUCT is a measurement of disease control during the 4 weeks prior to each assessment.
The number of subjects with available data at each visit varied because of
the registry nature of AWARE. CSU, chronic spontaneous urticaria; UCT, urticaria control test

La urticaria crónica espontánea es impredecible y debilitante y tiene un impacto negativo significativo en la calidad de vida (QoL). La UCE puede resultar en pérdida de la productividad laboral y ausentismo, interferencia con el sueño y las actividades diarias, y niveles altos de ansiedad y angustia psicológica. Además, el angioedema asociado a la CU puede causar un deterioro significativo de la calidad de vida, debido a su desarrollo impredecible y/o deterioro funcional, que infunde temor de asfixia.

Los antihistamínicos H1 son desde hace mucho tiempo el tratamiento estándar en la UCE, pero hasta 60% de los pacientes permanecen sin controlarse a la dosis aprobada.

La guía internacional para la urticaria EAACI/GA²LEN/EDF/WAO recomienda usar dosis aprobadas de antihistamínicos H1 de segunda generación como tratamiento de primera línea, seguido de un aumento de la dosis (hasta 4 veces la dosis aprobada) como terapia de segunda línea. Se agregaron medicamentos no aprobados, como ciclosporina, antagonistas de los receptores de leucotrienos y antihistamínicos H2 a los antihistamínicos H1 en la práctica clínica diaria, pero tienen un uso limitado debido a los perfiles desfavorables de seguridad o la escasa evidencia de su eficacia. La actualización y revisión de 2017 de la guía internacional de urticaria EAACI /GA²LEN/EDF/WAO proporciona una recomendación fuerte para el uso de omalizumab como terapia adicional de tercera línea para los antihistamínicos H1, que se respalda por varios estudios que demuestran su eficacia y seguridad.

Con anterioridad se reportó que los médicos mostraron una pobre adherencia a las guías en el diagnóstico y manejo terapéutico de la UCE en Alemania. Además, un estudio prospectivo, no intervencionista, global (36 países), la Evaluación Mundial de Pacientes con UC refractaria a antihistamínicos (AWARE), examinó los patrones de tratamiento en el mundo real, la carga de morbilidad y las tasas de utilización de los recursos sanitarios de pacientes con UC que son refractarios al tratamiento con antihistamínicos H1. Los hallazgos iniciales del estudio AWARE en Alemania revelaron que los pacientes con UCE refractaria a los antihistamínicos H1 que presentan como comorbilidad tasas altas de angioedema y UCI, tienen una mala calidad de vida en relación con la salud y no reciben tratamiento adecuado.

Se logró una mayor conciencia de la UCE en los últimos años. En 2014 y 2018, se publicaron las revisiones y actualizaciones de la guía internacional EAACI/GA²LEN/EDF/WAO sobre la urticaria. El día de la urticaria (www.urticariaday.org), una iniciativa global para crear conciencia sobre la urticaria, se celebró por primera vez en 2013, y cada año desde entonces, el 1 de octubre. En 2015, GA²LEN inició la red global de centros de referencia y excelencia de urticaria (UCARE; www.ga2len-ucare.com), y la red de urticaria (www.urticaria.net) comenzó el registro mundial de urticaria crónica (CURE; http://www.urticaria-registry.com). En los últimos años, se celebraron numerosas escuelas y preceptos de urticaria, así como foros globales (GA²LEN Global Urticaria Forum; www.globalurticariaforum.org), y el número de publicaciones de UCE aumentó cada año (de 98 en 2013 a 178 en 2017). Esta mayor conciencia de la UCE y las guías para el tratamiento de esta enfermedad deberían ayudar a mejorar el manejo de la UCE en la práctica diaria.

En este estudio se analizaron los cambios en el tratamiento, los síntomas y la calidad de vida relacionada con la salud (HR-QoL) hasta 1 año del estudio AWARE para determinar si hubo mejoras en el tratamiento de pacientes con UCE refractaria a antihistamínicos H1.

2 | MÉTODOS

2.1 | Población de pacientes

La inscripción en el estudio AWARE ocurrió en centros de urticaria y consultorios dermatológicos en Alemania, entre marzo de 2014 y diciembre de 2014. Los pacientes se incluyeron si tenían un diagnóstico de UC confirmado por un médico, que se presentó por más de 2 meses y fue resistente al tratamiento con al menos la dosis aprobada de antihistamínicos H1. Los pacientes también debían tener ≥18 años y poder dar su consentimiento informado. Los pacientes se excluyeron del estudio si se anticiparon dificultades con el seguimiento del paciente o si participaban en un estudio clínico de indicación de UC (o similar). Aunque los pacientes con UCI también se incluyeron en el estudio AWARE, este artículo se centró en pacientes con diagnóstico de UCE.

La aprobación ética para el estudio AWARE se obtuvo de Charité Ethikkommission en Berlín, Alemania (septiembre de 2013; número de aprobación EA1/243/13) y de centros especializados en urticaria, según fue necesario, de acuerdo con las regulaciones locales. AWARE fue patrocinado por el fabricante de omalizumab..

2.2 | Resultados reportados por el paciente

La demografía del paciente, las características y la actividad de la enfermedad (prueba de control de la urticaria [UCT]), las evaluaciones de calidad de vida (índice de calidad de vida dermatológica [DLQI]) y los patrones de tratamiento se analizaron al inicio del estudio y en las visitas posteriores de manera aproximada cada 3 meses. El médico les preguntó a los pacientes si experimentaron urticaria y/o angioedema dentro de los 6 meses previos al inicio del estudio y dentro de los 3 meses anteriores en las visitas posteriores (es decir, el período entre cada visita).

La UCT evalúa de forma retrospectiva la carga de enfermedad de los pacientes durante las 4 semanas anteriores; un puntaje de ≥12 puntos (rangos de 0 a 16 puntos) indica que la urticaria de un paciente está controlada y un puntaje de <12 puntos indica que la urticaria no está controlada. La UCT es una herramienta útil para monitorear el estado de la enfermedad a lo largo del tiempo, y para guiar las decisiones de tratamiento en pacientes con enfermedad no controlada (es decir, puntaje UCT <12).

El índice de calidad de vida dermatológica (DLQI), el cuestionario de QoL CU (CU‐Q2oL) y, para aquellos con angioedema, el cuestionario de QoL de angioedema (AE‐QoL) se utilizaron para evaluar el impacto de la UCE en la QoL de los pacientes. El DLQI es un cuestionario validado de 10 ítems específicos de dermatología con seis subtítulos: síntomas y sentimientos, actividades diarias; ocio; trabajo y escuela; relaciones personales; y tratamiento. El puntaje DLQI varía de 0 a 30, los puntajes más altos indican un mayor deterioro de la calidad de vida.

El AE-QoL es un cuestionario de 17 ítems que incluye cuatro subdominios: funcionamiento; fatiga/humor; miedos/vergüenza; y alimentos (cada ítem se responde en una escala Likert que varía de 0 [no importante] a 4 [muy importante]). El CU‐Q2oL es un cuestionario de 23 ítems utilizado para evaluar el efecto de la CU en los pacientes en su funcionamiento general, sueño, prurito/vergüenza, estado mental, hinchazón/alimentación, y limitación de la apariencia (cada elemento se marca en una escala Likert que varía de 1 [en absoluto] a 5 [mucho]). Las puntuaciones totales de los cuestionarios de la CU, los cuestionarios Q2oL y AE‐QoL se transfieren a escalas que van de 0 a 100, las puntuaciones más altas reflejan un mayor deterioro en la calidad de vida.

2.3 | Análisis estadístico

Los resultados se reportaron según lo que se observa. Medias, medianas, desviación estándar (DE), mínimo y máximo se establecen para valores cuantitativos y frecuencias absolutas y relativas para mediciones categóricas.

3 | RESULTADOS

3.1 | Demografía y características clínicas

La demografía de los pacientes y las características clínicas de los pacientes AWARE en Alemania se publicaron de forma previa con detalle. En general, se incluyeron 1550 pacientes con UCE refractaria a antihistamínicos H1 en la población de análisis; 71.3% (n = 1105/1550) se inscribieron en consultorios de dermatólogos, mientras que 28.7% (n = 445/1550) se inscribieron en clínicas ambulatorias de hospitales. La edad media (± DE) fue 47.1 ± 15.6 años, y 70.1% (n = 1086) fueron mujeres. El tiempo medio (± DE) desde que se diagnosticó la UCE fue 4.9±7.4 años, y el peso corporal medio (± DE) fue 77.9±17.4 kg. Es de destacar que 22% (n = 341) de los pacientes con UCE tenía UCI como comorbilidad.

3.2 | La UCE permaneció no controlada en muchos pacientes después de 1 año en AWARE

Al inicio del estudio, 91.1% (n = 1407/1545) de los pacientes reportaron que experimentaron urticaria al menos una vez en los 6 meses anteriores. Las visitas posteriores mostraron que, aunque los reportes de urticaria (que ocurrieron al menos una vez durante los 3 meses entre cada visita) disminuyeron durante el período de observación, 59.1% (n = 600/1015) de los pacientes reportaron que todavía estaban afectados después de 1 año de seguimiento (Figura 1). Las tasas de angioedema también fueron altas al inicio del estudio, donde 43.9% (n = 678/1544) de los pacientes reportaron que experimentaron al menos un episodio en los 6 meses previos; en el mes 12, 16.1% (n = 163/1011) reportó que experimentó angioedema en los 3 meses anteriores.

Al inicio del estudio, 78.2% (n = 1188/1520) de los pacientes con UCE tenían urticaria no controlada (puntuación UCT<12); mientras que después de 1 año de seguimiento, aunque mejoró el control de la enfermedad, 42.2% (n = 432/1032) todavía experimentó síntomas no controlados (Figura 1). La puntuación media (± DE) de la UCT en general fue 7.7±4.3 en la visita basal; esto mejoró a 10.5±4.0 en el mes 3, después se mantuvieron en niveles similares (11.1±4.0 en el mes 6; 11.3±3.9 en el mes 9; 11.7±3.7 en el mes 12). En el mes 12, los pacientes con ronchas reportaron una puntuación media (±DE) de UCT de 10.5±3.5, mientras que para aquellos que no tenían ronchas fue de 13.4±3.3.

3.3 | El deterioro de la calidad de vida se mantuvo alto en muchos pacientes después de 1 año en AWARE

Al inicio del estudio, 55.7% de los pacientes reportaron que la UCE tuvo un efecto moderado, muy grande o en extremo grande en su calidad de vida, de acuerdo con el DLQI; en el mes 3, esta proporción de pacientes disminuyó a 36.9%.. El alcance de esta mejora inicial no se observó en los meses 6 (32.7%) a 12 (28.2%; Figura 2). La puntuación media del DLQI (±DE) al inicio del estudio fue 8.3±6.9; esto mejoró a 5.2±5.6 en el mes 3, después las puntuaciones se mantuvieron similares (4.7±5.4 en el mes 6; 4.5±5.4 en el mes 9; 4.1±5.0 en el mes 12).

Del mismo modo, las puntuaciones totales medias (±DE) del CU‐Q2oL mejoraron más entre la línea basal (36.5±20.0) y el mes 3 (26.4±18.9), con mejoras menores hasta el mes 12 (21.8±17.6) (Figura 2). Los subdominios más afectados del cuestionario CU‐Q2oL fueron prurito/vergüenza (línea basal:48.8±26.3; mes 12: 25.0±22.1), sueño (línea basal: 45.6±26.7; mes 12: 32.2±25.5) y estado mental (línea basal: 41.6±26,1; mes 12: 28.1± 25.3).

El impacto del angioedema en la calidad de vida, según se evaluó por la media (±DE) del AE-QoL, fue alto, 42.8±22.9 (Figura 2). Se observaron mejoras en las visitas, pero el impacto en la calidad de vida se mantuvo alto en el mes 12 (28.8±19.9). Los subdominios más afectados del cuestionario AE‐QoL fueron miedos/vergüenza (línea basal [media±DE]: 49.3±28.2; mes 12: 32.2±24.9) y fatiga/estado de ánimo (línea basal: 44.0±26.2; mes 12: 34.8±25.4).

3.4 | La mayoría de los pacientes no reciben tratamientos de UCE recomendados por las guías

En general, los pacientes con UCE no recibieron los tratamientos que recomiendas las guías (Figura 3). Antes de la inscripción, 29.9% (n = 463/1550) de los pacientes reportaron que no recibían tratamiento y 17.7% (n = 274/1550) recibían tratamientos que no recomiendan las guías. Además previo a la inscripción, sólo la mitad de los pacientes recibió el tratamiento que recomiendas las guías; 17.3% (n = 268/1550) recibieron terapia de primera línea con antihistamínicos H1 no sedantes a la dosis aprobada, 23.9% (n = 370/1550) recibieron terapia de segunda línea con antihistamínicos H1 no sedantes a dosis aumentada, y 11.3% recibieron terapia de tercera línea (omalizumab, 8.5% [n = 131/1550]; montelukast, 2.3% [n = 36/1550]; ciclosporina, 0.5% [n = 8/1550]).

Después de 1 año, se mantuvo alto el número de pacientes que no recibieron el tratamiento que recomiendan las guías de UCE, donde 20.2% (n = 228/1130) no recibieron tratamiento después de 1 año, y 17.4% (n = 197/1130) de los pacientes recibieron tratamientos que no recomiendas las guías. Un análisis posterior de los pacientes que no recibieron tratamiento confirmó que, de 145 pacientes con UCT disponible y datos de síntomas al año, 66.2% (n = 96/145) no estaban controlados por completo en la UCT o aún experimentaban urticaria y/o angioedema. En contraste, sólo 33.8% (n = 49/145) tenían UCE controlada de forma total (UCT=16) y no tenían síntomas; 83 pacientes que no recibieron tratamiento no tenían UCT o datos de síntomas al año.

3.5 | Pacientes de UCE con enfermedad no controlada no se cambian a un tratamiento efectivo

En un subanálisis de 528 pacientes con urticaria no controlada (UCT<12; tabla 1), 36.9% (n = 195/528) recibían la dosis aprobada de antihistamínicos H1 al inicio del estudio, mientras que 63.1% (n = 333/528) los recibían a dosis aumentadas. La escalada del tratamiento de la dosis aprobada a la dosis aumentada de antihistamínicos H1 fue baja durante el período de observación de 1 año; varió de 0% a 6.7% en las visitas durante ese tiempo (tabla 1). En los pocos pacientes que recibieron una dosis mayor de la dosis aprobada para aumentar la dosis de antihistamínicos H1, esto se asoció con una mejoría mayor en las puntuaciones de la UCT, en comparación con la UCT media general y para aquellos que no cambiaron a este tratamiento (tabla S1).

La intensificación del tratamiento con omalizumab en pacientes que no estaban controlados de forma suficiente con antihistamínicos H1 a dosis aumentadas varió de 0% a 11.1% (tabla 1). A lo largo de los meses 3 a 12, las tasas de escalada de tratamiento a omalizumab en esta subpoblación de pacientes fueron todas menores a 2%. En 11.1% de los pacientes que cambiaron al tratamiento con omalizumab al inicio del estudio, hubo un aumento correspondiente en la puntuación media de UCT en el mes 3 entre los que cambiaron, en comparación con la puntuación media general de UCT y para aquellos que no cambiaron a este tratamiento (tabla S2).

4. DISCUSIÓN

Estos resultados de 1 año de AWARE en Alemania confirmaron que, aunque las guías internacionales y las opciones de tratamiento efectivas están disponibles, la UCE sigue sin tratamiento, y muchos pacientes aún no reciben tratamiento o sólo la dosis aprobada de antihistamínicos H1 de segunda generación a pesar de ser refractarios a ellos. Los pacientes inscritos tuvieron mucho tiempo hasta que se estableció el diagnóstico y muchos estuvieron sin control durante años. Estudios previos en UCE demuestran que una mayor duración de la enfermedad se asocia con un mayor tiempo de remisión y una enfermedad más grave, lo que indica una gran necesidad de un tratamiento más temprano y un mejor manejo de la enfermedad.

De acuerdo con las guías de UC de 2014 (es decir, las guías relevantes en el momento del estudio AWARE), todos los pacientes con UCE que no están controlados de forma suficiente por la dosis aprobada de antihistamínicos H1 de segunda generación (primera línea) deben recibir aumento de dosis a 2 a 4 veces la dosis aprobada de antihistamínicos H1 de segunda generación (segunda línea), seguido de un tratamiento adicional con omalizumab, montelukast o ciclosporina (tercera línea); sin embargo, esta guía no se siguió para un número sustancial de pacientes en AWARE. Después de 1 año, 37.6% de los pacientes seguían con tratamiento que no se recomienda por las guías. De ellos, 66.2% no recibió ningún tratamiento a pesar de tener síntomas. De manera desafortunada, debido a la naturaleza de registro de este estudio, no se registraron las razones para no seguir las recomendaciones de la guía de UC.

La carga de UCE fue evidente por el número sustancial de pacientes que reportaron que la UCE no estaba controlada (UCT<12) y que afectaba su calidad de vida (efecto moderado a grave de forma extrema según el DLQI), en particular al inicio del estudio. En el mes 12, muchos pacientes todavía reportaron que experimentaron urticaria (59.1% [n = 600/1015]) y angioedema (16.1% [n = 163/1011), con poco menos de la mitad de los pacientes (42.2% [n = 432/1023]) con una puntuación de UCT<12, lo que indica que la mayoría de los pacientes con enfermedad activa tenían síntomas no controlados. Estudios previos demostraron que la UCE puede afectar de forma grave la calidad de vida de los pacientes, con una carga alta emocional y tasas de comorbilidades psiquiátricas. Se observaron mejoras en el HR‐QoL, la puntuación de la UCT y la presencia de urticaria o angioedema durante el período de 1 año, pero fueron más sustanciales en las visitas anteriores. Esta mejora entre la línea basal y el mes 3 podría atribuirse al mayor uso general de los tratamientos farmacológicos en comparación con la preinscripción al estudio y/o la mayor tasa de intensificación del tratamiento en pacientes con urticaria no controlada; sin embargo, la escalada de la terapia a los tratamientos recomendados de segunda y tercera línea fue menor de lo que se esperaba durante el período de observación de 1 año. Además, aunque se observaron mejoras en los signos y síntomas de la UCE y el HR‐QoL, 42.2% de los pacientes aún experimentaron una enfermedad no controlada en el mes 12. Muchos de estos pacientes podían beneficiarse de una escalada oportuna del tratamiento.

El aumento de la dosis de antihistamínicos H1 se consideró durante mucho tiempo como un tratamiento eficaz para UCE y puede lograr el control de los síntomas en más pacientes que aquellos que usan la dosis aprobada. Un metaanálisis reciente de estudios aleatorizados, doble ciego de antihistamínicos H1 a dosis aumentada en pacientes con UCE encontró que la dosificación elevada mejoró el prurito, pero no la cantidad de urticaria en pacientes que no están controlados de forma adecuada con la dosis aprobada. En AWARE, se observaron mejoras sustanciales en la UCT en pacientes en los que se aumentaron la dosis de antihistamínicos H1; sin embargo, el número de pacientes cuya dosis se incrementó fue muy baja si se toma en cuenta el número alto de pacientes que todavía reciben la dosis aprobada de antihistamínicos H1 al mes 12, a pesar de ser refractarios a este tratamiento.

Omalizumab fue el primer fármaco que se aprobó para su uso en pacientes con UCE que permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento con antihistamínico H1 y en la actualidad es el único tratamiento de tercera línea con licencia. En AWARE, se observaron mejoras sustanciales similares en la UCT para pacientes que se escalaron a omalizumab como aquellos que aumentaron la dosis de los antihistamínicos H1 aprobados, pero el número de pacientes que aumentaron la dosis fue menor de lo que se esperaba de acuerdo con la guía. Varios estudios controlados aleatorizados (ECA) demostraron que el omalizumab controla de forma eficaz los síntomas de la UCE, mejora la calidad de vida, reduce la frecuencia y la gravedad del angioedema en la UCE refractaria a los antihistamínicos H1, así como los temores de asfixia o de sufrir un episodio de angioedema que ponga en peligro la vida. Los resultados de estos estudios controlados aleatorizados y los de AWARE respaldan la necesidad de una mayor implementación de la terapia de segunda y tercera línea de acuerdo con las guías.

En muchos sistemas de salud, los pacientes con UCE se ven de forma inicial por un médico de atención primaria. Algunos podrían no estar familiarizados con las guías internacionales de UC y, por lo tanto, no prescriben los tratamientos que las guías recomiendan. En este estudio alemán, 71.3% de los pacientes se inscribieron en consultorio de dermatólogos y 28.7% en clínicas ambulatorias de hospitales, pero no hubo diferencias importantes en la escalada de la terapia que se observó entre ellos. Las preferencias del médico y del paciente pueden desempeñar un papel en el infrecuente aumento de la dosificación de antihistamínicos H1. Algunos médicos pueden sentir que existe evidencia contradictoria de la eficacia de la administración de antihistamínicos H1 con dosis elevadas o que no pueden aumentar la dosis, ya que es una dosis no autorizada en Alemania. Algunos pacientes tienen dudas sobre los efectos secundarios, la pérdida de eficacia o la dependencia que se asocia con dosis elevadas de antihistamínicos H1, y pueden optar por no aumentar la dosis por estos motivos. Con respecto a los tratamientos biológicos, los criterios de costo y reembolso pueden determinar si los médicos eligen omalizumab en lugar de otros tratamientos, pero en principio no deberían ser factores decisivos en Alemania, donde el seguro médico reembolsa por completo a los pacientes que califican. La mala experiencia del médico con omalizumab también puede ser un problema.

Debido a la naturaleza de registro de AWARE, el número de pacientes para los que hay datos disponibles varía entre las visitas, así como entre los parámetros que se midieron; por lo tanto, los datos deben interpretarse con precaución. El número de pacientes cuyo tratamiento se incrementó de la dosis aprobada a la dosis aumentada de antihistamínicos H1, y de la dosis aumentada de antihistamínicos H1 a omalizumab, fue muy bajo en todas las visitas, por lo tanto, cualquier asociación con cambios en el puntaje UCT debe interpretarse con precaución. Se requieren más estudios para determinar cualquier asociación verdadera entre la escalada de estos tratamientos y las mejoras posteriores en las puntuaciones de la UCT.

Los hallazgos del estudio AWARE revelaron una discrepancia significativa entre las recomendaciones en las guías internacionales de tratamiento y el tratamiento en el mundo real de pacientes con UCE, cuyas vidas se afectan de forma grave por su enfermedad. Las mejoras iniciales en el control de los síntomas y el HR-QoL se estabilizaron después del mes 3 cuando se implementaron menos cambios en los tratamientos de los pacientes, en especial con respecto a la escalada de la terapia a las opciones de segunda y tercera línea. Las recomendaciones actuales de la guía (es decir, el uso diario de antihistamínicos H1 [hasta 4 veces la dosis estándar], seguido de una terapia adicional con omalizumab [tercera línea] y ciclosporina [cuarta línea]) son efectivas y deben implementarse para pacientes cuyos síntomas permanecen no controlados (UCT<12) con su medicación actual.