Noticias SLaai: El rol de la sal para la función y la enfermedad de las células inmunitarias

Introducción

Las células inmunitarias innatas y adaptativas están armadas con un arsenal diverso de moléculas efectoras que proporcionan un mecanismo de defensa eficaz contra los patógenos. Las células T pueden proporcionar protección al huésped por medio de mediadores solubles, como las citocinas. Las células T colaboradoras (T_H1) que producen interferón IFN-γ contribuyen a la eliminación de bacterias y virus intracelulares. En contraste, las células T_H2 se caracterizan por la producción de interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13 y desempeñan funciones importantes para combatir los parásitos extracelulares. Sin embargo, las células T_H2 también se asocian con trastornos alérgicos.

Las células T que producen IL-17 se identificaron como un linaje distinto y se conocen como células T_H17. Las células T_H17 brindan protección de la infección por hongos y bacterias extracelulares. Sin embargo, las respuestas T_H17 exacerbadas también se asocian con enfermedades autoinmunes. En conjunto, las células T colaboradoras proporcionan moléculas efectoras esenciales para combatir los patógenos, pero también pueden contribuir a la patología inmunológica. Las células T reguladoras CD25⁺ FoxP3⁺ (Tregs) son importantes moduladores de las reacciones inmunitarias debido a su capacidad para suprimir a las células efectoras. La ausencia de Tregs, ya sea por medio de la eliminación del factor de transcripción de la proteína caja de la cabeza de tenedor 3 (FoxP3) o la disminución mediada por anticuerpos en ratones, resulta en autoinmunidad grave. Además, los ratones con una mutación en el gen FoxP3 (ratón con caspa) desarrollan síndromes autoinmunes. En los seres humanos, las mutaciones en el gen FoxP3 se manifiestan como el síndrome de IPEX (síndrome de inmunodeficiencia, poliendocrinopatía, enteropatía, ligado a X). Las Tregs que se producen en el timo se conocen como Tregs naturales (nTregs). Sin embargo, se demostró que las Tregs también se pueden inducir en tejidos periféricos, por ejemplo, por el factor de crecimiento transformante-β (TLG-β) y el aumento de la expresión de FoxP3 mediada por el ácido retinoico, por lo tanto, estas Treg se denominaron de manera posterior Treg inducidas (iTregs). Además, se identificaron otras células T CD4⁺ FoxP3^- con potencial supresor. Por ejemplo, las llamadas células T reguladoras Tipo 1 pueden producir grandes cantidades de la citocina supresora IL-10. El equilibrio entre las células efectoras y las Treg es importante para mantener la inmunidad sin efectos secundarios dañinos. En especial en las barreras protectoras, como la piel, el tejido mucoso del pulmón y el tracto gastrointestinal debe mantenerse un equilibrio entre la tolerancia a los antígenos ambientales inocuos y la inmunidad a los patógenos.

Una gran fracción de células inmunes innatas y adaptativas residen en la lámina propia (LP) del intestino delgado. Por lo tanto, es de interés cómo influyen en estas células los componentes de la dieta y la microbiota intestinal. El microbioma intestinal comprende un total de >10¹⁴microorganismos compuestos por >1000 especies de bacterias y hongos. Estos microorganismos son de apoyo en la digestión de los alimentos. La microbiota intestinal y sus metabolitos tienen un profundo impacto en el sistema inmunitario local y sistémico. La información sobre cómo la microbiota intestinal da forma al sistema inmunológico se derivó de estudios en ratones libres de gérmenes (LG). Los ratones LG tienen un número reducido de células T_H17 en la lámina propia del intestino delgado. Además, los ratones LG están protegidos de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo de ratón para esclerosis múltiple (EM). Además, se observó que la capacidad supresora de las Treg aisladas de ratones LG está deteriorada. Un papel crítico para la microbiota intestinal en la modulación de las Tregs se destaca por el hecho de que la transferencia de un polisacárido único derivado de Bacteroides fragilis fue suficiente para mejorar la puntuación de la enfermedad en ratones que sufren de EAE debido a la inducción de Treg que producen IL-10. En línea con este concepto, los ratones LG reconstituidos con una mezcla específica de bacterias mostraron puntuaciones mejoradas de colitis atribuidas a la inducción de Treg por miembros específicos del grupo Clostridium. En contraste, la reconstitución de ratones LG con bacterias filamentosas segmentadas (BFS) promueve el desarrollo de células T_H17 que protegen contra la infección por Citrobacter rodentium patogénico. Una contribución crítica de la microbiota a las enfermedades autoinmunes se respaldó de manera reciente por la observación de que la transferencia de microbiota de pacientes con EM podría modular la EAE. Los ratones LG reconstituidos con microbiota de pacientes con EM desarrollaron una EAE más grave atribuida a una generación disminuida de Treg productoras de IL-10 en comparación con los ratones LG reconstituidos con microbiota derivada de controles sanos. Un hallazgo compartido por otro estudio que utilizó ratones LG con recaídas y remisiones (RR) como receptores de la microbiota de pacientes con EM. En este modelo, los ratones RR desarrollan EAE espontánea debido a la expresión de un receptor transgénico de células T específico para la glicoproteína de oligodendrocito de mielina (MOG). Resulta interesante que la transferencia de la microbiota del paciente con EM también aceleró el desarrollo espontáneo de EAE en estos ratones.

La composición de la microbiota intestinal está muy influenciada por la dieta. Los estudios en humanos demostraron que la microbiota se adapta de manera rápida a los cambios dietéticos a corto plazo hacia una nutrición basada en animales o plantas. Las dietas ricas en fibra en general se asocian con una mayor generación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), metabolizados por los comensales del intestino, que se demostró que promueven la tolerancia inmunitaria. Por ejemplo, la alimentación de ratones con AGCC mejora los síntomas de EAE, y se acompaña de una expansión de Tregs y una disminución del número de células T_H17 en el intestino delgado, el bazo y el sistema nervioso central. En contraste, los ácidos grasos de cadena larga (AGCL) promueven la inducción de las células T_H17 intestinales y sistémicas, lo que lleva a una puntuación más grave de la enfermedad. Es de destacar que un estudio reciente demostró que la sal de la dieta también podría afectar la microbiota intestinal. El consumo elevado de cloruro de sodio (NaCl) disminuye, en particular, el Lactobacillus murinus y aumenta el desarrollo de EAE y la inducción de células T_H17 patógenas en ratones. De manera interesante, los ratones con EAE exacerbada que se protegen con L. murinus por sonda oral alimentados con una dieta alta en sal (DAS) presentaron disminución de las respuestas T_H17. Se sospechó que este efecto se correlaciona con la capacidad de L. murinus para producir ciertos metabolitos que tenían la capacidad de bloquear la diferenciación T_H17 múrida in vitro.

Las células T_H17 intestinales pueden entrar en órganos distantes como se demostró de manera reciente con el ratón transgénico kaede. La fotoconversión de la proteína kaede de verde a una fluorescencia roja después de la exposición de luz violeta del colon, permite el seguimiento de las células intestinales mediante la citometría de flujo. Es de destacar que se encontraron células T_H17 kaede-rojas en los bazos de ratones con artritis, lo que indica el reclutamiento de células T_H17 derivadas del intestino durante reacciones autoinmunes extraintestinales. Un enfoque similar con ratones kaede reveló que las células intestinales T_H17 salen del intestino en una forma dependiente del receptor 1 de S1P y de manera posterior migran al riñón por medio de las interacciones del receptor CCR6 de Ccl20/quimiocina ligando quimiocina (motivo C-C). En los riñones, estas células T_H17 derivadas del intestino promueven la glomerulonefritis, una inflamación autoinmune de los riñones. En resumen, el eje de las células intestinales-inmunitarias parece regular el equilibrio inmunitario sistémico, por lo que es importante conocer el impacto de los hábitos alimentarios en él. En los países occidentales se observó una tendencia hacia el consumo de alimentos procesados enriquecidos en sal. En esta revisión, se analiza cómo la sal como uno de los componentes de las dietas occidentales típicas modifica el eje de las células intestinales e inmunitarias y, por lo tanto, puede aumentar el riesgo de muchas enfermedades.

Efectos de la sal en células inmunes innatas y adaptativas

Los efectos de la sal en las células inmunitarias se estudiaron in vitro al enriquecer el medio de cultivo celular con un adicional de 40 milimoles de NaCl. Esto refleja el exceso de concentración detectado en los fluidos intersticiales de ratas alimentadas con DAS en comparación con las ratas controles. La diferenciación in vitro de células T no expuestas hacia células T_H17 se mejoró de forma importante en condiciones de sal alta. De igual forma, la sal alta induce un fenotipo en particular patogénico de células T_H17 manifestado por la producción incrementada del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), como se muestra tanto para las células T múridas como para las humanas, expresión incrementada de CCR6 y el receptor para IL-23 (IL-23R). La aplicación de inhibidores de moléculas pequeñas, así como el silenciamiento génico mediado por el ARN de curva corta (ccARN), reveló la participación de la proteína cinasa activada por mitógeno p38 (MAPK), el factor nuclear 5 de las células T activadas (NFAT-5) y la cinasa 1 regulada por glucocorticoides séricos (SGK-1) La SGK-1 se incrementa en las células T no expuestas a la sal y media la fosforilación de la proteína O1 de la caja de la cabeza de tenedor (FOXO1) que conduce a la liberación del receptor huérfano relacionado con el ácido retinoico (ROR)γt desde el complejo con FOXO1 y la expresión subsiguiente de IL-23R dependiente de ROR-γt. Por otra parte, los efectos del sodio en los cultivos in vitro de T_H17 fueron más pronunciados cuando se suministró IL-23. Se demostró de forma previa que la IL-23 aumenta la patogenicidad de las células T_H17. Las células Treg también son sensibles al NaCl. Se demostró que la exposición in vitro de Tregs de sangre periférica humana a concentraciones elevadas de sodio reduce su capacidad supresora, junto con una mayor expresión de citocinas proinflamatorias. De manera más específica, las Treg cultivadas en sal producen de manera particular cantidades más altas de IFN-γ y la neutralización del IFN-γ mediada por anticuerpos restaura la actividad supresora de las Treg en cocultivos con células T efectoras. Esto se confirmó aún más mediante el silenciamiento del gen de IFN-γ específico para Treg con ccARN lentiviral transducido. El efecto depende de SGK-1; como en las células T_H17, las Treg humanas expuestas a la sal aumentan la expresión de SGK-1 y muestran una fosforilación mejorada de las proteínas FOXO. El silenciamiento de la expresión de SGK1 en las Treg por lentivirus que contienen SGK1 que se dirige como blanco a ccARN restaura la capacidad supresora en condiciones de contenido alto de sal en línea con una producción disminuida de IFN-γ. Además de sus efectos directos sobre las células T, el contenido alto de sal también puede alterar la función de los macrófagos. Los experimentos in vitro con macrófagos derivados de médula ósea (MDMO) y macrófagos derivados de monocitos humanos demostraron que la sal aumenta la expresión de genes proinflamatorios al tiempo que disminuye los marcadores antiinflamatorios para introducir el concepto de macrófagos M(Na). Además, la sal influye en la polarización de macrófagos múridos y humanos in vitro, y promueve a los macrófagos tipo M1 proinflamatorios inducidos por lipopolisacáridos (LPS)/IFN-γ mientras que suprime la función de macrófagos tipo M2 reguladores polarizados por la IL-4. Los macrófagos tipo M1 producen mayores cantidades de las citocinas proinflamatorias IL-6, IL-8, TNF-α cuando se diferencian en ambiente con sal elevada y son más eficientes en el aclaramiento bacteriano. De igual forma, la actividad anti-leishmania de los macrófagos tipo M1 aumenta en condiciones de sodio excesivo, lo que se atribuye a la producción aumentada de óxido nítrico. Por el contrario, las moléculas efectoras de los macrófagos tipo M2 como Fizz-1, Ym-1, Arg-1 y PD-L2 se suprimen en ambientes con sal elevada. Los macrófagos tipo M2 también pueden suprimir la proliferación de las células T, una función que se anula en condiciones de contenido alto de sal. El cloruro de sodio también puede actuar como quimiotaxis para los macrófagos. Los macrófagos múridos son atraídos por concentraciones mayores de 40 mM de NaCl en ensayos de migración transwell in vitro. De manera interesante, este efecto fue menos pronunciado con concentración de más de 80 mM de NaCl. Se requiere Sgk-1 para los efectos mediados por NaCl en la polarización de las células T, como lo demuestra la eliminación específica del gen Sgk1 de las células T en ratones. Sin embargo, parece ser prescindible para mediar los efectos de contenido alto de sal en los macrófagos estimulados con LPS, ya que la aplicación de un inhibidor específico de Sgk-1 no bloquea los efectos de la sal en los MDMO. Por otro lado, los experimentos de silenciamiento o sobreexpresión para Nfat5 revelaron un papel crítico para este factor de transcripción como mediador de la respuesta a la sal de macrófagos múridos. De forma reciente, se demostró que las células dendríticas derivadas de la médula ósea reaccionan a una concentración aumentada de sodio de una manera dependiente de Sgk-1 y p38-MAPK, lo que resulta en una secreción elevada de IL-23. En resumen, las condiciones con contenido alto de sal pueden afectar de forma particular la funcionalidad de los macrófagos, las células dendríticas, las células T_H17 y las Treg (Tabla 1).

Modulación de células inmunitarias mediada por sal y su papel en la enfermedad

Hipertensión

Para descifrar los efectos in vivo de la dieta aumentada en sal, los animales se alimentaron con una dieta suplementada con 4% más de NaCl en comparación con los ratones controles que recibieron alimentos que contenían 0.5% de NaCl, protocolo clásico que se utiliza por décadas para la hipertensión inducida por sal. La primera evidencia de la participación de células inmunitarias en la detección de Na⁺ in vivo se derivó de la alimentación con ratas con una dieta alta en sal. Se demostró que el exceso de Na⁺ se acumula en la piel y activa los macrófagos para liberar óxido nítrico y el factor C de crecimiento endotelial vascular (VELG-C). La reducción de los macrófagos perjudica el mecanismo de eliminación del exceso de Na⁺, lo que lleva a una hiperplasia de los capilares linfáticos y un aumento de la presión sanguínea (hipertensión). Es interesante observar que hay evidencia acumulada de que el sistema inmunitario adaptativo también desempeña un papel crítico en la hipertensión. Los ratones con un compartimento deficiente de células B y células T (Rag^-/-) son resistentes a la hipertensión inducida por angiotensina II. Sólo la transferencia de células T en ratones Rag^-/- induce los síntomas de hipertensión observados en los controles de tipo salvaje. De forma reciente, se demostró que los ratones con deficiencia restringida a las células T CD4⁺ en Sgk1 son resistentes a la hipertensión inducida por angiotensina II y la inflamación vascular. Experimentos similares en ratones deficientes en Il17a sugieren la participación de las células T_H17 en la promoción de la hipertensión. Se encontró que la IL-17 y el IFN-γ se incrementaban en pacientes con síntomas de aterosclerosis de la arteria coronaria, lo que apoya el papel de las células T como mediadores del daño vascular en humanos.

Enfermedades autoinmunes

Los estudios experimentales en animales proporcionaron pruebas sólidas de que el exceso de sodio en la dieta también podría influir en la inducción y la gravedad de varios modelos de enfermedades autoinmunes, por ejemplo, colitis, lupus eritematoso sistémico (LES) y EM. De hecho, los ratones MRL/lpr propensos al lupus, un modelo de ratón para LES, desarrollan una enfermedad grave en la DAS acompañada de respuestas T_H17 elevadas y títulos séricos aumentados de autoanticuerpos. Además, las células mononucleares de sangre periférica (CMNSP) de pacientes con LES cultivadas ex vivo bajo condiciones altas en sal tienden a desarrollar más células T_H17 en comparación con los controles sanos. La observación de que la DAS deteriora los síntomas del lupus se confirmó por otros estudios en el mismo modelo de ratón. Sin embargo, este estudio atribuye el resultado de la enfermedad a un aumento en la frecuencia de células T cooperadoras foliculares (Tfh) que promueven la producción de autoanticuerpos por parte de las células B. Además, encontraron un mayor número de células T CD4⁺ con una firma de células Tfh, que expresan el receptor de muerte programada 1 (PD-1) y el receptor de quimiocinas CXCR5 en cultivos de CMNSP humanas cuando se les proporciona NaCl en exceso. Demostraron que la TET2 de la hidroxiltransferasa media la diferenciación de las células T colaboradoras foliculares inducida por NaCl por medio de la hipometilación de los genes spn y STAT5b.

Al mismo tiempo, se demostró que la DAS exacerba la colitis en ratones, una inflamación autoinmune del tracto gastrointestinal que también puede ocurrir en los seres humanos. Esto se asocia con una respuesta T_H17 elevada en la LP. Además, la DAS induce a las células linfoides innatas de la LP a producir IL-17, mientras que las Treg del intestino delgado producen menos IL-10 y se afecta su actividad supresora. Por consiguiente, la cotransferencia de Treg y células T efectoras pretratadas con NaCl in vitro conduce a una colitis acelerada en receptores Rag^-/-. La respuesta inflamatoria en el modelo de colitis depende de que el GM-CSF detecte eosinófilos. Por lo tanto, es posible que las células T_H17 incineradas por sal sean la fuente de un aumento del GM-CSF, sin embargo, esto aún debe probarse de forma experimental. Las alteraciones del eje intestino-inmune podrían ser responsables de enfermedades neuroinflamatorias. Por lo tanto, la hipótesis de que la sal en la dieta podría tener un impacto en el progreso de la EAE se probó de forma experimental en ratones. De hecho, varios estudios demostraron que los ratones alimentados con DAS presentan una EAE más grave. Esto se debe a una infiltración más pronunciada en el sistema nervioso central de células T_H17 patogénicas. Además, los ratones con eliminación específica del gen Sgk-1 de las células T CD4⁺ están protegidos de la exacerbación de EAE inducida por DAS. Estos ratones no pueden montar una respuesta T_H17 similar a los controles bajo DAS. El papel importante de las células T_H17 se corroboró aún más con ratones que se manipularon de forma genética para disminuir Sgk-1 de forma exclusiva en células productoras de IL-17 (IL-17ƒ^Cre Sgk-1^fl/fl). Estos ratones están protegidos de la EAE grave en comparación con los ratones control. La observación de que las células T_H17 producen GM-CSF, cuando se diferencian in vitro con contenido alto de sal, aboga por un papel de esta citocina en la exacerbación de la EAE. La evidencia de esta hipótesis se deriva de la observación de que las células de la microglía activadas por GM-CSF promueven el desarrollo de EAE. Esto se corroboró por el hecho de que los ratones con una eliminación del receptor del GM-CSF en los monocitos desarrollaron un fenotipo menos grave de EAE. La dieta alta en sal afecta el reclutamiento de monocitos y la activación hacia un fenotipo proinflamatorio en el sistema nervioso central de los ratones con EAE, lo que respalda el papel del linaje de monocitos/macrófagos al dar puntuaciones aumentadas de EAE en ratones con DAS. De acuerdo con esto, la transferencia de MDMO pretratados con 40 mM de NaCl en ratones con EAE aumentó la gravedad de la enfermedad. Los estudios en humanos también sugieren un papel para las células mieloides como posibles mediadores de la gravedad de la enfermedad de la EM inducida por un exceso de sal. Los voluntarios se sometieron a una ingesta constante de sal en la dieta que iba desde 6 a 9 hasta 12 g/día durante varios meses. Los recuentos de monocitos en la sangre alcanzaron su punto máximo después del intervalo de 12 g/día y disminuyeron a niveles normales con el ajuste de sal en la dieta a 6 g/día. De manera similar, las concentraciones séricas más altas de las citocinas proinflamatorias IL-6 e IL-23 se midieron al final del intervalo de 12 g/día. De igual forma, la concentración sérica de IL-17 se elevó en el grupo de 12 g/día. En resumen, estos estudios en ratones y humanos sugieren que la sal en la dieta es un factor de riesgo ambiental para las enfermedades autoinmunes (Fig. 1).

Trasplante

También se observaron efectos nocivos del consumo excesivo de sal en un modelo múrido de trasplante alogénico. Los trasplantes cardíacos se rechazaron de forma más rápida en los receptores no compatibles con el MHC clase II mantenidos bajo DAS en comparación con la alimentación de control. La tolerancia inmunitaria a los trasplantes por lo general se compromete por las Tregs funcionales. Sin embargo, los números de las células Treg disminuyeron en los ganglios linfáticos con drenaje de aloinjerto de receptores alimentados con DAS.. De manera interesante, la tolerancia al trasplante mejoró en ratones alimentados con DAS con un compartimento de células T CD4⁺ deficientes en el gen Sgk-1, que incluye Tregs. La relevancia in vivo para la función alterada de las Tregs con contenido alto de sal se demostró en un modelo xenogénico de enfermedad de injerto contra huésped (xGvHD). En este modelo, las CMNSP humanas sin Treg se transfirieron a ratones inmunodeficientes NOD-scid IL2R2^null, donde causaron una destrucción grave del tejido del huésped, como lo demuestra la pérdida de peso corporal. Los hospederos que reciben CMNSP y Treg humanas mostraron una mejoría de la enfermedad en la dieta normal. El efecto supresor de las Treg cotransferidas se revocó cuando los ratones receptores se mantuvieron en una dieta con contenido alto de sal. Estos ratones mostraron puntuaciones de enfermedad grave, similares a los ratones de control que recibieron CMNSP sin Treg, lo que indica que el sodio disminuye la capacidad supresora de las Treg humanas in vivo.

Infección

La amplificación de la activación de las células efectoras que induce el sodio demuestra ser un factor crítico en el aclaramiento de patógenos en enfermedades infecciosas. Se demostró que el exceso de sodio desencadena la activación del inflamasoma en macrófagos in vitro, e inicia una liberación de citocinas proinflamatorias dependiente de caspasa-1. Los ratones con una eliminación del gen caspasa-1 se compararon con los ratones de tipo salvaje después de la inmunización con LPS/ovoalbúmina (OVA) bajo DAS. Los ratones deficientes en caspasa-1 no lograron montar una respuesta T_H17 específica a OVA similar a la de los ratones de tipo salvaje. Por lo tanto, el sodio podría actuar como un estímulo adicional para amplificar las señales del receptor tipo Toll inducidas por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Por consiguiente, datos de investigaciones independientes demostraron que los ratones con DAS controlaban la infección por Leishmania major de forma más eficaz que los ratones alimentados con dieta de control. Este estudio demuestra además que la infección mayor por Leishmania major conduce a una acumulación de Na⁺ en las lesiones cutáneas infectadas. La acumulación local de Na⁺ mejora la activación de macrófagos tipo M1 y promueve la eliminación del parásito.. En contraste, se retrasan las respuestas de reparación de heridas en la piel bajo DAS, lo que se asocia con una disminución de la activación de macrófagos tipo M2 en los sitios de la herida. El exceso de NaCl conduce a modificaciones epigenéticas en los sitios de inicio de la transcripción de los genes prototipo de macrófagos tipo M2. Se observó que las marcas H3K4me3 se reducen en condiciones de contenido alto de sal, y suprimen la expresión del gen M2 inducido por IL-4/IL-13. Además, el contenido alto de sal promueve la reprogramación metabólica de los macrófagos tipo M2 que se manifiestan por una reducción de la glucólisis y la producción metabólica mitocondrial.

Obesidad y cáncer

Las tasas de obesidad aumentaron en las últimas décadas en los países desarrollados en todo el mundo. La obesidad es una consecuencia de la ingesta de una dieta alta en calorías, enriquecida con azúcar y ácidos grasos saturados, que causa enfermedades como el síndrome metabólico caracterizado por la resistencia a la insulina y la hipertensión. La ingesta de sal es un factor de riesgo para la obesidad en humanos. Se demostró que la ingesta elevada de sodio en la dieta se correlaciona con un índice alto de masa corporal (IMC) y la circunferencia de la cintura. Esto se respaldó por la observación de que los pacientes con síndrome metabólico tienen una mayor ingesta de sal en comparación con los controles sanos. Además, los estudios en ratas demostraron que la alimentación con DAS promueve un aumento de la masa de tejido adiposo. La homeostasis metabólica se regula por un circuito de células inmunitarias que involucra a Tregs y células asociadas con una respuesta inmune tipo 2, por ejemplo, macrófagos tipo M2, eosinófilos y células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2s). Es interesante observar que la adiposidad se acompaña de una disminución y cambios fenotípicos de estas células en el tejido adiposo. La obesidad se asocia con un desplazamiento hacia un entorno proinflamatorio indicado por el predominio de los macrófagos tipo M1. Los ratones que se alimentan con DAS demostraron tener niveles séricos más altos de las citocinas proinflamatorias TNF-α e IL-6. Además, los ratones alimentados con dieta alta en grasas también mostraron un sesgo para desarrollar células T_H17 que se manifiestan en EAE más grave. Por lo tanto, es tentador especular que la ingesta alta de sal podría aumentar aún más el entorno inflamatorio y de manera posterior empeorar la obesidad y las enfermedades asociadas. Sin embargo, esto se tiene que analizar a detalle en estudios futuros.

La obesidad también se correlaciona con el desarrollo del cáncer. Las personas con un IMC alto tienen un riesgo de 1.5 a 1.6 veces mayor de morir de cáncer. Esto se confirmó aún más en estudios con animales. Se demostró que el cloruro de sodio es un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de colon. Los jerbos que se alimentaron con DAS sucumbieron a la carcinogénesis gástrica inducida por Helicobacter pylori. Los autores encontraron niveles más altos del factor procancerígeno cagA de la Helicobacter pylori en ratones con DAS. Además, la alimentación de ratones con DAS da lugar a una colonización gástrica aumentada con Helicobacter pylori junto con alteraciones en la producción de moco que favorecen un entorno procancerígeno. Los efectos aditivos de la dieta alta en sal en el crecimiento del tumor también se describieron para los tumores inducidos de forma química en los ratones. Los hallazgos de que la DAS favorece el crecimiento del tumor son sorprendentes, ya que el NaCl aumenta la patogenicidad de las células T auxiliares y las Treg, y dado que las Treg contribuyen al rechazo del tumor por la producción de citocinas, por ejemplo, TNF-α e IFN-γ.

Enfermedades alérgicas

El asma alérgica es otro ejemplo de un sistema inmune desequilibrado con incidencia alta en el mundo occidental que genera costos altos para el seguro de salud. Se demostró que una dieta occidental acelera las enfermedades alérgicas, mientras que una dieta mediterránea tiene un efecto protector.

Las alergias son impulsadas por una respuesta inmune tipo 2 amplificada que incluye células T_H2, ILC2, células B productoras de IgE, eosinófilos, basófilos y macrófagos tipo M2. Se demostró que las células T son la fuente crítica de la IL-4/13 promotora de la enfermedad en el modelo de asma de ratón Alum/OVA. La IL-4/13 derivada de células T es además no redundante en la protección de ratones contra la esquistosomiasis mortal. Sin embargo, una respuesta tipo 2 también puede tener un efecto protector que alivie los síntomas de autoinmunidad. Los datos de investigación relacionados con el efecto de la sal en las respuestas tipo 2 son limitados. Un estudio publicado de manera reciente muestra que la diferenciación de las células T_H2 se deteriora in vitro en condiciones de contenido alto de sal. Sin embargo, los datos in vivo aún no están disponibles.

Conclusiones

Investigaciones recientes proporcionaron información sobre cómo la dieta puede influir en el sistema inmunológico. Una comprensión más profunda de cómo los componentes dietéticos individuales afectan a los subtipos de células inmunes es el hito para desarrollar terapias basadas en la dieta para tratar enfermedades de manera eficiente. La sal, un componente enriquecido en la dieta occidental, resultó ser dañina en varios aspectos. Ahora se sabe que la sal tiene un impacto en la función de las células inmunitarias con efectos negativos en el inicio y la progresión de enfermedades como la hipertensión, la obesidad, el cáncer, el síndrome metabólico y las enfermedades autoinmunes (Fig. 1). Los estudios en animales respaldan el papel de la ingesta de sal en la dieta como un factor de riesgo para la EAE. Los estudios en humanos que relacionan el consumo de sal en la dieta con la EM son contradictorios. Se demostró que los pacientes con EM con ingesta aumentada de sal tienen puntuaciones de enfermedad 3.95 veces más altas y un riesgo 3.4 veces mayor de desarrollar nuevas lesiones de EM. Sin embargo, otros estudios no lograron relacionar la ingesta de sal con el riesgo aumentado de EM. Conclusiones derivadas de cuestionarios sobre los hábitos dietéticos de los pacientes con EM se compararon con los controles sanos. Además, se midió la excreción de Na⁺ en 12 a 16 muestras de orina durante 5 años para monitorizar la ingesta de sodio en la dieta. Los datos recientes de estudios a largo plazo con voluntarios que se someten a una ingesta constante de sodio demuestran que las concentraciones de Na⁺ en la orina varían entre las mediciones del día a día. Los estudios que utilizan imágenes de resonancia magnética (IRM) revelaron el intersticio de la piel y los músculos como un depósito de Na⁺. Por lo tanto, los métodos a aplicar para medir con precisión la ingesta de sodio están bajo debate. Además, ya cambió el dogma de que la ingesta aumentada de sodio se equilibra con una ingesta elevada de líquidos como mecanismo de contrapeso. Se demostró que la alimentación con contenido alto de sal incurre en la reprogramación metabólica en el tejido hepático, muscular y de los vasos sanguíneos, lo que representa un mecanismo complejo para producir osmolitos para la conservación del agua corporal. Las células inmunitarias están equipadas con un mecanismo molecular para detectar concentraciones crecientes de sal in vitro, lo que lleva a alteraciones específicas de tipo celular de las funciones efectoras (Tabla 1). La mayoría de los estudios in vivo que relacionan la ingesta alta de sal con las enfermedades mediadas por células inmunitarias se centran en modelos dependientes de T_H17. Además, es necesario adquirir un mayor conocimiento de los efectos de la sal en las reacciones inmunitarias durante las infecciones. La DAS tiene efectos favorables al contener la diseminación mayor de Leishmania que se atribuye a una activación amplificada de los macrófagos tipo M1 (Fig. 1 y Tabla 1). Las respuestas T_H1 contra la infección viral no se estudiaron en condiciones de contenido alto de sal.