DESARROLLO Y MADURACIÓN DE CÉLULAS T INTESTINALES
Los linfocitos intestinales se exponen de manera continua a los antígenos alimentarios y microbianos. Estos linfocitos desarrollaron estrategias precisas de manera excepcional para ayudar a mantener la integridad de la barrera intestinal y la homeostasis inmunológica. El epitelio intestinal separa al cuerpo del ambiente exterior como una barrera impermeable. Los linfocitos ubicados en esta barrera entre los enterocitos se conocen como linfocitos intraepiteliales (LIE).
Debido a esta ubicación específica, los LIE se ponen en contacto de manera directa con los enterocitos y se encuentran cerca de los antígenos en la luz intestinal. Por lo tanto, los LIE tienen una gama amplia de capacidades reguladoras y efectoras, que incluyen la prevención de la invasión patógena y el mantenimiento de la tolerancia para evitar daños extensos en los tejidos. Los LIE son casi de manera exclusiva células T, y su número incluso supera a las del bazo. De acuerdo con sus diferentes vías de desarrollo y maduración, los LIE se pueden dividir en dos subconjuntos principales. Las células T intestinales “convencionales” (o “tipo a”) expresan RCTαβ junto con CD4 o CD8αβ como correceptores (Fig. 1). El otro subconjunto principal, es decir, las células T intestinales “no convencionales” (o “tipo b”), expresa los homodímeros RCTαβ o RCTγδ y de forma típica CD8αα. Además de los LIE, también se pueden encontrar células T intestinales en la lámina propia (LP), que es la capa de tejido conectivo que se encuentra debajo del epitelio. En contraste con los LIE, las células T que sirven como linfocitos de la lámina propia (LPL) se derivan de las células T convencionales que experimentan un desarrollo tímico convencional, se ceban en órganos linfoides secundarios y migran a la LP con un fenotipo de memoria efectora.
Estas células T intestinales tienen diferentes fenotipos y funciones debido a su origen en el timo y los efectos del entorno intestinal. Por lo tanto, se discuten las vías del desarrollo tímico y la maduración de las células T intestinales para explicar de forma clara las funciones de los linfocitos T en la mucosa intestinal.
Desarrollo tímico
Las células T convencionales se desarrollan en el timo a partir de los progenitores CD4- CD8- (doble negativo, DN). La selección y el compromiso de linaje de las células T convencionales se revisó de forma exhaustiva en otros lugares. En resumen, después de la expresión de RCTβ, los progenitores DN entran en una etapa CD4+ CD8+ doble positiva (DP). Las células DP fuertemente autorreactivas se purgan por el encuentro del complejo principal de histocompatibilidad (CMH)-péptido, mientras que las células DP con una afinidad baja por el CMH-péptido se seleccionan de forma positiva por las interacciones CMH-I y CMH-II y de manera posterior se desarrollan en Células T SP CD4+ (CMH II) o células T CD8+(CMH I). En contraste con las células T convencionales, que experimentan una selección positiva en el timo, algunos progenitores doble negativos de CD4 y CD8αβ expresan RCTγδ o RCTαβ sin selección positiva en el timo. La mayoría de estas células expresan homodímeros de CD8αα y carecen de los correceptores de células T convencionales CD4 y CD8αβ (Fig. 1).
La diferencia entre el desarrollo de las células T convencionales y las células T no convencionales en el timo se puede atribuir a un proceso alternativo de selección para la reactividad propia. Entre las células T convencionales, la afinidad alta de los receptores de células T (RCT) a los autoantígenos y al CMH podría conducir al agotamiento clonal. Este proceso, que se definió como selección negativa, tiene como objetivo inducir la autotolerancia. Sin embargo, un grupo pequeño de timocitos con RCT que tienen una afinidad alta a los autoantígenos no se eliminan y se convierten en linajes de células T no convencionales. Las células T RCTαβ dobles negativas para CD4 y CD8, las células T RCTαβ CD8αα y las células T reguladoras tímicas (tTregs) se consideran células T no convencionales y se desarrollan por medio de esta vía alternativa de selección. Estas células suelen mostrar un fenotipo experto en antígenos y con frecuencia ejercen funciones de regulación inmunológica.
Maduración en el intestino
La mayoría de las células T intestinales maduran en los órganos linfoides periféricos. Estas células ganan la expresión de receptores de buscador de blancos intestinales para migrar hacia el intestino.
Después de abandonar el timo, las células T no expuestas migran hacia el tejido linfoide asociado al intestino (GALT) a través de la circulación. En el GALT, como las placas de Peyer y los ganglios linfáticos mesentéricos (GLM), las células T CD4+ y CD8αβ+ no expuestas se ceban por las células presentadoras de antígenos (CPA) y adquieren la capacidad de migrar a los tejidos intestinales mediante el aumento de la expresión de moléculas buscadoras de blancos intestinales, como la integrina α4β7, el receptor de quimiocinas CCR9, el marcador de activación CD44, la molécula de adhesión LFA-1 y el antígeno 4 muy tardío (VLA-4, también conocido como α4β1). Luego, dichas células T son atraídas por las quimiocinas para ingresar al intestino mediante interacciones con ligandos paralelos secretados por las células intestinales. Los receptores de quimiocinas en las células T determinan sus distintas ubicaciones en el intestino. Por ejemplo, CCL2512 y CCL2813 se secretan de forma constitutiva por células epiteliales y colónicas del intestino delgado, de manera respectiva. Las células T que expresan los receptores de quimiocinas correspondientes, es decir, CCR9 (receptor para CCL25) o CCR10 (receptor para CCL28), se atraen y migran a través del endotelio vascular para entrar en el intestino. En los humanos y los ratones, casi todas las células T en el intestino delgado expresan CCR9. Mientras que las quimiocinas guían la migración de las células T, las integrinas expresadas en la superficie de las células T, como la α4β7, interactúan con las moléculas de adhesión expresadas en las células endoteliales y epiteliales, como la molécula de adhesión celular de direccionamiento vascular de la mucosa 1 (MAdCAM-1), a iniciar la unión y la difusión en el tejido. De manera interesante, más de 90% de los linfocitos en el intestino delgado son positivos para la integrina α4β7, y una deficiencia en α4β7 conduce a la interrupción de la formación de GALT. Además, las células T DP CD4+ CD8+ se describieron en varias especies, incluidos los humanos. Estas células son células de memoria activadas que proliferan y muestran una expresión relativamente alta de CCR5; por lo tanto, estas células son los objetivos preferidos para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia de los simios/virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Los factores ambientales podrían inducir la adaptación de las células T al microambiente en el intestino por medio de la presentación de antígenos. Las células T CD4+ convencionales se distinguen en diferentes subconjuntos de células T cooperadoras (Th1, Th2, Th17 y iTreg) al detectar señales ambientales específicas en el intestino. Las CPA, como las células dendríticas (CD) y las células epiteliales intestinales (CEI), en la barrera intestinal pueden regular la diferenciación de las células T en respuesta a diversos desencadenantes desde la luz intestinal. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) estimulan las CD CD103+ en el epitelio para secretar TGF-β, ácido retinoico e indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) para inducir la diferenciación de pTreg (Fig. 1). Mientras que las bacterias adheridas al epitelio se detectan por CD CX3CR1+ CD103-, los antígenos microbianos se presentan a las células T para iniciar la diferenciación polarizada de Th17, que podría inducir una respuesta inmunitaria para proteger al huésped. Según se reportó, el ácido retinoico, que es un metabolito de la vitamina A derivado de la dieta, es un importante inductor de los receptores buscadores de blancos intestinales en las células T intestinales. El ácido retinoico promueve la expresión de la integrina α4β7 y CCR9 en las superficies de las células T para promover la retención de estas células en el intestino delgado. Además, los antígenos microbianos y alimentarios intestinales presentados por las CD pueden conformar diversas poblaciones funcionales de células T, con una notable plasticidad para diferenciarse en células T que tienen otras características e incluso funciones opuestas, por ejemplo, las células Th17 inflamatorias pueden convertirse en células Tr1 reguladoras.
El patrón único de las moléculas buscadoras de blancos intestinales derivadas de la etapa de desarrollo tímico también ayuda a que estas células T se adapten al entorno intestinal. Por ejemplo, la mayoría de las células T no convencionales en el timo son células T CD8αα+. Los homodímeros CD8αα pueden unirse al CMH-I clásico o no clásico en las células epiteliales. Debido a su exclusión del complejo de activación del RCT, CD8αα actúa como un represor del RCT que reduce la sensibilidad al antígeno del RCT y, por lo tanto, disminuye la activación de las células T. Como resultado, estas células T son por lo general inactivas de forma inmunológica en los sitios intestinales. Tanto las células T intestinales convencionales como las no convencionales favorecen la expresión de CD8αα en la periferia para ayudar en la adaptación al microambiente del intestino.
Aunque las señales derivadas del lumen pueden no estar involucradas en la generación y la migración de las células T intestinales no convencionales, estas señales son necesarias para su mantenimiento y diferenciación en el intestino. La presentación trans de la IL-15 por los LIE induce el factor de transcripción T-bet e impulsa el desarrollo de las células T CD8αα+. Además, los metabolitos derivados de la dieta, como los ligandos del receptor de hidrocarburos arilo (AhR), regulan el mantenimiento de las células T RCTγδ+ en el epitelio intestinal.
Tanto las células T intestinales no convencionales como las células T intestinales convencionales proporcionan inmunodefensa contra los patógenos al tiempo que mantienen una tolerancia inmune a los alimentos y los comensales.
RESPUESTA INMUNE MEDIADA POR LINFOCITOS T INTESTINALES DURANTE LA INFECCIÓN
Como el intestino es un sitio dominante para la exposición a patógenos microbianos potenciales, el reconocimiento de antígenos extraños permite que la mucosa intestinal genere de forma rápida una respuesta inmune adaptativa robusta. Los linfocitos T pueden proteger al huésped al eliminar las células infectadas mediante la producción de citocinas que fortalecen la función de barrera o el reclutamiento de otras células inmunoprotectoras y reguladoras inmunitarias. La infección por VIH causa el agotamiento y la disfunción de las poblaciones inmunes residentes en el intestino, como las células T CD4+ y las células Th17. Como resultado, hasta 90% de los pacientes infectados por el VIH desarrollan diarrea infecciosa durante la progresión al SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Los síntomas gastrointestinales asociados con el SIDA son impulsados por infecciones virales o bacterianas, incluidas las infecciones por Citomegalovirus, Escherichia coli, Salmonella y Shigella, lo que destaca el papel fundamental de las células T intestinales en el control y la protección contra infecciones patogénicas (Fig. 2).
Infección viral
Varios virus, como el rotavirus, norovirus, coxsackievirus, enterovirus 71, virus de la hepatitis A y virus de la hepatitis E, se propagan mediante la ruta fecal-oral. El norovirus, que es la causa más común de enfermedades transmitidas por los alimentos en todo el mundo, infecta a niños y adultos y causa 685 millones de casos de gastroenteritis aguda (inflamación del estómago o los intestinos) cada año. El rotavirus es más grave en bebés y niños pequeños. La mayoría de los niños en los Estados Unidos tuvo al menos un ataque de infección por rotavirus a la edad de 5 años. Los adultos infectados con rotavirus pueden no tener síntomas, pero aún pueden transmitir la enfermedad.
Los LIE sirven como la primera línea de defensa contra la infección viral por medio de la citólisis de los LIE desregulados y el recrecimiento de LIE sanos mediado por citocinas. Hace casi tres décadas, se reportó que los LIE proliferaban durante la infección oral por reovirus y rotavirus. Como era de esperar, los neonatos son más sensibles a las infecciones por enterovirus (coxsackievirus, rotavirus y norovirus), mientras que la enfermedad en adultos es mucho más leve, lo que podría explicarse al menos de forma parcial por la relativa inmadurez del compartimento inmunitario del intestino neonatal ya que el número de LIE es bajo al nacer y durante el destete, pero aumenta de manera sustancial a partir de entonces. La activación de los LIE in vivo promueve de forma rápida el aumento dependiente del receptor de interferón tipo I/III (IFN) de la expresión de los genes que responden al IFN en el epitelio de las vellosidades. A su vez, los mediadores activados de los LIE protegen las células contra la infección viral in vitro. Además, la activación previa de los LIE in vivo inhibe de manera profunda la infección por norovirus. En específico, la transferencia de células T CD8 específicas para norovirus (MNV) de ratón a ratones Rag1-/- infectados de forma persistente, que no producen células T o células B maduras, es capaz de reducir la carga viral. Además, la inmunización de cepas de ratón que carecen de una o más poblaciones de linfocitos muestra que las células T CD4+ son efectoras de la protección contra el rotavirus como se observa después de la inmunización intranasal en ratones con proteína VP6 quimérica y LT adyuvante (R192G). Sin embargo, los virus evolucionaron para evadir la inmunidad adaptativa. Tomov et al revelaron una estrategia de evasión inmune por MNV vía la inducción de un programa de células T CD8+ reservado por lo general para patógenos latentes y la persistencia en un nicho entérico con privilegios inmunitarios.
Infección bacteriana
Las células T intestinales protegen al huésped de la invasión bacteriana mediante la destrucción directa o la producción de numerosas citocinas. La E. coli enteropatógena (EPEC) y la E. coli enterohemorrágica (EHEC) son dos patógenos gastrointestinales humanos importantes de forma clínica. El Citrobacter rodentium (C. rod), que infecta ratones y comparte varios mecanismos patógenos con EPEC y EHEC, se convirtió en el principal modelo de roedores en estudios que investiga infecciones por estos enteropatógenos. En los casos de infección extracelular por C. rod, las citocinas secretadas por células Th17, como IL17A, IL17F e IL22, ejercen efectos protectores. El receptor de IL-22 se expresa altamente en células intestinales no hematopoyéticas (principalmente estromales y epiteliales) y promueve la elaboración de péptidos antimicrobianos, incluidos RegIIIb, RegIIIc y mucinas, por medio de la activación de STAT3. La infección oral por el patógeno bacteriano intracelular Listeria monocytogenes (Lm) induce una respuesta intestinal robusta de células T CD8+. Los estudios que bloquean la migración de células T efectoras revelaron que las células T de memoria (Tm) residentes en el tejido intestinal son críticas para la protección secundaria. La infección por Lm también induce una respuesta de linfocitos T CD4+ específica para la listeriolisina O (LLO) endógena con características fenotípicas y funcionales intestinales distintas. La disminución de las células T CD4+ en ratones inmunizados conduce a la persistencia de una carga bacteriana elevada después de un reto de infección, lo que destaca el papel crítico de las células T CD4+ de memoria en el control de patógenos intracelulares intestinales.
En contraste, las bacterias comensales pueden inducir una respuesta inmune adaptativa que protege contra la invasión de patógenos. Por ejemplo, la colonización bacteriana filamentosa segmentada intestinal (SFB) induce una respuesta de las células T cooperadoras RORγt+ productoras de IL-17 (Th17), para proteger así a los ratones contra la infección por el patógeno entérico del roedor. De manera similar, se encontró que una comunidad de la microbiota que comprende tres cepas de Lactobacillus, cuatro cepas de S24-7, dos cepas de Bacteroides, una cepa de Clostridia y una especie dePrevotella promueve la producción de IFN-γ y suprime la invasión y la enfermedad del tejido serovar por la Salmonella enterica.
TOLERANCIA MEDIADA POR LINFOCITOS T A LOS ALIMENTOS Y COMENSALES
Dada la gran cantidad de microorganismos comensales que existen y la considerable cantidad de proteína extraña extraída en la dieta diaria, deben suprimirse las reacciones innecesarias a antígenos ambientales inofensivos; de lo contrario, podría producirse una inflamación intestinal excesiva y daños en los tejidos. La tolerancia está mediada principalmente por las células Treg CD4+ que expresan la proteína caja cabeza de tenedor P3 (FOXP3). Las células Treg FOXP3+ incluyen los siguientes dos subgrupos de desarrollo diferente: las células Treg Helios derivadas del timo y positivas para el receptor de la neuropilina 1 (Nrp1) (tTreg) y las células Treg Helios derivadas de forma periférica y negativas para Nrp1 (pTreg) que se desarrollan de manera convencional como células T CD4+ no expuestas en el timo pero que se convierten en células que expresan FOXP3 en los tejidos periféricos. Más de 30% de las células T CD4+ en el LP colónica y aproximadamente 20% de las células en la LP del intestino delgado son células Treg FOXP3+. Estos valores son mucho más altos que los de la proporción promedio de FOXP3+ en todo el cuerpo, que es aproximadamente 10% de la población total de células T CD4+ en el tejido linfoide periférico. El número de células Treg en la LP colónica se reduce en ratones libres de gérmenes, lo que indica que la acumulación y la maduración funcional de las células pTreg colónicas se afecta por la flora intestinal. Sin embargo, en comparación con los ratones de tipo salvaje, el número de células pTreg en el intestino delgado permanece sin cambios o incluso aumenta en ratones libres de gérmenes, lo que indica que se produce una inducción de pTregs independiente de la microbiota en el intestino delgado. Kim et al mostraron que la cantidad de células pTreg de intestino delgado, pero no de colon, se reduce de forma grave en ratones libres de gérmenes alimentados con una dieta libre de antígenos. Estos hallazgos sugieren que una parte sustancial de la población de células Treg en el intestino delgado, pero no en el colon, se induce por antígenos dietéticos.
Inducción de células Treg por bacterias comensales
Las células pTreg específicas para antígeno en la LP intestinal proliferan aún más después de la generación de células Treg Foxp3+ específicas para el alimento (o comensales) en los GLM, lo que indica que la microbiota intestinal afecta el número, la función y el repertorio de los RCT de las células Treg colónicas. La colonización con las especies Clostridia y Bacteroides, que son dos miembros prominentes de la microbiota intestinal de los mamíferos, conduce a la inducción y el mantenimiento de las células Treg colónicas. Honda y sus colegas reportaron que la administración oral de una mezcla de 46 cepas de Clostridia derivadas de ratones convencionales en ratones libres de gérmenes conduce a la inducción fuerte de células Treg colónicas. De manera similar, 17 cepas de Clostridia aisladas de un adulto japonés voluntario tienen una gran capacidad para inducir células Treg en el colon de ratones y ratas. También se demostró que la colonización con Clostridium ramosum (grupo XVIII) induce un aumento en el número de células Treg RORγt+. La monocolonización con Bacteroides fragilis aumenta la producción de IL-10 por las células Treg colónicas, y esta actividad está mediada por el polisacárido A bacteriano (PSA). La monocolonización con Bacteroides thetaiotaomicron produce AGCC que inducen la acumulación de células FOXP3+, en particular en células pTreg NRP1-RORγt+, en el colon de ratón. En ratones, se encontró que un régimen de tratamiento con VSL#3 (una mezcla de ocho cepas de especies de Bifidobacterium, Lactobacillus y Streptococcus) y Lactobacillus reuteri o Lactobacillus murinus aumenta el porcentaje de células Treg en los intestinos. A medida que esta lista continúa en expansión, podría ser posible el desarrollo de nuevos tratamientos para controlar las enfermedades autoinmunes basadas en una combinación de bacterias probióticas.
Inducción de células Treg por antígenos alimentarios
El desarrollo de células Treg intestinales también se afecta por antígenos y metabolitos derivados de la dieta (Fig. 2). La especificidad antigénica de las células Treg demostró ser importante para la tolerancia a los alimentos en humanos. Después de su generación en los ganglios linfáticos, las células pTreg deben alojarse en el intestino, donde experimentan una expansión local y establecer la tolerancia oral. Las proteínas inmunogénicas de manera potencial se someten primero a desnaturalización y degradación por digestión en el intestino. Las proteínas y los péptidos que sobreviven a la desnaturalización y la digestión pasan a través de la barrera epitelial y se muestrean por los procesos luminales de las células CX3CR1+. Los LIE también pueden presentar antígenos de manera directa a las células T que expresan el CMH clase II en las superficies basolaterales. El ácido retinoico metabolizado a partir de la vitamina A en la dieta por las CD en la LP desempeña un papel crucial en la diferenciación y la acumulación de las células Treg. El triptófano, que es un aminoácido esencial presente en varios alimentos, se metaboliza a quinurenina por la actividad de la IDO en los LIE y las DC y contribuye al desarrollo de las células Treg por medio del receptor de hidrocarburo arilo. A pesar del progreso de la investigación, el mecanismo por el cual los antígenos de los alimentos inducen células Treg tolerantes aún no se conoce bien.
Las reacciones excesivas a los alimentos o sustancias en los alimentos alteran la tolerancia, lo que conduce a alergias a los alimentos. Se estima que entre 4 y 8% de las personas en los países desarrollados tienen al menos un tipo de alergia a los alimentos y en la actualidad no se dispone de un tratamiento eficaz. La enfermedad celíaca es un trastorno autoinmune grave que se presenta en personas predispuestas de forma genética en las que la ingestión de gluten provoca daños en el intestino delgado. El progreso continuo en la comprensión de la correlación entre la tolerancia mediada por las células Treg y la alergia alimentaria podría conducir a mejores tratamientos para estas enfermedades.
IMPLICACIONES PARA ENFERMEDADES Y TERAPÉUTICAS
Las interacciones entre las células T intestinales y el entorno intestinal son cruciales para mantener la homeostasis inmune dinámica. Al secretar factores solubles o interactuar de manera directa con otras células en el intestino, las células T ayudan a mantener la integridad de la capa epitelial, limpian las células infectadas, ayudan a las células B a producir IgA e incluso producen varias citocinas para crear un entorno inflamatorio o tolerante en la respuesta a patógenos o comensales. La desregulación de los procesos mediados por las células T, incluido el desarrollo anormal y la diferenciación de las células T, causada por polimorfismos genéticos o mutaciones y el reconocimiento o la respuesta inadecuada a antígenos derivados de patógenos, comensales y alimentos conduce a una alteración en la homeostasis y, de manera eventual, causa varias enfermedades, como inflamación intestinal, enfermedades autoinmunes sistémicas e incluso cáncer.
Inflamación intestinal
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, representa trastornos crónicos recurrentes que afectan el tracto gastrointestinal.. Las células T desreguladas se consideran las células patogénicas principales.
Una respuesta mejorada mediada por células T o una ruptura en la tolerancia pueden causar una inflamación incontrolada y el consiguiente daño tisular en el intestino. Los estudios genéticos internacionales de colaboración identificaron docenas de genes enriquecidos en la vía inmune adaptativa que contribuyen a la susceptibilidad de la EII, lo que destaca el papel crítico de las células T en la respuesta inflamatoria. El solapamiento en los loci de susceptibilidad de EII e infección por micobacterias, como IL12B, IRF8, IFNGR1, IFNGR2, STAT1, TYK2 y STAT3, destaca el papel proinflamatorio de las bacterias patógenas. De forma consistente, numerosas bacterias promueven la respuesta inflamatoria en condiciones específicas. En el contexto de un modelo de EII en ratón inducido por dextrano sulfato de sodio (DSS), se encontró que Proteus mirabilis promueve la inflamación intestinal al inducir la producción de IL-1β por medio de la activación del inflamasoma NLRP3 en los monocitos inflamatorios reclutados. Está bien establecido que la IL-1β puede inducir la polarización de las células Th17. De manera similar, la SFB coloniza el íleon terminal en ratones e induce células T efectoras, en particular células Th17. En estos casos, la activación inflamatoria elevada de los linfocitos T por las bacterias contribuye a la patogénesis de la EII. De manera interesante, las infecciones por helmintos inhiben la colonización de especies inflamatorias de Bacteroides al promover el establecimiento de una microbiota protectora enriquecida en Clostridiales por medio de la inmunidad tipo 2. En consecuencia, las infecciones por helmintos podrían proteger contra el desarrollo de la enfermedad de Crohn en un modelo de ratón deficiente en Nod2.
Sin embargo, en el sistema modelo de colitis de ratón inducida por DSS, las células T γδ ayudan a preservar la integridad de las superficies epiteliales dañadas al proporcionar la entrega localizada de un factor de crecimiento de células epiteliales. Por lo tanto, las células T γδ desempeñan un papel protector en la colitis al mejorar la defensa intestinal y mantener la homeostasis intestinal.
Se observaron deficiencias en el número y las funciones de las células Treg y de las citocinas asociadas con Th1 y Th17 elevados tanto en pacientes con EII como en modelos de ratón. Un modelo espontáneo dirigido al gen, es decir, ratones deficientes en IL-10, mostró pancolitis espontánea e inflamación cecal entre las 8 y las 16 semanas de edad. Otro modelo bien caracterizado de colitis crónica de ratón también se induce por la interrupción de la homeostasis de las células T. Después de transferir las células T CD45RBalto (células T no expuestas sin Treg) a ratones inmunodeficientes que carecen de células T y B, se observó pancolitis e inflamación del intestino delgado a las 5 a 8 semanas.
De manera reciente, en humanos, los anticuerpos contra varias dianas novedosas, incluidas las distintas citocinas asociadas a las células Th, se consideraron un tratamiento eficaz para la EII. La respuesta Th1 de la mucosa mediada por IL-12, que incluye la secreción de IFN-γ, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL-6, contribuye a la patogénesis de la enfermedad de Crohn. Se demostró que las células Th17 desempeñan un papel en el desarrollo de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Además, la IL-12 (p35-p40) es una citocina clave involucrada en la diferenciación de las células Th1, mientras que la IL-23 (p19-p40) es un activador de las células Th17. Además, la IL-12 (p35-p40) y la IL-23 (p19-p40) comparten la misma subunidad, es decir, p40. Estos hallazgos proporcionan una base racional para atacar a las citocinas Th1 y Th17 para el tratamiento de la EII. De manera reciente, se desarrollaron diversos anticuerpos dirigidos a IL-12/IL-23 p40 e IL-23 p19 para estudios preclínicos y clínicos. El bloqueo de IL-23 p19 y p40 podría suprimir de forma eficaz la inflamación intestinal en modelos de colitis en ratones, lo que demuestra aún más el papel patogénico de las células Th17 en la inflamación intestinal. Las terapias dirigidas a las citocinas de las células T podrían servir como opciones terapéuticas clínicas prometedoras para los pacientes con EII.
Varios bloqueadores de citocinas todavía no logran tratar de manera efectiva la EII. El tratamiento con anti-IFNγ, también conocido como fontolizumab, muestra una eficacia baja en pacientes con enfermedad de Crohn activa. El secukinumab, que es un anticuerpo monoclonal anti-IL17A humano, representa otro ejemplo que agrava la enfermedad de Crohn en muchos pacientes. El papel de la IL-17A en la EII es muy controvertido. El fracaso del tratamiento con anti-IL17A en la EII puede deberse a los efectos protectores de la IL17A en las células epiteliales del intestino, lo que concuerda con los hallazgos que muestran que la inactivación de IL17A no mejora la colitis experimental en ratones. Además de la IL-17A, las células Th17 producen muchas otras citocinas proinflamatorias potenciales, como la IL-17F, la IL-22, el TNF y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). La neutralización de la IL-17A no tiene efectos terapéuticos significativos en las enfermedades mediadas por Th17, lo que indica que los factores adicionales secretados por Th17 pueden desempeñar funciones patogénicas. De manera similar, el bloqueo de IL-17F, IL-22 y TNF tiene diferentes efectos según el modelo de enfermedad. El GM-CSF producido por las células Th17 es, según se reportó, esencial para la capacidad de estas células para conducir la inflamación en un modelo experimental de encefalomielitis autoinmune (EAE). Al tener en cuenta el papel de las células Th17 y los factores secretados involucrados en la inflamación intestinal, encontrar el factor patogénico preciso secretado por las células Th17 podría conducir a estrategias de focalización más específicas al reducir los efectos secundarios que eliminan las células Th17.
La enfermedad celíaca es otro trastorno inflamatorio grave que se presenta en personas de predispuestas forma genética en las que la ingestión de gluten provoca daños en el intestino delgado. La tolerancia inmune mediada por las células T cooperadoras es fundamental para la prevención de la enfermedad celíaca. Las personas susceptibles de forma genética que expresan las moléculas DQ2 o DQ8 del antígeno leucocitario humano (HLA) muestran una respuesta inmune inflamatoria T cooperadora 1 (TH1) contra el gluten en la dieta presente en el trigo. Se utilizaron modelos de ratones modificados de forma genética con una respuesta alterada de células T para estudiar la enfermedad celíaca. En un modelo de ratón transgénico, los genes endógenos del CMH clase II se reemplazan con los alelos DQ2 o DQ8 del HLA clase II susceptibles a la enfermedad, lo que lleva a una presentación anormal de antígeno a las células T. Además, los ratones transgénicos que expresan en exceso la interleucina 15 (IL-15), lo que resulta en una acumulación de LIE en el intestino, también se utilizaron para generar un modelo de inflamación crónica. Además, los factores ambientales, como los microbios intestinales, también contribuyen a la patogénesis de la enfermedad celíaca. La infección por reovirus puede suprimir la conversión de Tcell reguladoras periféricas (pTreg) y promover la inmunidad Th1 al antígeno de la dieta sin gluten, lo que provoca los procesos patológicos de la enfermedad celíaca.
El linfoma de células T asociado a enteropatía es una complicación grave de la enfermedad celíaca. Los enterocitos en pacientes con enfermedad celíaca supuestamente aumentan la expresión de IL-15, que transmite señales antiapoptóticas potentes a las células T intraepiteliales, lo que lleva a la acumulación de estas células. Malamut et al reportaron que la IL-15 inicia la vía de supervivencia en las células T intraepiteliales humanas. Por lo tanto, el uso de un anticuerpo anti-IL-15 se consideró una forma efectiva de tratar la enfermedad celíaca. De manera interesante, un anticuerpo específico para la IL-15 completamente humanizado bloquea de manera efectiva la fosforilación de Jak3 y STAT5, que son posteriores en la vía de supervivencia, lo que, a su vez, induce la apoptosis en las células T intraepiteliales y elimina su acumulación masiva.. Estos hallazgos demuestran que apuntar a la IL-15 y sus efectores posteriores es prometedor para el tratamiento de la enfermedad celíaca.
Enfermedades autoinmunes sistémicas
Además de la inflamación intestinal, la activación anormal de las células T en el intestino también puede conducir a enfermedades autoinmunes que ocurren fuera del intestino, como la colangitis esclerosante primaria (CEP), esclerosis múltiple (EM), artritis autoinmune, diabetes tipo 1, y enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
Por ejemplo, la CEP es una enfermedad hepática autoinmune que a menudo se presenta con la EII. Casi 20% de los infiltrados hepáticos son células T integrinas α4β7+CCR9+ que se reclutan en el intestino por la expresión aberrante de la quimiocina CCL25 en la CEP. A medida que estas células T de la mucosa se reclutan en el hígado por la expresión aberrante de la quimiocina CCL25 específica para el intestino, que se une al CCR9 expresado en las células T y activa la unión de α4/β7 a MAdCAM-1 en el endotelio hepático, y apuntar a este eje podría tener un beneficio terapéutico en la CEP. El vedolizumab, que es un anticuerpo monoclonal contra α4 / β7, demostró un efecto beneficioso en la colitis ulcerosa y puede tener un beneficio terapéutico en pacientes con CEP.
Una fuente adicional de células T hepáticas es evidente en la EICH en la que las células T del donante median un ataque inmunitario contra los tejidos del huésped. Los receptores de células T de donantes que son deficientes en α4β7 muestran una progresión mejorada de forma significativa de la enfermedad en el intestino y el hígado. Por lo tanto, las células T restringidas de manera habitual al intestino se pueden reclutar en el hígado en respuesta a las moléculas de adhesión endotelial expresadas de forma aberrante y a las quimiocinas, lo que altera el equilibrio inmune hepático y conduce a una enfermedad inflamatoria crónica del hígado.
La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la infiltración de linfocitos en el tejido neuronal y la desmielinización debido a un ataque inmunológico. Como u modelo animal de EM utilizado de forma amplia, la EAE imita de cerca los síntomas clínicos de la EM y puede inducirse mediante inmunización activa o transferencia de células T autorreactivas. Los ratones mantenidos en condiciones libres de gérmenes o tratados con antibióticos desarrollan EAE atenuada de forma significativa. Tales hallazgos revelan que la microbiota intestinal está involucrada en la progresión de la EM. La colonización intestinal por SFB induce células Th17 productoras de IL-17A, lo que promueve así la neuroinflamación. Los metabolitos de la dieta también afectan la patogénesis de la EAE al configurar distintas respuestas de las células T cooperadoras. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena larga (AGCC) promueven la diferenciación y la proliferación de las células Th1 y/o Th17, que empeoran la EAE.. Sin embargo, los AGCC apoyan la diferenciación de las células Treg. El tratamiento con AGCC podría mejorar de forma significativa la EAE y reducir el daño axonal mediante la impresión de larga duración en células Treg derivadas de la lámina propia. Por lo tanto, esta opción podría ser un tratamiento prometedor para la inflamación neuronal.
La diabetes tipo 1 es una enfermedad metabólica crónica mediada por inflamación. Una microbiota intestinal desregulada podría promover esta enfermedad autoinmune mediante varios efectos sobre los linfocitos T patogénicos y reguladores. Además, los estudios sugirieron que la migración aberrante de las células T intestinales en los islotes contribuye a la patogénesis de la diabetes tipo 1. Tanto en modelos animales como en pacientes humanos con diabetes tipo I, se encontró que las células T que expresan integrina α4β7 infiltran los islotes. Además, el tratamiento con anticuerpos dirigidos a la integrina α4β7 o el marcador endotelial MADCAM1 alivia de forma significativa el desarrollo de diabetes tipo 1 en ratones diabéticos no obesos (DNO). Este hallazgo sugiere que las células T autorreactivas en los islotes pueden inducirse y migrar desde el intestino. Sin embargo, otro estudio proporcionó pruebas de que las células T inducidas en los intestinos también tienen la capacidad de prevenir el desarrollo de diabetes tipo 1. Las células T reguladoras tipo 1 (Tr1) inducidas por el intestino migran a los islotes y controlan la progresión de la enfermedad al secretar la citocina inmunosupresora IL-10. Además, los estudios que investigan los metabolitos microbianos demostraron que el acetato y el butirato brindan protección contra la diabetes. De manera específica, el acetato reduce de forma significativa la frecuencia de células T autorreactivas en ratones DNO al limitar la capacidad de las células B para expandir las poblaciones de células T autorreactivas. El butirato aumenta el número y la función de las células T reguladoras, y contribuye así a la protección contra la inflamación. En consecuencia, estos metabolitos controlan la inflamación en el páncreas. Así, los metabolitos dietéticos podrían servir como enfoques no farmacéuticos prometedores para el tratamiento o la prevención de la diabetes tipo 1. Un estudio realizado por Hebbandi et al demostró que existe una estrecha relación entre las células T diabetogénicas y el microambiente intestinal. Estos autores observaron que las células T CD8+ diabetogénicas reactivas IGRP206-214 podrían reaccionar de forma cruzada con antígenos microbianos intestinales codificados por una integrasa expresada por Bacteroides, lo que lleva a la acumulación de estas células en el intestino para proteger contra la colitis.
Cáncer e inmunoterapia para el cáncer
Las células T desempeñan un papel fundamental en la iniciación, la progresión y las terapias inmunes para el cáncer. Una respuesta inflamatoria mediada por células T sobreactivadas promueve la progresión del cáncer, en especial en la superficie de la mucosa. Varias respuestas inmunes mediadas por células Th se implicaron en la patogénesis del cáncer asociado a colitis. Bacteroides fragilis, que es una bacteria comensal enterotoxigénica encontrada en el colon humano, promueve la tumorigénesis de colon por medio de la activación de las respuestas de las células T Th17. Se demostró que las Tregs ejercen efectos antiinflamatorios y protegen contra el cáncer asociado con colitis, de acuerdo con la flora gastrointestinal y los niveles de secreción de IL-10. Estos hallazgos sugieren que las estrategias dirigidas a distintas células Th de la mucosa in vivopodrían usarse como un enfoque terapéutico en el cáncer de colon.
Sin embargo, las células T disminuidas no pueden eliminar las células cancerosas. La inmunoterapia contra el cáncer, que activa el sistema inmunológico del huésped para destruir las células cancerosas, puede proporcionar beneficios a largo plazo o incluso una cura. Las estrategias más exitosas que afectan a las células T hasta la fecha incluyen el uso de anticuerpos contra las moléculas del punto de control inmunitario, como la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la proteína 1 de muerte celular programada (PD1). Otras estrategias, incluidas las vacunas contra el cáncer y los virus oncolíticos, se encuentran en desarrollo activo y tienen un gran potencial para mejorar la eficacia de la inmunoterapia. De acuerdo con su capacidad para modificar la respuesta inmune del huésped, la microbiota intestinal es crucial para la eficacia de la inmunoterapia con bloqueo de punto de control. Los pacientes que reciben tratamiento con antibióticos responden mal al tratamiento anti-PD1. Diferentes grupos de investigación encontraron que varias especies bacterianas, como la Akkermansia, están enriquecidas en organismos sin antibióticos. Otro estudio demostró que Akkermansia puede promover de forma significativa la tasa de respuesta de la terapia anti-PD1 probablemente por medio de una respuesta mediada por células T. Los tumores en ratones libres de gérmenes que reciben trasplante de microbiota fecal (TMF) de pacientes sensibles muestran una mayor densidad de células T CD8+ que los tumores en ratones que reciben TMF sin respuesta. Una comprensión del papel preciso y el mecanismo subyacente mediante el cual las señales ambientales o las células T intestinales promueven la eficacia de la inmunoterapia del tumor podría conducir a un mejor tratamiento o, por último, a una cura para el cáncer.
RESUMEN
Una de las poblaciones de células inmunitarias más abundantes en el intestino comprende las células T. Estas células se desarrollan y maduran en el timo o en el intestino y son estimuladas por antígenos en el GALT, los GLM y la LP. Tanto las células T intestinales tímicas como las inducidas de forma periférica desempeñan un papel en el mantenimiento de la función de barrera y en el mantenimiento de la homeostasis intestinal mediante interacciones con microbios y metabolitos en la luz junto con otros tipos de células, como las células epiteliales y CPA, en el microambiente intestinal. Como mediadores inflamatorios, las células T intestinales inician respuestas inmunitarias protectoras contra diversos patógenos, como virus, bacterias y parásitos. Sin embargo, estas células se entrenan para tolerar los antígenos y comensales de los alimentos e incluso funcionan como reguladores que previenen la inflamación descontrolada y el daño tisular. En circunstancias normales, el equilibrio entre la defensa mediada por las células T y la tolerancia es clave para mantener la homeostasis intestinal. Estas células T son dinámicas y flexibles, son capaces de adaptarse a los cambios ambientales instantáneos en el intestino y están en contacto de manera constante con microbios, metabolitos, células infiltrantes y citocinas. La susceptibilidad genética que causa respuestas inmunes mediadas por células T anormales y desencadenantes inflamatorios en el intestino o la luz que pueden iniciar una inflamación descontrolada y una ruptura en la tolerancia pueden, a su vez, promover y exacerbar enfermedades perjudiciales. Por lo tanto, una comprensión del desarrollo de las células T intestinales y su adaptación a los tejidos y la comunicación intercelular con microbios y metabolitos en el intestino puede arrojar luz para la identificación de intervenciones efectivas para la inflamación intestinal o incluso la inmunoterapia del cáncer.
Review Article | Published: 20 February 2019
T lymphocytes in the intestinal mucosa: defense and tolerance
Hongdi Ma, Wanyin Tao & Shu Zhu
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dra. Argentina Rodríguez Casas Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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