El síndrome de Schnitzler (SSch) es un trastorno autoinflamatorio que se caracteriza por urticaria crónica, gammapatía monoclonal, fiebre, artralgia/artritis, dolor óseo y elevación marcada de los reactantes de fase aguda. A largo plazo, 15% de los pacientes desarrollan un trastorno linfoproliferativo.
Se obtiene un control variable y a menudo deficiente de la enfermedad con esteroides y fármacos inmunosupresores, mientras que la inhibición de IL-1 con el antagonista recombinante del receptor de la interleucina-1 (IL-1Ra) y de forma más reciente con anti-IL-1 monoclonal suprime de forma efectiva los síntomas de la enfermedad. El éxito de las terapias de bloqueo de IL-1 sugiere un papel crucial para la IL-1 en la inducción de la enfermedad, y una gran cantidad de datos respalda esta opinión.
Los niveles séricos de la IL-1 y también la producción basal de IL-1β en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) están en su mayoría en el rango normal. Sin embargo, las PBMC en el SSch muestran una mayor producción de IL-1β en respuesta a los estímulos, que se normaliza mediante un inhibidor de la caspasa-1.
La alteración en la regulación del inflamasoma productor de IL-1β puede representar un paso crítico en la patogénesis del SSch. En algunos pacientes con mosaicismo NLRP3, la hiperproducción de IL-1β es probable el resultado de mutaciones NLRP3, pero en la gran mayoría de los pacientes el mecanismo exacto aún no está claro. Se analizó un panel de 32 genes que se asocian con enfermedades autoinflamatorias dominantes (incluido NLRP3) mediante secuenciación de próxima generación en un gran grupo de pacientes con síndrome de SSch, y no se detectaron mutaciones de líneas germinales ni somáticas.
La alteración en la regulación del inflamasoma que conduce a la activación de caspasa-1 también es responsable de la producción en exceso de IL-18. Los niveles circulantes de IL-18 aumentan en el SSch, en presencia de cantidades normales de la proteína de unión a IL-18 (IL-18BP), lo que conduce a elevaciones marcadas de IL-18 libre.
No hay datos disponibles sobre otras citocinas y receptores de la familia de IL-1, que contribuyen a regular la disponibilidad funcional de IL-1β. El objetivo de este estudio fue realizar un análisis exhaustivo de las citocinas y los receptores solubles de la familia IL-1 en un grupo de pacientes con SSch.
Método
Los autores reclutaron tres pacientes (dos hombres de 51 y 54 años y una mujer de 59 años, con duración de la enfermedad de 3 a 10 años) que cumplían con los criterios para el diagnóstico del SSch. El grupo control se compuso por 80 donantes de sangre (50 hombres, 30 mujeres, de 18-61 años, edad media 40 años). Obtuvieron el consentimiento informado de todos los sujetos, y el estudio se aprobó por el comité de ética local (protocolo 3661/2012).
En el suero de los casos y los controles se midieron las citocinas de la familia de la IL-1 (IL-1α, IL-1β, IL-33, IL-18), los receptores solubles (sIL-1R1, sIL-1R2, sIL-1R3, sIL-1R4) y los antagonistas (IL-1Ra, IL-18BP), mediante un inmunoensayo enzimático de multiarreglo personalizado (Quansys Biosciences, Logan, UT, EE. UU.). La IL-18 libre se calculó como la cantidad de IL-18 no inhibida por IL-18BP.
Los niveles de citocinas en los pacientes y los controles se compararon mediante ensayos no paramétricos (prueba de Mann-Whitney).
Resultados
Los síntomas fueron urticaria crónica en todos los pacientes, fiebre recurrente en dos pacientes y dolor óseo en un paciente. Se detectó gammapatía monoclonal en todos los pacientes [inmunoglobulina Mκ (IgMκ) a niveles bajos en dos pacientes, IgMλ a nivel muy bajo en el tercer paciente] y niveles elevados de proteína C reactiva en dos pacientes.
La IL-18 y la IL-18 libre aumentaron de forma significativa en los pacientes en comparación con los controles (p = 0.005 y p = 0.0082, de manera respectiva), mientras que los niveles de IL-18BP no fueron diferentes (figura 1A).
La IL-1α y la IL-1β fueron indetectables tanto en el suero de los pacientes como en los controles, ya que los pocos valores medibles no eran confiables (los valores confiables estaban por encima de 14 pg/mL para IL-1α y 20 pg/mL para IL-1β) a excepción de un nivel bajo de IL-1α en un paciente (15.4 pg/mL). Del mismo modo, la IL-33 fue indetectable en el suero de los controles y los pacientes (figura 1B).
Los receptores solubles sIL-1R1, sIL-1R2 y ST2/sIL 1R4, y el antagonista de la IL-1 (IL-1Ra) estaban todos dentro del rango normal. En contraste, los niveles de sIL-1R3 fueron más bajos de forma significativa en los pacientes que en los controles (p = 0.039) (figura 1B, C).
Discusión
Los datos obtenidos indican que el SSch se caracteriza por niveles circulantes aumentados de IL-18, en presencia de niveles normales de receptores solubles de IL-18BP e IL-1. Los niveles séricos de la otra citocina inflamatoria que se produce de forma aumentada en enfermedades autoinflamatorias, la IL-1β, son indetectables. Esto no es sorprendente, ya que los niveles circulantes de esta citocina muy inflamatoria y vasoactiva nunca son detectables con los estudios actuales, excepto en casos de endotoxemia grave. La producción anómala de IL-1β es probable que ocurra en los tejidos afectados, sin inducir ningún aumento en los niveles circulantes. Por el contrario, la IL-18 no es inflamatoria de forma directa como la IL-1β, ya que modula la maduración y la actividad de los efectores innatos/inflamatorios y, por lo tanto, sus niveles séricos son significativos también en sujetos sanos.
Las citocinas IL-1 activan las células objetivo al unirse a receptores específicos, que a su vez reclutan un correceptor que conduce a la transmisión intracelular de señales. Su actividad biológica se controla de forma estricta y ajustada por la expresión diferencial de varios receptores e inhibidores solubles.
La actividad de la IL-18 está mediada por la unión a IL-18Rα, que induce el reclutamiento de IL-18Rβ. La unión al receptor se inhibe por el inhibidor soluble de alta afinidad de la IL-18BP, que está presente en el suero de sujetos sanos 100 veces más que la IL-18.
La unión de la IL-1 a IL-1R1 recluta la cadena accesoria IL-1R3 para iniciar la vía de transmisión de señales, mientras que el antagonista soluble similar a IL-1 (IL-1Ra) se une a IL-1R1, pero evita su asociación con IL-1R3 y, por lo tanto, la transducción de señales. Las formas solubles de IL-1R1 y el IL-1R2 actúan como inhibidores señuelo. En su forma de membrana, IL-1R2 se une a IL-1β con alta afinidad y recluta a IL-1R3, pero no puede activar la vía intracelular de transmisión de señales, por lo que se comporta como un receptor señuelo.
En un trastorno inflamatorio como el lupus sistémico o una afección fibroinflamatoria como la enfermedad relacionada con IgG4, aumentan los niveles séricos de IL-18, pero también aumentan los niveles de IL-18BP y los receptores solubles de la familia IL-1, de manera probable como un intento de contrarrestar la actividad inflamatoria de IL-18 e IL-1.
En el SSch, los niveles circulantes de IL-18 aumentan, pero los niveles de IL-18BP no se alteran. Esto implica un nivel mayor de forma significativa de IL-18 libre, lo que llevó a los autores a plantear la hipótesis de que hay una mayor activación de las células efectoras innatas/inflamatorias.
A diferencia de otras enfermedades inflamatorias, en el SSch no es evidente la sobreproducción de sIL-1R1 y sIL-1R2, mientras que hay una disminución significativa en los niveles de la proteína accesoria soluble sIL-1R3. Aunque es limitado por el pequeño número de observaciones, esta situación peculiar distingue este trastorno autoinflamatorio de otras enfermedades inflamatorias. La falta de aumento en sIL-1R1 y sIL-1R2 y la disminución de los niveles de sIL-1R3 implican una falla en el mecanismo de contrapeso que se destina a inhibir el exceso de IL-1β en los tejidos. De hecho, el SSch no se caracteriza por un aumento constitutivo del gen IL-1β, sino por una activación anómala del inflamasoma, que es posible que sea dependiente del adaptador ASC. Esto sugiere que el mecanismo de contrapeso del aumento de los niveles de receptores inhibidores solubles se desencadena por el aumento de la expresión del gen IL-1β en lugar de una presencia excesiva de la proteína IL-1β madura.
Es concebible que este desequilibrio en la producción y liberación de inhibidores solubles de IL-1 sea compartido por otros trastornos autoinflamatorios. Se necesitan más investigaciones para aclarar los mecanismos subyacentes a este defecto.
Cytokines and soluble receptors of the interleukin-1 family in Schnitzler syndrome
Scandinavian Journal of Rheumatology Volume 48, 2019 - Issue 3
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dra. Gehnssy Karolina Rocha Silva Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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