La dermatitis atópica (DA), llamada de manera común eccema, es uno de los trastornos inflamatorios de la piel más comunes en pacientes pediátricos, con una prevalencia mundial de aproximadamente 10% a 21%. Según la Encuesta Nacional de Salud Infantil de 2007, la prevalencia de DA en los niños de EE. UU.. fue 13%, donde 67% tuvo DA leve, 26% DA moderada y 7% DA grave. El Estudio Multicéntrico de Alergia de cohorte de nacimientos encontró que 13.4% tenía DA al año y 21.5% a los 2 años, lo que confirma la prevalencia alta y la aparición temprana de DA.
Se reconoce bien la asociación de la DA con otros trastornos atópicos, en particular alergia alimentaria (AA), asma y rinitis alérgica (RA), la aparición de estos trastornos es mayor a la esperado por casualidad, de manera independiente de la sensibilización por IgE. Que cada uno de estos trastornos atópicos tenga una edad máxima de inicio diferente, sugiere una progresión secuencial de la enfermedad.
Una de las dificultades en los estudios de población es la definición formal de asma. Muchos niños pequeños pueden tener sibilancias con infecciones virales del tracto respiratorio, en particular el rinovirus y el virus sincitial respiratorio, pero pueden superarlas hasta los 6 años. Por lo tanto, la definición de asma en las cohortes de nacimiento varía, y algunos estudios usan definiciones múltiples. Del mismo modo, el diagnóstico de RA es desafiante ya que la rinorrea es un hallazgo muy inespecífico y con frecuencia se observa en las infecciones virales del tracto respiratorio superior. Sin embargo, los síntomas estacionales o anuales junto con los resultados positivos de IgE específica/pruebas cutáneas pueden ser útiles en el diagnóstico de la RA. Además, las mediciones repetidas en estudios longitudinales reducen el riesgo de clasificación equivocada del asma y la RA por un diagnóstico erróneo.
ASOCIACIÓN DE DA Y TRASTORNOS MEDIADOS POR LA RESPUESTA TH2- ESPECIFICA A ALÉRGENOS: LA MARCHA ATÓPICA
La aparición más temprana de la DA que el diagnóstico formal de asma y RA sugiere una relación causal entre la aparición de DA y el desarrollo de otras comorbilidades. La marcha atópica se definió de forma original hace 15 años como la historia natural de las manifestaciones atópicas caracterizada por una secuencia típica de progresión de los signos clínicos de la enfermedad atópica, con algunos signos que se vuelven más prominentes mientras que otros disminuyen. En general, los signos clínicos de DA son anteriores al desarrollo del asma y la rinitis alérgica, lo que sugiere que la dermatitis atópica es un “punto de entrada” para la enfermedad alérgica subsecuente. Este concepto se basó en (1) el reconocimiento que el riesgo de asma y RA se incrementaba en el niño con DA precedente, en particular en DA más grave, y (2) un modelo múrido de marcha atópica en el que se realizó sensibilización epicutánea a la ovoalbúmina después de la extracción de la cinta y la generación de dermatitis permitió el desarrollo posterior de inflamación en la vía aérea inducida por la ovoalbúmina sin la necesidad de sensibilización de la vía aérea.
Desde entonces, se ofrecieron varias definiciones diferentes de marcha atópica. La definición más estricta requiere que un paciente con DA tenga asma de manera posterior y luego RA, donde los 3 trastornos se desarrollan de forma eventual. Éste no fue el concepto propuesto de forma original, que sólo sugería un riesgo mayor de asma o RA en un niño con DA que en un niño con piel normal. El orden más probable de desarrollo era asma y después la RA si ambos se desarrollaban de acuerdo con las distribuciones reconocidas por edad de estos trastornos atópicos. De manera posterior, se incluyó a la AA como un componente temprano de la marcha que se vincula de manera fuerte a la DA pero que puede preceder o seguir a la DA en caso de presentarse. De hecho, la AA a menudo precede al desarrollo de asma y RA (35% cada una en un estudio). Se sugirió que la esofagitis eosinofílica (edad máxima de inicio a los 3 años) también es parte de esta progresión, aunque en mucho menor grado que la AA.
El concepto actual de la marcha atópica es la aparición temprana de la enfermedad de DA (Fig. 1), seguida por el aumento del riesgo de tener 1 o más trastornos caracterizada por respuestas tipo 2 específicas al alérgeno (como TH2), que podrían (o no) incluir la generación de IgE específica y otras características innatas, como la producción de moco y el edema. El concepto de una marcha sugiere una progresión, con la DA primero de forma obligada ya que sus características (por ejemplo, defecto de la barrera e inflamación de la piel y/o alteraciones microbianas) son necesarias para desarrollar la sensibilización para la aparición posterior de otros trastornos. Como tal, podría ser posible intervenir temprano en el curso de la DA y prevenir el desarrollo de comorbilidades alérgicas. Sin embargo, de forma alternativa o adicional, podría existir una predisposición innata a tener más de 1 trastorno atópico debido, por ejemplo, a loci genéticos compartidos o exposiciones ambientales tempranas (por ejemplo, exposición a sustancias irritantes/contaminantes/alérgenos atmosféricos o ciertos microbios, como por medio de cesárea vs parto vaginal o sesgo del microbioma hacia Staphylococcus aureus). La secuencia temporal podría sólo reflejar un tiempo máximo específico para el tejido de ocurrencia de cada enfermedad; esta vía representaría un “grupo” en lugar de una verdadera progresión o marcha.
TRAYECTORIAS POTENCIALES DESDE LA DA A COMORBILIDADES DOMINADAS POR TH2
Los estudios prospectivos longitudinales de cohortes que comenzaron al nacer o durante la infancia, permitieron un estudio más refinado de las trayectorias potenciales de los niños después del desarrollo de la DA y sugieren que la marcha atópica, incluso con su definición más amplia, no se produce en aproximadamente 50% de los niños con DA (Tabla I). Además, la mayoría de los niños atópicos no tienen DA temprana, y la aparición de DA no es un factor de riesgo para el desarrollo de asma en los adultos. Estas observaciones enfatizan la necesidad de definir los fenotipos de enfermedades (características observables) y los endotipos (basados en biomarcadores funcionales o mecánicos) que permiten predecir la progresión de la DA a otros trastornos atópicos y el desarrollo de trastornos atópicos sin la aparición de la enfermedad.
Una de las dificultades para interpretar los datos epidemiológicos sobre la progresión de la enfermedad en pacientes con DA es la heterogeneidad de la recolección de datos entre las cohortes. Organizaciones multinacionales, como el Consorcio Europeo de Cohortes de Nacimiento/MeDALL, fueron pioneros en los esfuerzos para armonizar los datos entre los estudios de cohortes y utilizar la biología de sistemas junto con análisis basados en hipótesis y basados en datos para comprender cómo los factores fisiopatológicos y ambientales influyen en el desarrollo de las enfermedades atópicas y su progresión. A pesar del enfoque en los análisis transversales de datos de múltiples cohortes, se identificaron distintos grupos/endotipos de pacientes con enfermedades alérgicas que son similares de forma notable a los observados con los análisis de aprendizaje automático de los estudios longitudinales. Estas observaciones sugieren que, de manera independiente de la metodología, estas trayectorias distintas de progresión de la enfermedad probablemente sean reproducibles y representativas de los fenotipos observados en la práctica clínica. En estos estudios, los factores que aumentan el riesgo de avance de la DA a otros trastornos atópicos incluyen la polisensibilización, la persistencia de la DA, la atopia parental, la edad temprana de inicio, una mayor gravedad de la enfermedad y tener una mutación de la filagrina (FLG) (Fig. 2).
Los datos de las cohortes prospectivas más grandes (>1000 sujetos) se resumen en la Tabla I, los estudios individuales no se incluyeron si son parte de un metaanálisis. En un metaanálisis de 2007 de 13 estudios prospectivos de cohorte, la proporción de probabilidades combinadas de tener asma a los 6 años en niños con DA durante los primeros 4 años de vida fue 2.14 (IC 95%, 1.67-2.75) de las 4 cohortes de nacimiento; la prevalencia de asma a los 6 años en los otros 9 estudios de cohortes (no de nacimiento) fue 29.5% (IC 95%, 28.2%-32.7%).
El más reciente de estos estudios fue el estudio de la cohorte de nacimiento Desarrollo Longitudinal Infantil Canadiense, que descubrió que la DA incrementaba el riesgo de asma diagnosticada por un médico/profesional de la salud a los 3 años sólo si la DA se acompañaba de sensibilización a inhalantes, alimentos, o ambos a la edad de 1 año. Esta observación sugiere que la sensibilización a los alimentos (quizás por medio de una barrera epidérmica dañada) podría ser un marcador de la gravedad de la DA o un endotipo de DA (DA más sensibilización de los alimentos) que es más probable que tenga comorbilidades atópicas adicionales (de acuerdo con los datos de polisensibilización mencionados de forma previa y que la AA/sensibilización a alimentos en sí se asocia con la gravedad).
Los datos de 2 cohortes longitudinales prospectivas grandes se analizaron mediante el análisis de clases latentes para subclasificar la DA según el curso de la enfermedad y determinar qué clases tienen el mayor riesgo de otras enfermedades atópicas. Roduit y colaboradores compararon a bebés de mujeres granjeras y no granjeras en el estudio Protección contra la Alergia: Estudio en Ambientes Rurales (PASTURE) para dividir la cohorte en 4 clases latentes: (1) nunca/infrecuente, (2) transitoria temprana, (3) temprana persistente; y (4) tardía. El riesgo mayor de asma o DA fue en el fenotipo de DA persistente temprana.
Paternoster y colaboradores combinaron 2 cohortes de nacimiento, los 9894 niños de la cohorte del Estudio Longitudinal Avon de Padres e Hijos (ALSPAC) del Reino Unido y los 3652 niños de la cohorte de Prevención e Incidencia del Asma y la Alergia a Ácaros de los Países Bajos, para realizar un seguimiento del resultado y desarrollo asma en niños con DA desde el nacimiento hasta los 11 a 16 años. El modelo de mejor ajuste tuvo 6 clases, como (1) sin afección/transitoria, (2) inicio temprano/resolución temprana (la clase más prevalente de DA), (3) inicio temprano/resolución tardía, (4) inicio temprano/persistente, (5) inicio tardío/resolución, y (6) inicio medio/resolución. Las clases más persistentes (persistentes y de resolución tardía) fueron las que se asociaron con más fuerza con mutaciones nulas en FLG y mostraron el riesgo mayor de tener asma coexistente, niveles altos de IgE y antecedentes parentales de atopia. El riesgo de asma fue mayor para la clase de inicio temprano/persistente a los 7 años (razón de probabilidades [OR], 5.50; 29% versus 8% en la clase normal/transitoria) y 13 años (OR, 7.19; 31% versus 7%) y más débil para la clase de inicio temprano/resolución temprana (OR, 1..56 a los 7 años y 1.79 a los 13 años).
Belgrave y colaboradores combinaron 11 años de datos de las cohortes de nacimientos del Reino Unido ALSPAC (8665 niños) y Estudio de Asma y Alergia de Manchester (1136 niños) para determinar la trayectoria temporal durante la infancia de DA, sibilancias y RA con el aprendizaje automático Bayesiano. Estas 2 cohortes mostraron patrones transversales similares, donde la prevalencia de RA aumentaba con la edad y la prevalencia de DA y sibilancias disminuía con la edad.. Los autores revelaron 8 clases latentes que fueron similares entre las 2 cohortes y demostraron una gran heterogeneidad en el curso de la enfermedad atópica. Entre los niños en estas cohortes combinadas, 48.8% tenía una probabilidad alta de tener DA, sibilancias y/o RA. A los 11 años, sólo 3.1% tenía los 3 componentes de la marcha atópica, el criterio más estricto para la marcha atópica, donde este grupo principalmente tuvo DA persistente. De hecho, 2.7% tenía DA persistente y sibilancias, y otro 4.7% tenía DA persistente y RA de inicio tardío, y sólo 15.3% tenía DA sola. Otras clases latentes incluyeron sibilancias persistentes con RA de inicio tardío, sólo sibilancias transitorias y sólo RA. Cabe señalar que las clases latentes en cohortes de nacimiento son modelos y requieren una verificación complementaria en cohortes adicionales. En el estudio de Belgrave y colaboradores, no se estratificó el orden cronológico del inicio de los trastornos atópicos dentro de cada grupo, aunque se mencionó que la DA tendía a preceder a otras formas de atopia en el grupo de marcha atópica con los 3 trastornos, pero no en el grupo con DA persistente y sibilancias. La sensibilización fue un factor de riesgo significativo para todas las clases latentes con atopia en comparación con ninguna enfermedad, pero en particular para las personas con DA, asma y RA.
El análisis de clase latente también se realizó después de eliminar la cohorte con gravedad moderada (“DA moderada/grave”). En este grupo, 52.7% tuvo una probabilidad baja de DA, sibilancias y/o rinitis y una clase única (es decir, “DA temprana transitoria”) sin otras características. La clase latente de la marcha atópica se esperaba para 7%, con una probabilidad alta de DA con persistencia alta. Además, este grupo tuvo una probabilidad cada vez mayor de asma con la edad y una probabilidad de RA en 80% a los 11 años, 10.3% con sibilancias o sibilancias con rinitis de inicio tardío (40% de probabilidad a los 5 años), DA o DA con RA en 10.3% y RA en 11.6%, en particular entre las edades de 5 y 11 años. En otro análisis de clase latente de las cohortes del Estudio Multicéntrico de Alergia y PASTURE, la gravedad se asoció de forma directa con el riesgo de asma.
Los datos a lo largo de estos diversos estudios refuerzan el tema consistente en estos estudios de que el fenotipo de inicio temprano persistente es el fenotipo de riesgo alto para la multimorbilidad. Además, estos estudios enfatizan la necesidad de evaluaciones de endotipos adicionales para determinar qué subtipo de niños pequeños con DA tienen riesgo mayor y, por lo tanto, son candidatos para estudios de intervención para prevenir el desarrollo de asma o RA..
MECANISMOS DE MULTIMORBILIDAD ATÓPICA CON O SIN DA PREVIA
Dado el número de trayectorias posibles de multimorbilidad revisadas de forma previa, es probable que se involucren varias vías y mecanismos distintos, algunos de los cuales son comunes a todas las enfermedades atópicas/dominantes TH2 y otros son específicos de la enfermedad. Es importante reconocer que el asma que se presenta en el contexto de la atopia (asma atópica) es en sí misma un endotipo del asma que se ve con más frecuencia por primera vez en la infancia. Una comprensión completa de estos mecanismos requerirá análisis de datos fenotípicos longitudinales integrados con datos sobre el genoma, el epigenoma, el microbioma y la exposición integral para identificar la contribución relevante de vías específicas en el grupo de trayectoria/endotipo o nivel individual. La identificación y caracterización (con replicación en varias cohortes) de endotipos DA/atópicos es un campo de estudio emergente y forma la base para la subclasificación de estos endotipos, aunque pasará algún tiempo antes de que se alcance una comprensión mecanicista completa.
Aunque la AA no se incluyó en los conceptos originales de la marcha atópica, la asociación de AA y DA en la vida temprana es la comorbilidad atópica que correlaciona de forma más estrecha y la mejor comprendida a nivel mecanicista. La asociación entre DA y AA, en especial DA o AA de inicio temprano o grave, se reconoció durante mucho tiempo. Las mutaciones de pérdida de función en FLG, que sólo afectan la barrera epidérmica, predisponen a la alergia al cacahuate, incluso cuando se controla para la presencia de DA y se evalúan niveles de rigor variable para la definición de alergia al cacahuate. La exposición alta al alérgeno ambiental del cacahuate en el contexto de las mutaciones FLG y la DA tiene un riesgo aditivo para alergia al cacahuate. Los estudios con ratones demostraron que la sensibilización percutánea al alérgeno alimentario es inmunogénica, mientras que la exposición oral es tolerogénica. El estudio fundamental Aprendizaje Temprano sobre la Alergia al Cacahuate avanzó estas observaciones y conceptos en un ensayo clínico, que mostró una reducción clara de la alergia al cacahuate en bebés de riesgo alto con DA alimentados con cacahuate a edad temprana, donde aproximadamente 40% del grupo placebo de niños con DA en estos estudios tuvo AA a los 5 años. No existe evidencia consistente de que las fórmulas hidrolizadas de forma parcial o amplia reduzcan el riesgo de DA. En conjunto, la evidencia apunta de manera fuerte a un papel crítico para una barrera cutánea dañada, con o sin la inflamación cutánea aparente de forma clínica observada en pacientes con DA, para permitir la exposición inmune a un alérgeno potencial en la mayoría de los casos de AA temprana.
La relación entre la DA y la atopia de la mucosa respiratoria, incluidos el asma y la RA, está menos definida, pero algunos indicios sólidos surgen de los estudios genéticos. De acuerdo con un estudio de asociación amplia del genoma (GWAS), la DA, el asma y la RA comparten muchos loci (99 loci potenciales, incluidas muchas variantes en los genes de respuesta inmune), lo que sugiere una base genética muy compartida. Ferreira y colaboradores también analizaron los loci identificados para el riesgo diferencial de cada alelo de riesgo hacia cada una de las enfermedades atópicas individuales. Como ejemplo, un polimorfismo de un solo nucleótido en FLG fue 1.32 veces más común en los pacientes con sólo DA que en los pacientes con sólo RA, lo que implica que este polimorfismo de un solo nucleótido tiene un riesgo mayor específico para el tejido de DA que otras formas de atopia, a pesar de aumentar el riesgo de las 3 enfermedades: DA, asma y RA. Estos hallazgos podrían explicar el hallazgo previo de que las mutaciones de pérdida de función de FLG confieren un riesgo de asma sólo en el contexto de la DA previa. Por lo tanto, la inflamación temprana dominante TH2 de la piel puede ayudar a establecer el contexto inmunitario sistémico para tener alergia respiratoria y podría ser un requisito previo para que estos genes defectuosos de barrera confieran el riesgo de enfermedades atópicas adicionales.
Otro locus de susceptibilidad se encuentra en el cromosoma 11q13.5, se relaciona de forma amplia con DA, así como con otras enfermedades atópicas. Variantes funcionales en GARP, un gen regulador de células T, ahora se identifican en este locus. Se demostró evidencia de efectos epistáticos entre los genes de la barrera (FLG) y los genes TH2 (IL4R), y aún quedan por descubrir tales interacciones. Las uniones estrechas también se alteran en pacientes con DA, asma y RA, en parte debido a los efectos de las citocinas TH2. Los determinantes epigenéticos de la atopia no se conocen bien, pero la metilación diferencial de los genes determinantes del linaje TH2, como GATA3, puede influir en el desarrollo tanto de la DA como del asma. El trabajo funcional y mecanicista adicional en estos loci compartidos, la mayoría de los cuales se encuentran en o cerca de genes que codifican proteínas de la ruta inmune, proporcionará información valiosa sobre los mecanismos inmunológicos compartidos en sujetos con multimorbilidades atópicas.
Las alarmas epiteliales clave, como la IL-33 y la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), se liberan por una barrera cutánea estresada, y aunque cada una tiene un efecto TH2claro sobre el epitelio respiratorio, aún no se demuestra evidencia convincente de un efecto distal de las alarmas derivadas de la piel en la patología pulmonar en sujetos humanos. Al asumir una progresión de la DA, el contexto inmune sistémico del sesgo TH2 visto en la DA de la infancia podría ser permisivo para las infecciones virales del tracto respiratorio, como los adenovirus o los rinovirus, para conducir el asma o la RA mediante respuestas aumentadas de las células dendríticas respiratorias o mediante efectores TH2 con marcadores compartidos dirigidos a los tejidos (antígeno de linfocitos cutáneos, CCR4 y CCR6), que trafican entre las superficies de la piel y las mucosas. La identificación reciente de células “pandendríticas” sugiere un posible mecanismo compartido por medio de diferentes epitelios. La polisensibilización es común en pacientes con DA moderada a grave y podría ser un vínculo mecanístico con la alergia respiratoria, pero no está claro si la polisensibilización es un epifenómeno en el contexto de la inflamación TH2 sostenida o es un factor primario. Sin embargo, está bien establecido el vínculo entre la sensibilización a aeroalérgenos y las exacerbaciones de enfermedad de la DA y la atopia respiratoria, lo que indica un vínculo probable. De manera complementaria, hay que reconocer que el orden de desarrollo de las enfermedades no siempre es “DA en primer lugar”, podría plantearse que la inflamación sistémica TH2 observada en un paciente con asma atópica podría hacer que sea más propensa a desarrollarse la inflamación de la piel atópica subsecuente en sujetos susceptibles de forma genética.
TRATAMIENTO PARA PREVENIR EL DESARROLLO DE COMORBILIADES ATÓPICAS
Las intervenciones para prevenir la marcha atópica/multimorbilidad atópica podrían introducirse de forma teórica durante el embarazo, poco después del nacimiento o poco después del inicio de la DA. El feto durante el embarazo es capaz de aumentar la respuesta de las células T a la exposición antigénica cuando los alérgenos se presentan en el líquido amniótico y las células mononucleares de la sangre del cordón umbilical pueden proliferar en respuesta a los antígenos para expresar citocinas TH2. La dieta en varios estudios no alteró la incidencia de DA o AA.
El uso temprano de probióticos en madres (o bebés) mostró resultados mixtos a los 2 años y ningún efecto a los 4 años. En un metaanálisis con 17 estudios, los probióticos administrados de forma prenatal y posnatal redujeron la aparición de hipersensibilidad alimentaria (índice de riesgo, 0.77; IC de 95%, 0..61 a 0.98), pero la variabilidad en las poblaciones y los probióticos utilizados hace que estos datos sean difíciles de analizar. La ingestión oral de los alimentos como un medio para tolerar parece ser específica del antígeno introducido. A pesar del éxito de la exposición temprana al cacahuate en la reducción de la incidencia de cacahuate AA en 80%, esta intervención no tuvo ningún efecto sobre el riesgo de sensibilización o alergia a otros alimentos o la resolución DA. La exposición temprana al gato/perro también demostró prevenir la sensibilización a estos alérgenos, pero no está claro si el efecto se relaciona con la exposición al antígeno o al microbioma del animal.
La relación entre el riesgo de AA y la DA podría involucrar principalmente la barrera epidérmica deficiente en pacientes con DA más que la propia DA. En una cohorte de más de 1500 bebés de madres de riesgo bajo, los niños de 2 días de nacidos con un nivel de pérdida transepidérmica de agua en el cuartil superior tuvieron un aumento de 7.1 veces en el desarrollo de DA a 1 año (vs. el cuartil inferior), sin importar el estatus de la mutación FLG. Estos mismos neonatos con pérdida transepidérmica de agua en el cuartil superior tenían un riesgo 18.7 veces mayor (vs. cuartil inferior) de AA a los 2 años si tenían DA y un riesgo 3.5 veces mayor de AA sin DA, lo que muestra la importancia de la función epidérmica en sí misma en el desarrollo de la AA. El defecto temprano de la barrera de la DA en niños pequeños involucra deficiencias en las uniones estrechas, lípidos (en especial ceramidas de cadena larga y ácidos grasos) y algunas proteínas del estrato córneo.
Dado que se cree que la barrera epitelial dañada permite la penetración de alérgenos y la sensibilización transcutánea, 3 estudios examinaron la aplicación de humectantes a partir del período neonatal para prevenir la DA. Dos de estos, encontraron que la aplicación redujo la incidencia de DA en 50% a los 6 meses (124 bebés) y 32% a las 32 semanas (118 bebés) en comparación con el grupo control, de manera respectiva. El tercer estudio probó una aplicación de emoliente dominante en ceramida versus ninguna aplicación de crema hidratante en 80 bebés que comenzaron como recién nacidos y encontró una tendencia hacia una incidencia menor de DA, pero no significativa. Ninguno de estos estudios demostró una reducción en la sensibilización a los alimentos, pero se necesitan estudios más grandes.
Existe una evidencia creciente de que las alteraciones en el microbioma pueden aumentar el riesgo de desarrollo o exacerbación de la DA, así como otros trastornos atópicos. Los primeros estudios sugieren que la aplicación tópica de organismos comensales puede mejorar la DA y aumentar la posibilidad que la alteración temprana de los microbiomas podría reducir el riesgo de DA y prevenir las comorbilidades atópicas.
Debido a que la gravedad de la DA es un factor reconocido de riesgo en la asociación con otros trastornos impulsados por TH2, la terapia antiinflamatoria para reducir la gravedad de la DA se considera como una intervención para prevenir la marcha atópica. Schneider y colaboradores no encontraron diferencias en el desarrollo de condiciones atópicas en 1091 neonatos en riesgo de DA de inicio reciente que se trataron de manera temprana con pimecrolimus crema versus vehículo (con rescate de fluticasona); sin embargo, en comparación con las normas históricas, toda la cohorte tuvo una frecuencia reducida de asma y RA tanto en el grupo activo como en el de placebo en una media de 2.8 años después del inicio (37% tenía 1 comorbilidad, como asma en 10.7%, RA en 22.4%, y AA documentada en 15.9%). Como tal, este estudio sugirió que la mejora general en el cuidado de la piel puede disminuir el desarrollo de otras enfermedades atópicas.
Un metaanálisis de 6 estudios proporcionó pruebas de que la inmunoterapia subcutánea y la inmunoterapia sublingual podrían prevenir la progresión de la RA al asma en pacientes atópicos de riesgo alto (cociente de riesgos, 0.40: IC 95%, 0.30-0.54). La inmunoterapia para alergia también redujo la incidencia de asma en 812 niños con RA por pasto aislada (5% vs 10% sin). Sin embargo, el tratamiento de inmunoterapia sublingual de 111 lactantes de riesgo alto con extracto oral de ácaros del polvo doméstico no tuvo ningún efecto sobre la sensibilización a ácaros del polvo doméstico o el desarrollo de DA, AA, o sibilancias.
La disponibilidad reciente y emergente de la terapia dirigida a TH2 ofrece otra oportunidad para prevenir el desarrollo de comorbilidades atópicas debido a que estos objetivos implican varios componentes de la marcha atópica (por ejemplo, IL-33, TSLP e IL-4/IL-13). La posibilidad de una intervención temprana que apunte a la inmunidad TH2 se respalda por estudios que muestran un sesgo fuerte de TH2 en la piel no lesional y lesional con DA y en la sangre de niños pequeños (95% menores de 2 años) con aparición de DA durante los últimos 6 meses. Si la terapia dirigida contra las moléculas TH2 (por ejemplo, TSLP, tezepelumab; IL-4/IL-13, dupilumab; e IgE, omalizumab) demuestra ser segura para niños pequeños, se debe considerar la introducción temprana para bloquear la marcha atópica en niños de riesgo alto, pero hay poca evidencia sobre la cual basar las decisiones acerca de la intervención óptima, su tiempo en función de la edad o el momento de aparición de la enfermedad y su duración de administración.
CONCLUSIONES
Se identificaron varios endotipos que aumentan el riesgo de tener otros trastornos dirigidos por TH2 después del inicio de la DA: el inicio temprano de la DA, mayor gravedad, persistencia de la enfermedad, tener una mutación de FLG, polisensibilización y atopia parental. En última instancia, las investigaciones requerirán una mejor clasificación de los fenotipos y los endotipos de la DA para rastrear cómo estos subgrupos se relacionan con el desarrollo de otras comorbilidades después de la DA. Los estudios de cohorte longitudinales son la herramienta ideal para identificar a aquellos con riesgo mayor de progresión de DA a otro trastorno mediado por TH2 y para investigar más a fondo la base subyacente de esta progresión, incluso si hay una verdadera marcha desde la DA o sólo un agrupamiento de trastornos similares. En contraste con los análisis de sección transversal, la evaluación longitudinal captura mediciones repetidas y reduce el riesgo de errores de clasificación debido a diagnósticos erróneos o autoreportes. Estos estudios deberán establecer mejores definiciones de enfermedad temprana además de la DA, que es relativamente fácil de diagnosticar. Para el asma, esto significa poder definir el subconjunto de niños con sibilancias tempranas que luego se designaría como asma verdadera; de hecho, la designación de niños con “sibilancias” en lugar de “asma” en muchos estudios de cohorte permite la captura más temprana.
La confusión entre la sensibilización a los alimentos, un factor de riesgo para la aparición de asma y la verdadera AA es otra limitación, en particular cuando los datos se recopilan por medio de estudios de cuestionario. Incluso con los estudios longitudinales de cohorte, la documentación de la AA requiere un resultado positivo del reto alimentario o un historial de reactividad después de la ingestión, lo que dificulta la captura de la edad real de inicio..
La capacidad creciente en niños pequeños de usar biopsias de cantidades pequeñas de piel o biopsias no invasivas con cinta adhesiva, frotis para evaluaciones microbiológicas de la piel y el intestino, y muestras de sangre y saliva/mucosa bucal para identificar alteraciones en los patrones de expresión de genes, proteínas y lípidos, así como el microbioma, permitirán una clasificación más sofisticada por endotipo de la DA temprana. En combinación con las características clínicas y el curso de la DA, estos patrones de biomarcadores personalizados probablemente ayudarán a predecir a los niños con riesgo de DA y sus comorbilidades, lo que permitirá la institución temprana de intervenciones preventivas dirigidas a la patogénesis.
The atopic march and atopic multimorbidity: Many trajectories, many pathways
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC
Hospital Univesitario “Dr. José Eleuterio González” UANL
Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dra. Natalhie Acuña Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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