1 | Introducción
La Organización Mundial de la Salud sugirió que la alergia alcanzó proporciones epidémicas. Hace más de 50 años, se reconoció un aumento en el asma, la rinitis alérgica y la sensibilización por inhalación y se piensa que casi la mitad de la población de los países occidentalizados sufre una de las afecciones alérgicas mencionadas de forma previa. De manera más reciente, el aumento en la alergia alimentaria se describió como la “segunda ola” de la epidemia de alergia, y algunos países desarrollados reportaron una prevalencia de 10% de alergias alimentarias probadas en niños. Se reconoció que los pacientes con una manifestación alérgica tienen un riesgo significativo de desarrollar otras manifestaciones y éstas a menudo ocurren en un patrón temporal predecible. Esta asociación se describió como la marcha alérgica, que se observa con más frecuencia en los bebés que heredaron una tendencia atópica de uno o ambos padres.
Las publicaciones iniciales sobre la marcha alérgica sugirieron el inicio de la dermatitis atópica (DA) como primer síntoma con respuestas de inmunoglobulina E (IgE) a los alimentos, que se desarrollan después de esto en la infancia temprana, seguido de asma y rinoconjuntivitis alérgica con mayor edad. Aunque los datos que apoyan la marcha alérgica están lejos de estar completos, un número pequeño de estudios longitudinales y transversales demostró su validez. El reconocimiento de la marcha alérgica desempeñó un papel crucial en la comprensión de la causalidad en las afecciones alérgicas, al vincular la DA con la alergia alimentaria y la alergia alimentaria a otros trastornos atópicos, lo que destaca las oportunidades en la prevención y la importancia de la intervención temprana. Aunque una publicación de Bergman et al (1997) que discute la posible marcha alérgica desde la alergia alimentaria al desarrollo de la alergia al polen, apuntó hacia datos publicados en 1986, donde el curso natural de las manifestaciones alérgicas comienza con la DA y los trastornos gastrointestinales asociados a alergia alimentaria, la presente marcha alérgica incluye sólo alergias alimentarias mediadas por IgE mientras que las manifestaciones gastrointestinales de las alergias no mediadas por IgE en la actualidad no se consideran parte de la progresión de la enfermedad atópica. En la última década hubo un aumento en la investigación sobre la patogénesis y la prevalencia de esta alergia alimentaria retardada, que afecta principalmente a la piel y al tracto gastrointestinal. Aunque las alergias no mediadas por IgE no se entienden por completo, las publicaciones recientes comenzaron a destacar su asociación con otros trastornos atópicos y comenzaron a explorar la progresión de esta enfermedad alérgica. Por lo tanto, los autores se propusieron cartografiar la progresión de las alergias no mediadas por IgE durante la infancia, sus comorbilidades asociadas y el vínculo con las alergias mediadas por IgE.
2 | Definición de alergias alimentarias no mediadas por IgE
La alergia a alimentos no mediada por IgE es un término general para un grupo de trastornos alérgicos inmunomediados con un inicio tardío, donde la IgE no está involucrada, o lo está de manera limitada. Con la nomenclatura de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI), este trastorno alérgico abarca diferentes alergias gastrointestinales que varían en presentación e incluye proctocolitis alérgica inducida por proteínas alimentarias, síndrome de enterocolitis inducida por proteínas alimentarias (SEIPA), enteropatía inducida por proteínas alimentarias, trastornos de dismotilidad alérgicos (trastorno de reflujo esofágico [ERGE] y estreñimiento), trastornos gastrointestinales eosinofílicos (TGIE), incluida la esofagitis eosinofílica (EE) y la DA no mediada por IgE (Fig. 1). Según la nomenclatura del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, la EE se clasifica como una alergia mixta mediada por IgE y no mediada por IgE; sin embargo, esto se publicó antes del artículo reciente de Simon et al que propuso a la EE como una condición alérgica no mediada por IgE. Para los fines de esta publicación, la EE se discutirá como una condición no mediada por IgE, según la nomenclatura de la EAACI. Además, los autores definieron un diagnóstico de alergias no mediadas por IgE, según las guías actuales de eliminación seguida de una reintroducción. Si este método no se utilizó pero la publicación era aplicable al artículo, entonces se resaltó en el texto.
3 | El curso natural de las alergias gastrointestinales no mediadas por IgE y la marcha alérgica
Las presentaciones gastrointestinales de alergias no mediadas por IgE son cada vez más reconocidas, con el estudio EuroPrevall que documentó la prevalencia probada por reto de esta alergia a la proteína de la leche de vaca (APLV) entre 0.13-0.72%. Aunque las preocupaciones relacionadas con ese estudio se destacaron con respecto a la metodología que favorece de manera fuerte las alergias mediadas por IgE, dicho estudio, sin embargo, destaca que muchos países reconocen ahora los síntomas gastrointestinales tardíos como una presentación prominente de alergia alimentaria. La edad media de inicio de los síntomas de una cohorte de niños con diversas alergias gastrointestinales no mediadas por IgE, según Meyer et al fue alrededor de 5 meses de edad; sin embargo, muchos niños presentaban síntomas poco después del nacimiento. Ese estudio se realizó en un centro terciario y los datos de Sladkevicius et al en un entorno de atención primaria en el Reino Unido, se detectaron síntomas gastrointestinales a una edad media de 3 meses. Los trastornos alérgicos alimentarios gastrointestinales no mediados por IgE a menudo se clasifican en trastornos específicos, cada uno con una prevalencia, edad media de presentación e historia natural diferentes, y todos estos deben considerarse, con relación específica a cómo pueden encajar en los marcha alérgica no mediada por la IgE. Estos se discuten de forma individual a continuación.
3.1 | Trastornos de la dismotilidad gastrointestinal inducidos por proteínas de los alimentos
Los trastornos alérgicos de la motilidad gastrointestinal son comunes en la infancia y la niñez temprana, en particular en la última década se estudiaron la ERGE relacionada con alergias alimentarias (que no debe confundirse con el RGE común) y el estreñimiento asociado con la inflamación alérgica. Los estudios encontraron que alrededor del 23-59% de los niños con ERGE tienen un problema de alergia alimentaria comprobada que subyace a sus síntomas y esto se refleja en las guías ESPG/NASPG de 2018. Aunque quedan preguntas con respecto a la fisiopatología de la ERGE inducida por proteínas de los alimentos, Semniuk et al encontraron que los niños con ERGE asociada a APLV (establecida por medio de la dieta de eliminación) tenían niveles mayores forma significativa de IL-4 y TNF-α, pero la manometría no podía distinguir entre la ERGE relacionada con los alimentos y la no relacionada con los alimentos. Los datos indican que en la mayoría de los niños, los síntomas de ERGE alérgica se presentan principalmente en los primeros 6 meses de vida. Sin embargo, existe una gran variación en el inicio documentado de la progresión (4-102 meses), pero puede presentarse más tarde, según el reconocimiento de los síntomas y el momento de introducción de la leche de vaca, que es el principal alérgeno causante de la ERGE asociada a los alimentos. El pronóstico de la ERGE inducida por alergia a los alimentos está mal descrito y es difícil de establecer; sin embargo, se supone que la tolerancia se produce al menos dentro del rango de edad (96% a los 4 años) descrito de forma previa por Vanto et al para las alergias no mediadas por IgE.
El estreñimiento también puede ocurrir como resultado de alergias alimentarias no mediadas por IgE; 45% de los niños en un estudio retrospectivo sobre pacientes con alergias no confirmadas mediadas por IgE (diagnóstico basado en una dieta de eliminación seguida de reintroducción) por Meyer et al se presentó con esto como uno de sus síntomas. Sin embargo, los estudios que investigan la asociación entre la alergia alimentaria y el estreñimiento se limitan a 10 estudios resumidos en una revisión sistemática. Esta revisión sistemática sólo incluyó estudios que se controlaron de forma aleatoria, o que tenían al menos un grupo de control, o que realizaron un reto oral a alimentos. De los dos ensayos controlados aleatorizados y los estudios de casos y controles, el alérgeno ofensivo más común reportado es la leche de vaca, pero la tasa de respuesta en los estudios oscila entre 28 y 78%, aunque en poblaciones muy seleccionadas. Como tal, persiste el desacuerdo sobre su papel en la alergia alimentaria no mediada por IgE; sin embargo, los estudios encontraron evidencia de un aumento de la infiltración de eosinófilos y mastocitos en la biopsia rectal, que mejoró después de una dieta de eliminación, en particular la leche de vaca. La revisión sistemática de Miceli-Sopo et al encontró que la mayoría de los niños se presentaron más tarde, en promedio entre 1 y 2 años de vida, pero 80% de los pacientes lograron tolerancia dentro de 1 año después del diagnóstico de estreñimiento relacionado con alergias alimentarias.
3.2 | Proctocolitis alérgica inducida por proteínas de los alimentos
La proctocolitis alérgica inducida por proteínas de los alimentos es una afección no mediada por IgE que por lo general ocurre dentro de los primeros 3 meses de vida. Representa el extremo benigno del espectro de alergia no mediada por IgE y en aproximadamente 60% de los casos ocurre en bebés amamantados cuyas madres ingieren leche de vaca o proteína de soya. Se sugirió que tanto la inmadurez intestinal como la infiltración eosinofílica marcada, que pueden alterar de forma significativa las uniones estrechas, pueden conducir a un aumento de la permeabilidad intestinal a las proteínas de los alimentos en los bebés, lo que conduce a la proctocolitis. Los eosinófilos pueden ser responsables de manera directa de la lesión tisular en la proctocolitis alérgica inducida por proteínas de los alimentos ya que pueden unirse a la IgA, que de manera habitual está presente en la leche materna, y se someten a degranulación. La mayoría de los bebés con proctocolitis alérgica inducida por proteínas de los alimentos se vuelven tolerantes a los alérgenos de los alimentos alrededor de los 14 meses de edad (+11 meses), según varias publicaciones.
3.3 | Enteropatía inducida por proteínas alimentarias
Aunque la enteropatía inducida por proteínas de los alimentos, en particular la relacionada con la proteína de la leche de vaca, se describió en la literatura desde la década de 1980, la investigación de este trastorno alérgico no evolucionó tanto como otras afecciones no mediadas por IgE como el SEIPA y la EE. Esto se debe probablemente a la observación de que la enteropatía no ocurre de forma exclusiva relacionada con la alergia a los alimentos. Sin embargo, a partir de los datos publicados, se cree que los niños con enteropatía inducida por proteínas de los alimentos presentan síntomas gastrointestinales en la infancia temprana. Los datos sobre la enteropatía relacionada con la leche de vaca y la soya indican la presentación dentro de los primeros 2 años de vida y, aunque los datos actuales indican que la mayoría supera esta alergia entre los 24 y los 36 meses de edad, un estudio de Kokkonen et al indica que esta alergia no mediada por IgE puede persistir en los primeros años escolares.
3.4 Síndrome de enterocolitis inducida por proteínas alimentarias (SEIPA)
Un estudio reciente de la población australiana encontró una incidencia de SEIPA para todos los alimentos en lactantes australianos (<24 meses) de 15.4/100,000/año. De manera más específica, Katz et al estimaron la incidencia de SEIPA para la leche en 0.34% de la población pediátrica, similar a la encuesta retrospectiva del Reino Unido que encontró una prevalencia de 0.36%. El SEIPA inducido por la proteína de la leche de vaca por lo general ocurre entre los 2 y los 7 meses de edad; sin embargo, el SEIPA por alimentos sólidos (es decir, arroz, avena, pescado) puede ocurrir mucho más tarde a medida que la introducción de alimentos complementarios progresa después de los 6 meses de edad. Miceli et al en el pasado sugirieron que el SEIPA debería considerarse como diagnóstico hasta por lo menos los 2 años. Sin embargo, ya se reconoce en las guías de consenso internacional de SEIPA que este diagnóstico puede ocurrir más tarde en la infancia y que el SEIPA por huevo, pescado y mariscos se describió en una serie pequeña de casos de adultos. Existen limitaciones significativas con respecto a los datos publicados sobre la edad de inicio en SEIPA debido a que todavía es un trastorno poco reconocido. Ludman et al encontraron que los pacientes con SEIPA en el Reino Unido tenían una duración media de los síntomas durante 20.2 meses, antes de que se hiciera una derivación a un centro especializado en alergias.
Las evaluaciones de la historia natural del SEIPA arrojaron resultados variables: en tres estudios principales, más de 90% de los niños con SEIPA relacionado con la leche de vaca, la reactividad se perdió a la edad de 3 años y los estudios sobre SEIPA por sólidos arrojaron resultados similares con sólo un número pequeño de casos que continúan con reacción hasta los 5 años. Sin embargo, Caubet et al encontraron una edad posterior de tolerancia en su cohorte de un centro de referencia terciario: arroz a una edad promedio de 4.7 años, avena a los 4 años, soya a los 6.7 años. La edad media para la tolerancia a la leche en sujetos con niveles no detectables de IgE específica para la leche fue 5.1 años (ver más abajo la sobreposición con las alergias mediadas por IgE). En dos estudios recientes sobre SEIPA por pescado, la tolerancia se reportó en 75% de los niños alrededor de los 5 años y en el otro sólo 16% alcanzó la tolerancia basada en la ingesta de alimentos por vía oral a los 4.5 años, lo que puede implicar un tiempo más prolongado para la adquisición de la tolerancia para ciertos alimentos.
3.5 | Trastornos gastrointestinales eosinofílicos (TGIE)
De todos los TGIE alérgicos, la EE es la más estudiada y, por lo tanto, la fisiopatología se comprende mucho mejor. Una publicación reciente de Simon et al encontró que el mecanismo por el cual aparece la inflamación eosinofílica es en gran medida independiente de la IgE, pero se asocia con la sensibilización de la IgE a los alérgenos alimentarios y ambientales (que se analiza más adelante en la sección 4 y 5). El diagnóstico actual se basa en la presencia de 15 eosinófilos por campo de alta potencia en el contexto clínico correcto y la exclusión de otras causas de eosinofilia. De manera inicial, este trastorno alérgico se describió en niños mayores; sin embargo, ahora se reconoce que puede presentarse en la infancia temprana. Spergel et al encontraron que en su cohorte de niños con EE, la mayoría se diagnosticó entre 0 y 3 años; sin embargo, otros estudios reportaron un número mayor de diagnósticos entre las edades de 4 a 17 años. Este fenómeno se relaciona muy probablemente con la edad de reconocimiento de los síntomas, así como con el acceso a una endoscopia temprana. La EE se se describió como un trastorno de predominio masculino tanto en niños como en adultos, y es al menos 3 veces más prevalente en hombres que en mujeres. Se reconoce que la EE es una enfermedad crónica con poca resolución de los síntomas o de la eosinofilia esofágica sin tratamiento continuo hasta la edad adulta. DeBrosse et al encontraron que en un promedio de 15 años después de la endoscopia inicial en la infancia, en los sujetos con eosinofilia esofágica (en lugar de EE confirmada) aumentó la frecuencia de disfagia e impactación de los alimentos como adultos jóvenes. Sin embargo, hay un estudio que destaca un resultado más positivo en una cohorte de adultos (de 18 a 28 años) donde la mitad de los sujetos reportaron la resolución de los síntomas y 81% reportó una mejoría general basada en la mejoría de los síntomas. Sin embargo, la EE es una condición que puede continuar en muchos niños hasta la edad adulta. Este trastorno alérgico no mediado por IgE es, por lo tanto, claramente diferente a otras condiciones no mediadas por IgE en las que los datos respaldan el hecho de superar la alergia en la primera infancia.
4 | ASOCIACIÓN ENTRE COMORBILIDADES ATÓPICAS Y ALERGIAS NO MEDIADAS POR IGE
4.1 | Dermatitis atópica (DA)
Entre 10% y 25% de los niños en los países en desarrollo se presentan con DA en el primer año de vida. En dos estudios de población basados en el Reino Unido, uno encontró que 11.2% de los bebés entre 6 y 12 meses tenían DA y que 24.4% de los bebés tenían DA a los 3 meses. En el modelo tradicional de la marcha alérgica que incluye la alergia alimentaria mediada por IgE, la DA es la primera enfermedad atópica que se presenta, lo cual se confirmó por varios estudios. Tsakok et al encontraron que la sensibilización a los alimentos era 6 veces mayor en los primeros 3 meses de vida en niños con DA en comparación con los controles. Otros estudios que se centran en alérgenos específicos (es decir, alergia al huevo y al cacahuate) encontraron la misma asociación significativa entre la alergia a los alimentos en la infancia temprana y la DA.
Los datos apuntan a que la DA también estará presente de forma temprana en la marcha alérgica no mediada por IgE. Sladkevikus et al encontraron que 59% de los niños con alergia a la proteína de la leche de vaca mediada y no por IgE presentaban DA (diagnosticada por un médico general) y síntomas gastrointestinales, y estos síntomas se presentaron en promedio durante los primeros 3 meses de vida. Caffarelli et al notaron esta presentación asociada ya en un estudio en 1998, donde 83% de los niños presentaban síntomas gastrointestinales, en particular diarrea, vómitos y regurgitación, lo que se relacionó con tener DA. Sin embargo, este último estudio no confirmó estos síntomas gastrointestinales como alergias no mediadas por IgE. En los últimos años, con el reconocimiento creciente de alergias no mediadas por IgE, varias publicaciones encontraron DA coexistente en niños con diversas afecciones alérgicas no mediadas por IgE (confirmadas mediante eliminación y reintroducción/reto). Tanto los estudios retrospectivos como los prospectivos realizados por el mismo grupo de investigación en niños con una variedad de alergias gastrointestinales no mediadas por IgE, encontraron que 41.5% y 52% de los niños tenían de manera respectiva DA (diagnosticados por un pediatra) cuando se diagnosticaron con alergias alimentarias gastrointestinales no mediadas por IgE y la edad media de presentación fue 5 meses. Esto es similar a los datos de Latcham et al quienes encontraron que 44% de los niños con alergias gastrointestinales no mediadas por IgE también tenían DA (diagnosticada por un pediatra). La DA en el estreñimiento relacionado con la leche de vaca parece menos prominente, Simeone et al reportaron 17% con DA concomitante (diagnosticada por un pediatra), mientras que en la cohorte de Iacono et al de los 65 niños con estreñimiento inducido con leche de vaca, sólo 3 tenían DA. Sin embargo, la DA se documenta de forma común como una comorbilidad alérgica en la proctocolitis, y Caubet et al documentaron que en el SEIPA probado por reto 57% también tenía DA (diagnosticada por alergólogos). Del mismo modo, en más de 50% de los niños de las cohortes de EE, hubo otras comorbilidades atópicas presentes, incluida la DA.
A diferencia de la evidencia creciente de asociación entre la alergia alimentaria mediada por IgE y la DA, esto aún no se entiende por completo para las alergias no mediadas por IgE. Sin embargo, los estudios de Majamaa et al encontraron que los niños con DA (diagnosticados por pediatra y definidos por los criterios de Hanifin) con frecuencia tienen una gastroenteropatía atópica con una anomalía morfológica menor y permeabilidad incrementada. Se piensa que esta asociación entre los dos trastornos atópicos puede relacionarse con la proteína catiónica eosinófila y el TNF-α aumentados. Aunque Bergman et al ya en 1997 insinuaron que la DA como los síntomas gastrointestinales se presentan temprano en la marcha alérgica, no está claro si la DA precede a los síntomas gastrointestinales o viceversa. Caffarelli et al por lo tanto, propusieron que, debido a la escasez de datos, ambos ocurren juntos en la primera infancia. Por lo tanto, la causalidad no puede atribuirse a ninguna de las dos condiciones en la marcha alérgica no mediada por IgE, pero sin duda apunta hacia condiciones atópicas asociadas.
4.2 | Asma
El asma también aparece en la marcha alérgica mediada por IgE; Bergmann et al mostraron que hubo un aumento significativo de asma a los 5 años con una historia de DA en los primeros 3 meses de vida. De manera más reciente, la revisión de 5 años de la cohorte de población pediátrica atópica de Eslovaquia encontró que las sibilancias aumentaron de 0.9% a 23.1% desde la infancia hasta los niños pequeños. En ese estudio, el asma sólo se diagnosticó a los 4 años, con una prevalencia de 7.9%, de los cuales 40% tuvo sibilancias infantiles. Muchos niños de esa cohorte de población que desarrollaron sibilancias/asma, también tenían DA en la infancia temprana. Aunque aún no existen cohortes de población con alergias no mediadas por IgE, se encontró una asociación entre el asma y los síntomas gastrointestinales (alergia no confirmada no mediada por IgE) en niños de 4 a 8 años. En el estudio de Caffarelli et al en particular, el dolor abdominal, la diarrea y los vómitos se reportaron de manera específica en niños con asma. En las cohorte retrospectiva y prospectiva de niños con alergia alimentaria gastrointestinal confirmada no mediada por IgE, de Meyer et al y Lozinsky et al, 32% y 29% tenían asma como comorbilidad atópica concomitante, de manera respectiva. También en la EE, un estudio en niños de 7 a 18 años de edad, se encontró que 69.7% de los sujetos tenía asma (45.5%) o hipersensibilidad de las vías respiratorias. Las guías recientes de consenso sobre EE por Lucendo et al también coinciden en que el asma (rinitis y DA) es más común en pacientes con EE que en la población general. En los trastornos alérgicos de dismotilidad también se encontró evidencia de una asociación: un estudio en una cohorte pequeña de niños, con una edad promedio de 6 años, con estreñimiento inducido por leche de vaca encontró que más de 40% de los niños tenía antecedentes de asma y una revisión sistemática en 2010 destacó una asociación entre ERGE y asma, con una prevalencia promedio ponderada de asma en niños con ERGE de 22%. En la cohorte de SEIPA de Caubet et al, 25% tenía ésta como trastorno comórbido. La edad media de presentación de estos estudios varió entre los 3 y los 10 años, y la asociación fisiopatológica entre los dos trastornos fue poco conocida. Los estudios encontraron cambios histológicos duodenales y producción de citocinas en pacientes con asma que imitan a los observados en la mucosa bronquial, y la permeabilidad intestinal al cromo oral (CrEDTA) también parece aumentar en el asma. Cafarelli et al encontraron en su estudio que muchos niños con asma experimentaron un empeoramiento de los síntomas gastrointestinales con la ingesta de alimentos específicos y se planteó la hipótesis de que la asociación entre los síntomas gastrointestinales y el asma se relacionaba más con el estado atópico de los niños más que una metamorfosis de la enfermedad gastrointestinal en una enfermedad respiratoria, asma en este caso. Por lo tanto, al igual que con la DA, no se puede inferir la causalidad y aún no se puede establecer la progresión y la identificación de factores de riesgo para el desarrollo posterior de asma en alergias no mediadas por IgE; sin embargo, se desprende de los datos que en algunos niños con alergias gastrointestinales no mediadas por IgE, el asma está presente.
4.3 | Rinitis alérgica
El aumento de la rinitis alérgica con la progresión durante la marcha alérgica mediada por IgE ya se demostró por Bergmann et al quienes encontraron incremento de la sensibilización a los aeroalérgenos intramuros (es decir, gatos, ácaro de polvo casero) y extramuros (es decir, polen de pastos y árboles) de 3% y 1.9%, de manera respectiva, a la edad de 1 año a 15% y a 21.2% a los 5 años. En un estudio posterior de cohorte de nacimientos de niños eslovacos destinado a establecer la dinámica del desarrollo de alergia en los primeros 5 años de vida, 1.3% de los bebés tuvo rinitis, que aumentó a 13.4% y 36.6% en niños pequeños y preescolares. Aún no existen estudios longitudinales sobre la progresión de la rinitis alérgica en pacientes con alergia no mediada por IgE, pero muchos estudios en alergias gastrointestinales no mediadas por IgE también reportaron que la rinitis alérgica es una comorbilidad alérgica. Meyer et al encontraron que 45.1% de su cohorte retrospectiva de niños con alergias probadas no mediadas por IgE tuvo rinitis diagnosticada el pediatra documentada de forma clínica, lo que es mayor que 38% observado en el análisis retrospectivo del grupo de SEIPA agudo. Sólo se pudo encontrar un estudio que describiera la rinitis alérgica como comorbilidad atópica en el estreñimiento asociado a la proteína de la leche de vaca, un trastorno alérgico de dismotilidad. En ese estudio, los niños con DA y/o rinitis alérgica se agruparon y 53% tenía ambos o uno de ellos.
La asociación entre la rinitis alérgica y las alergias no mediadas por IgE se demuestra mejor en la EE. Moawad et al mostraron una variación estacional clara en los síntomas de EE durante la temporada de polen en adultos y Miehlke et al encontraron que en adultos 68.8% también padece rinitis alérgica. Esta prevalencia no varía mucho de los datos pediátricos, Rezende et al encontraron que 74.2% tenía síntomas de rinitis alérgica. Esta asociación con la EE se relaciona de forma estrecha con la sensibilización a la IgE y, a partir de estudios en niños con EE, se puede presentar a partir de los 4 años también con rinitis alérgica. La presentación posterior de la rinitis alérgica con otras alergias no mediadas por IgE es poco conocida y no se puede inferir la causalidad, pero al igual que la DA y el asma, se debe tener en cuenta que los niños con alergias no mediadas por IgE, en particular la EE, se pueden presentar más adelante con rinitis alérgica, de forma similar a la marcha alérgica tradicional, pero se requieren estudios longitudinales adicionales para comprender mejor la progresión en las morbilidades atópicas.
5 | Superposición en la marcha alérgica entre alergias no mediadas por IgE y mediadas por IgE
Existe una clara superposición entre las afecciones alérgicas mediadas y no por la IgE, lo que debe tenerse en cuenta en la progresión del modelo evolutivo propuesto de la marcha alérgica. Meyer et al describieron sensibilización IgE concomitante en todos los tipos de alergias gastrointestinales no mediadas por IgE en niños, se demostró que 29% de su cohorte estaba sensibilizado a uno o más alérgenos alimentarios; sin embargo, esto no se confirmó con un reto a alimentos.. En niños con SEIPA, se encontró que entre 4-30% tiene IgE/pruebas positivas para uno/más alimentos y esto se asoció con el pronóstico; en particular, el SEIPA por leche de vaca tiene un peor pronóstico si la IgE específica fue positiva para los alimentos causales.
En la EE, la sensibilización a los alérgenos alimentarios y ambientales (en particular el polen) se encontró en 75% y 79% de los casos, de manera respectiva. Rezende et al encontraron que 71% de los niños estaban sensibilizados a los alimentos o a los alérgenos ambientales, de los cuales 68% eran sensibles a al menos alérgeno inhalante y al ácaro del polvo doméstico o al epitelio canino. Los alérgenos alimentarios más comunes en la EE son la leche, el trigo, la soya y el huevo, donde 36% de los niños según Erwin et al tiene una IgE específica positiva para la leche que oscila entre 0.42 Ku/L-12.5 KU/L. Sin embargo, existe una interacción clara entre la sensibilización a la IgE y la EE, donde estudios recientes indican que la inmunoterapia para la alergia mediada por la IgE conduce al desarrollo de la EE en un número pequeño de sujetos y algunos síntomas mejoran (no todos) en las dietas de eliminación basadas en las pruebas de IgE. Una revisión retrospectiva reciente agrupó a los pacientes en dos grupos, EE con alergia alimentaria mediada por IgE (29%) y EE sin alergia alimentaria mediada por IgE (29%). Ese estudio encontró que los niños con alergia alimentaria mediada por IgE y EE se presentaron a una edad más joven de forma significativa (6.05 años versus 8.05 años) y la presentación temprana fue diferente en aquellos con alergia mediada por IgE, quienes presentaron urticaria sola (33%) o una combinación de urticaria y vómitos (33%), pero también se observaron respuestas sistémicas y respiratorias en algunos pacientes. Además, las personas con alergia alimentaria mediada por IgE tenían de forma significativa más disfagia, falta de apetito, tos y arcadas en la presentación que los niños sin alergia alimentaria mediada por IgE y la acidez estomacal era una característica mucho más común si no estaba presente la alergia mediada por IgE. También hay evidencia emergente en una cohorte pequeña de niños que se sometieron a inmunoterapia oral (ITO) para las alergias alimentarias mediadas por IgE o alergias al polen de la hierba, de que desarrollan TGIE como un efecto secundario de la ITO.
Aunque la EE proporciona el mejor ejemplo de sensibilización IgE que también está presente en alergias gastrointestinales no mediadas por IgE, se sabe que las alergias mediadas por IgE también pueden ocurrir en otras afecciones no mediadas por la IgE. Por lo tanto, parece prudente reflejar también esta coincidencia en la actualización de la marcha alérgica.
6 | Trastorno gastrointestinal funcional
La progresión desde la aparición de alergias alimentarias no mediadas por IgE y su asociación con síntomas gastrointestinales en la vida posterior se destaca por los padres y se observa por los médicos durante algún tiempo. Los trastornos gastrointestinales funcionales (TGIF) se caracterizan por la presencia de síntomas digestivos crónicos o recurrentes sin una anomalía estructural o bioquímica identificable subyacente. Bonilla & Saps revisaron el impacto de los eventos de la vida temprana y el desarrollo de los TGIF y encontraron que la inflamación gastrointestinal temprana, como la gastroenteritis bacteriana aguda y la APLV, tenían un mayor riesgo de desarrollar TGIF. La sugerencia de que la APLV en la vida temprana aumenta el riesgo se basó en 2 estudios, uno sobre niños de 10 años, con un historial de APLV diagnosticada a menos de 1 año. Ese estudio encontró que 45% de los niños (n = 56) tuvo síntomas gastrointestinales cuando usaban de forma libre leche y productos lácteos. Los autores de este estudio sí reconocieron que los síntomas eran leves y vagos y lo etiquetaron como “enfermedad intestinal residual”. El segundo, publicado por el mismo grupo, encontró que 42% de los niños con antecedentes de APLV de menos de 1 año tuvo síntomas gastrointestinales a una edad media de 8.1 años y 19.2% de esta cohorte tuvo un diagnóstico confirmado de TGIF con los criterios Roma III. Esto fue más alto de forma significativa que los controles sanos emparejados sin un historial de alergia alimentaria. La asociación entre las alergias alimentarias no mediadas por IgE en la vida temprana y la presentación posterior de TGIF todavía no se conoce bien, pero los profesionales de la salud deben conocer un posible vínculo, no sólo en el diseño de estudios longitudinales futuros, sino también para coordinar la atención por pacientes que pueden volver en la infancia posterior con diferentes síntomas abdominales.
7 | Manifestaciones extraintestinales (MEI)
Aunque el eje intestinal-cerebral se describió bien por muchos autores, la asociación entre las alergias alimentarias gastrointestinales no mediadas por IgE y las manifestaciones extraintestinales es relativamente nueva. Domínguez-Ortega et al describieron las MEI en niños con alergias alimentarias no mediadas por IgE y encontraron que aumentaban en comparación con un grupo de control de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). En 84.4% de los niños con esta alergia alimentaria, se reportaron MEI que incluían: fatiga, úlceras en la boca, dolor en las articulaciones/hipermovilidad (es decir, síndrome de Ehlers Danlos), sudor nocturno, falta de sueño, cefalea y enuresis. La mayoría de los niños (231/53%) tenían 3 o más de estas MEI, con síntomas que se presentan entre los 3 y 4 años, según los datos actuales. Sin embargo, puede ocurrir antes, pero el reconocimiento actual de los síntomas depende de que los niños los reporten. También se reportaron manifestaciones extraintestinales en la EE: Abonia et al encontraron un riesgo ocho veces mayor de tener trastornos del tejido conectivo (incluidos trastornos de la hipermovilidad de las articulaciones como el síndrome de Ehlers Danlos) relacionado con el perfil esofágico de transcripción que identificó un perfil genético específico que incluía COL8A2. Aunque los trastornos del tejido conectivo se relacionaron con síntomas gastrointestinales en adultos, hasta la fecha no hay evidencia de que los trastornos del tejido conectivo sean un factor de riesgo para la EE. Aunque las MEI parecen ser más comunes en los niños con alergias no mediadas por IgE, no hay pruebas suficientes para sugerir la causalidad. Sin embargo, ésta es un área intrigante que requerirá más exploración como parte de la evolución de la marcha alérgica no mediada por IgE.
8 | Evolución propuesta de la marcha alérgica
De los datos mencionados con anterioridad, queda claro que las alergias alimentarias no mediadas por IgE y los trastornos alérgicos atópicos, como la DA, el asma y la rinitis alérgica coexisten en niños con alergias no mediadas por IgE. La DA se presenta en la infancia temprana, pero esto ocurre en un momento similar a la aparición de síntomas alérgicos gastrointestinales no mediados por IgE y, por lo tanto, no se puede inferir la causalidad de ninguna manera y tampoco puede ser la primera manifestación de la marcha alérgica no mediada por IgE. La excepción es la EE, un estudio reciente de Hill et al encontró el pico de inicio a 2.6 años, donde la DA y el asma inician más temprano, por consiguiente, la EE es una presentación tardía de la marcha alérgica. De manera similar, muchos niños con alergias no mediadas por IgE también desarrollan asma y rinitis, pero con los datos actuales (fuera de la EE) sólo se documentaron como comorbilidades atópicas concomitantes que ocurren alrededor de los 3 años y no se puede inferir la causalidad. En la EE, la rinitis se asocia con la sensibilización IgE; sin embargo, de manera similar a otras comorbilidades atópicas en otras alergias no mediadas por IgE, con los datos actuales no se puede asumir una “marcha” de la rinitis a la EE (Fig. 2 y 3).
Con respecto a la progresión de trastornos gastrointestinales no mediados por IgE; aunque la mayoría tiene su origen en la infancia temprana, el pronóstico varía, en particular se documentó como superposición entre las afecciones no mediadas por IgE (es decir, el mismo paciente que tiene dismotilidad alérgica y proctocolitis alérgica inducida por proteínas de los alimentos). Aunque la mayoría de las otras alergias a los alimentos no mediadas por IgE se superan en la edad escolar, varios estudios apuntan hacia un pequeño subconjunto de pacientes que continúan más allá de esta edad; en particular, esto se demostró en el SEIPA. La EE es una excepción en lo que respecta al pronóstico, ya que no sólo se presenta desde la primera infancia, sino que continúa más allá de la adolescencia hasta la edad adulta.
La presencia reportada de MEI en la alergia gastrointestinal también debe considerarse en la progresión de la enfermedad. Los nuevos datos también indican una posible asociación entre una historia temprana de, en particular, alergia a la leche de vaca y el desarrollo de TGIF, que se debe tener en cuenta en estudios futuros pero también se debe incluir en la historia clínica de niños mayores con TGIF (Fig. 2).
Existen limitaciones significativas a la marcha alérgica propuesta, ya que muchos estudios incluidos son retrospectivos, observacionales y faltan datos prospectivos y epidemiológicos longitudinales. Además, debido a la naturaleza tardía de las alergias no mediadas por IgE, la confirmación del diagnóstico en estudios más antiguos no utilizó la técnica de eliminación y reintroducción, los estudios a menudo se basan en la reintroducción en el hogar de alimentos con síntomas reportados (fuera del SEIPA). Esto puede llevar a una falta real de precisión en el diagnóstico y la clasificación de la enfermedad y puede significar que no se pueden descartar otras causas de los mismos síntomas. Además, son cuestionables los datos sobre el pronóstico en muchos de los diagnósticos.
Las comorbilidades atópicas reportadas a menudo se establecieron por medio de la revisión de registros, o el diagnóstico se basó en la opinión del pediatra más que en un criterio estricto de diagnóstico. Los autores también reconocen que se requieren muchos más datos para desarrollar esta nueva evolución del modelo propuesto de la marcha alérgica; sin embargo, similar a la marcha alérgica original, cuando se publicó hace muchos años, los datos existentes apuntan hacia una asociación entre trastornos atópicos y no atópicos que pueda guiar el progreso de la investigación en las alergias gastrointestinales no mediadas por IgE para permitir mejores estrategias de tratamiento y cooperación entre diferentes especialidades médicas.
9 | Conclusión
Esta publicación propone por primera vez una marcha alérgica no mediada por IgE, que indica la edad de presentación de diversos trastornos gastrointestinales no mediados por IgE, su asociación con la DA, el asma y la rinitis. Además de destacar las asociaciones con las morbilidades atópicas bien conocidas para las alergias mediadas por IgE, la marcha alérgica propuesta no mediada por IgE también destaca la presentación única de MEI y trastornos gastrointestinales funcionales observados en la infancia. Si bien los autores reconocen limitaciones significativas a la actual marcha alérgica no mediada por IgE propuesta, la esperanza es que al tenerla mejor definida se informarán estudios futuros sobre prevención, intervención y cambios en el curso de esta enfermedad alérgica.
REVIEW ARTICLE
Non‐IgE‐mediated gastrointestinal allergies—Do they have a place in a new model of the Allergic March
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Argentina Rodríguez Casas Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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