Introducción

La piel es el órgano afectado de manera más común en las reacciones adversas a medicamentos. La mayoría de las erupciones inducidas por medicamentos son benignas y autolimitadas, pero hay algunas que representan signos de reacciones graves a los medicamentos que conllevan un riesgo alto de morbilidad y mortalidad. Deben reconocerse de manera temprana y tratarse rápido. Este artículo proporciona una breve descripción de la presentación clínica, agentes etiológicos comunes, tratamiento, pronóstico y mortalidad de 6 erupciones inducidas por fármacos, llamadas, Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET), reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), síndrome de hipersensibilidad a múltiples fármacos (MDH), pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP) y penfigoide ampolloso inducido por medicamentos (DIBP).

SSJ y NET

El SSJ y la NET son condiciones superpuestas y para simplificar se abordan juntas.

Presentación clínica

En el pasado, se creía que el eritema multiforme (EM) era un precedente común de SSJ/NET, pero ahora estas condiciones se consideran entidades separadas de forma clínica e inmunopatológica. El EM se presenta principalmente como lesiones cutáneas similares a dianas con centros necróticos oscuros rodeados de eritema; también pueden aparecer lesiones ampollosas. El EM es en su mayoría secundario a una infección, en particular a herpesvirus humano (HHV), mientras que el SSJ y la NET están muy relacionados con medicamentos. En general, el EM es una condición benigna, mientras que el SSJ (Fig. 1) y la NET (Fig. 2) pueden asociarse a morbilidades graves y mortalidad alta. En un estudio observacional longitudinal en el Reino Unido, la incidencia global estimada de SSJ/NET fue de 5.76 casos por millón de personas-año, con un máximo de 8.97 en niños de 7 a 9 años y otro de 8.75 en ancianos (>80 años). No se encontró diferencia por sexo, pero hubo una tendencia de mayor incidencia en negros y asiáticos comparado con blancos. Los síntomas de SSJ y NET de manera usual comienzan dentro de 1 a 3 semanas después de la administración del medicamento y se presentan como desprendimiento epidérmico con ampollas y erosiones, y afectación de la membrana mucosa. La clasificación como SSJ o NET se basa en el porcentaje de área de superficie corporal con desprendimiento epidérmico: SSJ implica menos de 10%, NET implica más de 30%, y la superposición de SSJ/NET involucra de 10% a 30%. El frotamiento suave de la piel cerca de las ampollas provoca la separación (desprendimiento) de la capa superficial de la piel (signo de Nikolsky). Las lesiones de la mucosa son de manera más frecuente orales, conjuntivales y, a veces, genitales. El involucro genitourinario suele causar disuria.

Agentes comunes implicados

Los medicamentos incitantes más comunes en el SSJ/NET son los antibióticos, los antiepilépticos, los antiinflamatorios no esteroideos y el alopurinol. Los antibióticos implicados incluyen trimetoprim-sulfametoxazol, cefalosporinas, penicilinas, carbapenémicos y vancomicina. De forma previa, se reportó el caso de 5 hermanos (2-7 años) que recibieron de manera simultánea tiabendazol, de los cuales 3 desarrollaron erupciones graves generalizadas (EM en 2 y SSJ en 1). Se asociaron genotipos HLA con reacciones adversas a medicamentos específicas. El SSJ/NET secundario a carbamazepina se correlacionó de manera fuerte con HLA-B*15:02 poblaciones tailandesas, han, chinas, malayas e indias. La Administración Americana de Alimentos y Medicamentos recomienda el tamizaje para HLA-B*15:02 en pacientes con ascendencia asiática antes de iniciar carbamazepina debido al riesgo de SSJ/NET. Los oxicams (por ejemplo, meloxicam) y sulfonamidas se asociaron con NET en europeos con HLA-B*12.20, se asoció SSJ/NET inducido por alopurinol con HLA-B*58:01 en pacientes tailandeses y chinos.

Patogénesis

El mecanismo de SSJ/NET es más compatible con una reacción de hipersensibilidad retardada. El fármaco o un complejo fármaco-péptido es reconocido por los receptores de células T, lo que conduce a células T citotóxicas y citotoxicidad mediada por células asesinas (posiblemente por medio de la granulisina, interacciones del ligando Fas-Fas, perforina y granzima B) y expresión de citocinas, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y el interferón γ (IFN-γ). Un estudio in vitro de linfocitos T citotóxicos específicos para carbamazepina de pacientes con HLA-B*15:02 y SSJ/NET inducidos por carbamazepina encontró que los pacientes con HLA-B*15:02 presentaron linfocitos T citotóxicos para carbamazepina sin necesidad de presentación de antígenos. El análisis histológico de EM mayor y SSJ/NET tempranos encontró queratinocitos necróticos dispersos en la capa inferior de la epidermis con vacuolización en la unión epidérmica-dérmica. El EM mayor implica la capa basal con infiltración dérmica prominente y extravasación de eritrocitos, mientras que muestra menos necrosis epidérmica que SSJ/NET. El SSJ/NET establecido muestra una necrosis del espesor completo del queratinocito y bullas subepidérmicas.

Tratamiento

El tratamiento de soporte es el pilar del tratamiento, además de retirar de manera inmediata los medicamentos causales sospechosos. Los líquidos deben mantener un gasto urinario de 0.5 a 1.0 ml/kg/ hora. La alimentación suplementaria por sonda nasogástrica puede ser útil para mantener una ingesta adecuada de calorías y proteínas, en especial en pacientes con afectación de mucosas. Los pacientes deben tratarse de forma ideal en una unidad de quemados. La afección ocular o genitourinaria debe impulsar la consulta de especialistas apropiados para reducir las secuelas a largo plazo. Las complicaciones oculares pueden ocurrir en más de un tercio de los pacientes e incluyen simbléfaron y ulceración corneal.

La terapia con corticoesteroides da resultados conflictivos. La terapia de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) se utiliza con diferentes grados de éxito. La rareza de SSJ/NET hace que los ensayos clínicos aleatorizados sean difíciles, por lo que la mayoría de los datos provienen de estudios observacionales en series pequeñas. La combinación de un corticoesteroide e IGIV por 5 días parece asociarse con una mejor tasa de supervivencia que los corticoesteroides solos. Según una revisión retrospectiva de registros médicos, la ciclosporina se asoció con una disminución de la mortalidad, pero el número de pacientes fue pequeño. La plasmaféresis fue exitosa en algunos casos, en particular en combinación con ciclosporina. Los inhibidores, como el TNF-α, el infliximab y el etanercept, produjeron resultados prometedores. En un reporte sobre 3 casos graves, el trasplante de células madre mesenquimatosas de cordón umbilical produjo supervivencia en todos los casos. De acuerdo con un metaanálisis de 96 estudios sobre el tratamiento de SSJ/NET con varios inmunomoduladores, corticoesteroides y ciclosporina parecía asociarse con el mejor resultado. Sin embargo, una limitación importante en las comparaciones fue la variación entre las series reportadas con respecto al tamaño de la muestra, la edad, el fármaco causal, la gravedad de la reacción, la duración entre el inicio y el inicio del tratamiento, la dosificación, la duración y las condiciones comórbidas.

Pronóstico y mortalidad

La morbilidad y la mortalidad de los pacientes con SSJ/NET varían de forma amplia y son mucho mayores en pacientes con NET. En una revisión reciente de pacientes hospitalizados con SSJ/NET, los pacientes que se recuperaron mostraron descamación y curación de la piel en 2 a 3 semanas (Fig. 3). Casi la mitad de todos los casos tenía insuficiencia respiratoria, que dio lugar a ventilación por intubación mecánica, y casi una quinta parte tuvo choque que requirió fármacos vasoactivos. Aproximadamente 60% tuvo complicaciones infecciosas, como neumonía, bacteriemia e infecciones del tracto urinario. Los organismos patógenos más comunes fueron Pseudomonas, Staphylococcus y Acinetobacter. Un análisis de pacientes hospitalizados de EE.UU. con SSJ/NET encontró que 14% requirió ventilación mecánica, 9% tuvo diálisis y 9% recibió nutrición artificial.

Las secuelas a largo plazo entre los sobrevivientes pueden ser incapacitantes, en particular las complicaciones oculares, como discapacidad visual, fotofobia crónica y sequedad ocular. La asociación con antiinflamatorios no esteroideos puede ser un riesgo de complicaciones oculares crónicas, como hiperemia conjuntival, disminución del volumen lagrimal, insuficiencia límbica y simbléfaron. En casos con afectación ocular grave. el injerto de membrana amniótica puede salvar la vista. Las secuelas orales incluyen síndrome de sicca, sinequias que afectan la movilidad bucal, úlceras recurrentes y depapilación de la lengua. Los niños pueden tener anormalidades en el crecimiento dental. La lesión epitelial de las vías respiratorias puede provocar bronquiolitis obliterante. La prueba de función pulmonar puede revelar deterioro de la difusión alveolar. Meses después de una fase aguda que involucró lesiones genitales, algunos de los pacientes desarrollan adherencias y estenosis urogenitales. También pueden desarrollarse estenosis esofágicas; más rara vez, las ulceraciones intestinales pueden causar diarrea y malabsorción. El síndrome del conducto biliar evanescente (la pérdida de >50% de los conductos biliares interlobulares) puede causar colestasis crónica. Las complicaciones cutáneas incluyen hiperpigmentación o hipopigmentación (en especial en niños), cicatrices hipertróficas y queloides, desprendimiento de uñas, prurito crónico, fotosensibilidad, hiperhidrosis, y osificación heterotópica. La tasa de mortalidad general para SSJ es aproximadamente 5%, mientras que la mortalidad por NET es mucho más alta, aproximadamente entre 15% y 30%. Los factores de riesgo de mortalidad en los Estados Unidos incluyen edad avanzada, mayor número de enfermedades crónicas, malignidad hematológica, falla renal, septicemia, neumonía y tuberculosis. El SSJ/NET causado por el alopurinol también tiene una mayor mortalidad. Una herramienta validada (Tabla 1) se utiliza para predecir la mortalidad y la gravedad de la puntuación de la enfermedad para la NET (SCORNET).

Síndrome de DRESS

El síndrome de DRESS es una reacción farmacológica adversa multiorgánica grave de inicio tardío que puede implicar la activación de linfocitos, eosinofilia, y reactivación del HHV.

Presentación clínica

De 2 a 8 semanas después de la introducción del fármaco causante aparecen fiebre, lesiones cutáneas generalizadas y afectación de órganos internos. El primer signo es de forma típica fiebre alta, que está presente en 80% a 90% de los pacientes. La erupción suele ser pruriginosa e involucra más de la mitad de la superficie corporal. El edema facial ocurre aproximadamente en tres cuartas partes de los pacientes. Las lesiones suelen ser polimorfas y maculopapulares (Fig. 4). Las manifestaciones menos comunes son pústulas seguidas de púrpura, placas infiltradas, ampollas, lesiones tipo diana, urticaria, exfoliación, eccema y, rara vez, lesiones liquenoides. Más de la mitad de los casos involucran la mucosa, por lo general la cavidad oral y los labios. La linfadenopatía se encuentra en aproximadamente 30% a 50% de los pacientes adultos y aproximadamente 75% de los pacientes pediátricos. Casi todos los casos tienen anomalías hematológicas. La eosinofilia está presente en 50% a 95% de las veces, pero su ausencia no excluye el diagnóstico; por lo tanto, algunos expertos prefieren el término síndrome de hipersensibilidad a fármacos que síndrome DRESS. La mayoría de los pacientes tienen leucocitosis, con linfocitos atípicos en aproximadamente un cuarto a dos tercios de los casos. La linfopenia puede estar presente en hasta la mitad de los casos, y se observa trombocitopenia en hasta 25% de los pacientes. La lesión hepática ocurre en 75% a 95% de los pacientes. Casi 10% de los pacientes puede presentar una lesión hepática incluso antes de la afección cutánea. La lesión renal se produce en 15 a 40% de los pacientes y es más prevalente en el síndrome DRESS desencadenado por alopurinol en 60% a 80%. La afección pulmonar ocurre en hasta un tercio de los pacientes y es más común en casos relacionados con abacavir, nevirapina y minociclina. La afección cardíaca es rara en general, pero es relativamente frecuente en el síndrome de DRESS desencadenado por minociclina y nevirapina. El curso clínico del síndrome DRESS es prolongado y puede incluir la reactivación secuencial de varios HHV, en particular HHV-6 y HHV-7, pero el virus de Epstein-Barr y las infecciones por citomegalovirus se ven con menos frecuencia.

Agentes causales comunes

Los fármacos asociados con más frecuencia incluyen carbamazepina, alopurinol, fenitoína, nevirapina, sulfametoxazol-trimetoprim, sulfasalazina, dapsona, penicilina, antiinflamatorios no esteroideos, lamotrigina, vancomicina, minociclina e isoniazida. En pacientes chinos Han, el síndrome de DRESS inducido por carbamazepina se vincula a HLA-A*31:01 y HLA-B*51:01, y el síndrome de DRESS inducido por alopurinol se asocia con HLA-B*58:01. El tiempo de inicio del síndrome de DRESS inducido por alopurinol es de aproximadamente 30 días, más tiempo que con otros fármacos. La administración conjunta del omeprazol y la fenitoína parece ser un factor de riesgo para el síndrome de DRESS.

Patogénesis

El síndrome de DRESS es una reacción inmunológica retardada a un medicamento en individuos susceptibles, como aquellos con una predisposición genética. La actividad reducida de ciertas enzimas metabólicas puede conducir a acumulación del fármaco o sus metabolitos, que luego provocan una respuesta inmune.. Pueden unirse a proteínas endógenas y luego procesarse y presentarse por células presentadoras de antígeno. Otra posibilidad es que los fármacos o metabolitos se unan a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) o receptores de células T de forma independiente de los péptidos. La unión directa del fármaco o metabolito al surco de unión de las proteínas del MHC podría cambiar la especificidad peptídica de unión del MHC. Se encontraron interleucina (IL)-5, perforina, granzima B, ligando de la sintasa del ácido graso e IFN-γ en muestras de biopsia de piel. La reactivación viral puede ser un resultado de los efectos de los medicamentos o de manera directa de los metabolitos o un estado inmunocomprometido en la etapa temprana del síndrome DRESS. Las secuelas autoinmunes pueden desarrollarse meses o años después de la resolución del síndrome DRESS debido a la disfunción de las células T reguladoras. Las características histopatológicas del síndrome DRESS son heterogéneas y pueden incluir espongiosis inespecífica, vacuolización basal, queratinocitos necróticos, infiltrados dérmico-epidérmicos con exocitosis linfocítica, edema dérmico e infiltrados de linfocitos en su mayoría con o sin eosinófilos en la superficie perivascular. La presencia de queratinocitos apoptóticos se asocia a hepatopatía y complicaciones renales.

Tratamiento

El fármaco causal debe retirarse. Establecer la causalidad puede ser difícil cuando se tomaron múltiples medicamentos. Las pruebas de parche y las pruebas intradérmicas de lectura tardía pueden ser útiles. En un ensayo controlado prospectivo reciente de pacientes con reacciones adversas cutáneas graves asociadas a medicamentos antibióticos se encontró que una combinación de pruebas cutáneas (intradérmica de lectura tardía o parche) y las pruebas de sangre pueden ser muy útiles para identificar el medicamento culpable. Las células mononucleares de sangre periférica de los pacientes se estimularon con una gama de antibióticos implicados para medir la liberación de IFN-γ de células T auxiliares y citotóxicas mediante un ensayo inmunoSpot ligado a enzimas. Esta prueba tuvo una sensibilidad de 52% y especificidad de 100%. La combinación con pruebas cutáneas identificó al antibiótico culpable en 79% de los pacientes.

Los corticoesteroides sistémicos con una disminución gradual durante aproximadamente 2 meses son el tratamiento habitual, en especial en casos graves. Una dosis inicial típica puede ser prednisona oral, 0.5 mg/kg de forma diaria, metilprednisolona intravenosa, 40 a 120 mg/día, o prednisolona oral, 30-60 mg/d. En casos leves, los esteroides tópicos potentes solos, como como betametasona o clobetasol, puede ser adecuados. El tratamiento con IGIV produjo resultados inconsistentes. Una serie de pacientes pediátricos publicada de forma reciente reportó una mejoría rápida en 24 a 48 horas después de la administración de IGIV a una dosis de 1 a 2 g/kg. Sin embargo, un estudio prospectivo en pacientes adultos tratados con IGIV 200 mg/kg diarios durante 5 días se suspendió de manera prematura, debido a una tasa alta de efectos adversos. La ciclosporina se utilizó con éxito en 2 casos, con mejoría rápida y sostenida después de un curso de 3 a 7 días. En un caso de síndrome de DRESS dependiente de esteroides, la administración concomitante de anti-IL-5 (mepolizumab, 100 mg cada 4 semanas) resultó en la desaparición de la eosinofilia en unos pocos días y mejoría de la erupción en 1 semana. Lo que permitió disminuir y descontinuar el uso de ambos medicamentos a los 3 meses, sin recurrencia.

Pronóstico y mortalidad

El síndrome de DRESS tiende a tener un curso creciente y menguante, con múltiples exacerbaciones. Las erupciones cutáneas suelen durar de 3 a 4 semanas. Aproximadamente 20% de los pacientes todavía tienen signos y síntomas 90 días después de la aparición de la enfermedad. Los órganos internos suelen recuperarse, pero ciertos pacientes requieren hemodiálisis a largo plazo. La mortalidad es de 4% a 10%, en su mayoría por insuficiencia multiorgánica. Se notificó miocarditis eosinofílica necrotizante aguda 3 a 4 meses después del inicio del síndrome de DRESS, a pesar de una aparente mejoría en otros síntomas. Las secuelas autoinmunes a largo plazo incluyen tiroiditis, diabetes tipo 1, lupus, artritis reumatoide, artritis reactiva, alopecia y vitíligo. Se observó tiroiditis en aproximadamente el 5% de los sobrevivientes en una serie de Japón y Taiwán. La tiroiditis autoinmune también se notó dentro de un año después del diagnóstico de síndrome de DRESS en pacientes de Europa, en los que parecía asociarse con la reactivación del HHV-6. Aproximadamente 3% de los sobrevivientes en la serie de Japón y Taiwán desarrollaron diabetes mellitus tipo 1 fulminante meses después de la resolución del síndrome DRESS. Otro estudio japonés encontró una frecuencia de 0.5% de diabetes mellitus tipo 1 entre los sobrevivientes del síndrome DRESS, que es aproximadamente 50 veces mayor que en la población general japonesa y asociada con HLA-B*62 y la reactivación de HHV-6.

Síndrome de MDH

La MDH es un síndrome de reacciones duraderas a 2 o más medicamentos no relacionados de forma estructural. A menudo tiene diferentes manifestaciones en el curso de semanas, meses, o incluso años.

Presentación clínica

La mayoría de los pacientes con síndrome de MDH tuvieron una reacción grave a al menos un fármaco. La manifestación inicial puede ser en forma de síndrome de DRESS, aunque estudios clínicos sugieren que la mitad de los pacientes pueden tener exantema grave con eosinofilia y elevación de los niveles de enzimas hepáticas, pero sin criterios de DRESS. Es poco probable que el SSJ/NET sea la primera reacción.

Después de la administración de fármacos no relacionados, el paciente reacciona con síntomas que difieren de la primera presentación. Las manifestaciones pueden cambiar a exantema, eritrodermia, AGEP, disfunción hepática inducida por fármacos aislados, exantema con artralgia o cualquier otra afección de órganos (como nefritis o pancreatitis). También se reportó agranulocitosis. El síndrome de MDH debe distinguirse de las reacciones de exacerbación en las que los pacientes desarrollan de forma rápida la reaparición de síntomas similares después de administrar otro medicamento. Las exacerbaciones ocurren pocas horas después de tomar el nuevo medicamento, y la reactivación viral contribuye a la presentación clínica.

Agentes causales comunes

Los medicamentos culpables no tienen relación química y no tienen evidencia de reactividad cruzada. Gex-Collet et al propusieron 2 subtipos de síndrome de MDH: simultáneo, que se desarrolla contra diferentes fármacos dados al mismo tiempo, y secuencial, en el que las sensibilizaciones se desarrollan durante mucho tiempo, a veces separados por años. Los antibióticos son los agentes involucrados de manera más común, seguidos de antiepilépticos y medicamentos antituberculosos. La reactividad simultánea a 2 medicamentos en la terapia de combinada es común, por ejemplo, sulfametoxazol y trimetoprima, piperacilina y tazobactam, o amoxicilina y ácido clavulánico. Los factores de riesgo para el desarrollo del síndrome de MDH son concentración alta del fármaco y larga duración de la exposición (generalmente >10- 20 días).

Patogénesis

Las reacciones de MDH son en su mayoría mediadas por células T. La estimulación masiva de células T con linfoblastos circulantes suele durar de semanas a meses después de la reacción aguda. Sin embargo, las células T reactivas al fármaco en un estado preactivado pueden durar más tiempo, lo que puede llevar a un menor umbral para reaccionar a diferentes fármacos. No se identificó ninguna deficiencia funcional de células reguladoras o asociación específica entre MDH y HLA.

Tratamiento

Los esteroides sistémicos para suprimir la reactividad inmune son el tratamiento primario del síndrome MDH durante las reacciones. Se debe minimizar la administración de otros fármacos, y cuando es necesaria la adición de un medicamento, debe darse a la dosis efectiva más baja. Un período libre de fármaco de días a semanas también puede ser beneficioso. La administración concomitante de una dosis moderada de corticoesteroides para unos pocos días puede reducir el riesgo de introducción de nuevos medicamentos.

Pronóstico y mortalidad

El pronóstico de los pacientes con síndrome de MDH depende de la presentación clínica. Aproximadamente 15% de los pacientes con síndrome de DRESS pueden recaer después de la introducción de medicamentos con estructuras no relacionadas. Según los autores, no hay información reportada sobre muertes atribuible a la MDH.

AGEP

La AGEP es una erupción grave caracterizada por la formación rápida de pústulas estériles. La mayoría de los casos se atribuyen a fármacos.

Presentación clínica

Los síntomas suelen aparecer dentro de las 48 horas de exposición al medicamento. Las reacciones provocadas por antibióticos tienen una latencia media de 24 horas. Los pacientes con AGEP tienen un inicio rápido de docenas a cientos de pústulas del tamaño de una cabeza de alfiler en una base de piel eritematosa y edematosa (Fig. 5). Las lesiones suelen comenzar en las zonas intertriginosas o en la cara, a menudo con sensación de ardor o picazón. En unas pocas horas, la erupción se propaga al tronco y extremidades. La afectación mucosa ocurre en aproximadamente un cuarto de los pacientes y suele limitarse a un solo sitio. Una forma atípica de AGEP en la que las lesiones se localizan en un área específica se llama pustulosis exantemática aguda localizada. En la fase aguda, los pacientes muestran signos de inflamación sistémica, como fiebre, leucocitosis, neutrofilia y aumento de los niveles de la proteína C reactiva. La eosinofilia está presente en aproximadamente 30% de pacientes. Aproximadamente 85% de los pacientes tienen neutrofilia con alguna correlación con afectación sistémica. La afección multiorgánica está presente en aproximadamente 20% de los pacientes e incluye linfadenopatía, disfunción hepática, nefritis, insuficiencia respiratoria, o neutropenia atribuible a afección de la médula ósea. El diagnóstico precoz se puede facilitar con la dermatoscopia, que es el examen de la piel con una lupa y luz polarizada. Esta herramienta auxiliar puede demostrar la presencia de pústulas diminutas en una etapa temprana que aparecen en gran medida como eritema difuso. La biopsia intracorneal revela pústulas subcorneales y/o intraepidérmicas y un infiltrado dérmico, que consiste principalmente en neutrófilos y eosinófilos (Fig. 5). Los cambios epidérmicos también incluyen la espongiosis con exocitosis de neutrófilos y queratinocitos necróticos.

Agentes causales comunes

Los fármacos causales citados con frecuencia son aminopenicilinas, pristinamicina, sulfonamidas, quinolonas, hidroxicloroquina, terbinafina y diltiazem. La AGEP también puede asociarse con infecciones como el parvovirus B19, citomegalovirus, coxsackie B4, Mycoplasma pneumoniae, y el virus de Epstein-Barr.

Patogénesis

La AGEP es una respuesta inflamatoria neutrofílica relacionada con las células T en la que las células T citotóxicas específicas al fármaco utilizan granzima B y perforina para inducir la apoptosis de los queratinocitos dentro de la epidermis, lo que lleva a la destrucción del tejido y la formación de vesículas. Durante las etapas iniciales, las vesículas se componen de células T CD4⁺ y queratinocitos. Estas células liberan CXCL8/IL-8 para el reclutamiento de neutrófilos en las vesículas.

Tratamiento

Además de la interrupción del presunto agente(s) causal(es), se pueden utilizar corticoesteroides tópicos y soluciones desinfectantes durante la fase pustular. Las lociones rehidratantes son útiles durante la fase descamativa. Se pueden usar esteroides sistémicos en casos graves, pero no hay evidencia de que reduzcan la duración de la enfermedad. Si los medicamentos sospechosos son múltiples, la prueba de parche después de la resolución a menudo identifica el medicamento culpable mediante la aparición de pequeñas pústulas localizadas.

Pronóstico y mortalidad

Las lesiones cutáneas por lo general se resuelven de forma espontánea en 2 semanas. Sin embargo, algunos pacientes con enfermedad grave pueden requerir tratamiento en una unidad de cuidados intensivos. Las pústulas progresan a una descamación característica con un borde estrecho de queratina suleta que sobresale de la periferia de la lesión (descrita como collarette). La sobreinfección de la piel puede ser potencialmente mortal en pacientes con mal estado general y la mortalidad global estimada es inferior a 5%.

DIBP

El penfigoide bulloso es principalmente un trastorno autoinmune que afecta a personas de edad avanzada y causa ampollas subepidérmicas. La variante inducida por medicamentos resulta de la administración oral o tópica de un fármaco y puede ser difícil de diferenciar de manera clínica de la forma autoinmune clásica.

Presentación clínica

Las lesiones pruríticas pueden aparecer varios meses después de iniciar el uso del medicamento causal. Se localizan ampollas tensas en cara, tronco y extremidades, en particular en la región inferior de las piernas. La piel circundante suele ser normal, pero puede mostrar eritema o urticaria en casos poco frecuentes. Las lesiones diana pueden aparecer en las palmas y las plantas del pie. La DIBP por lo general se presenta en pacientes más jóvenes que los afectados por la forma autoinmune espontánea. La afección de la mucosa es leve y no siempre se presenta. La eosinofilia suele estar presente.

Agentes causales comunes

En muchos reportes de casos, los pacientes recibían múltiples fármacos, lo que dificulta la identificación del culpable. En la literatura de los últimos años se identificaron varios grupos nuevos de medicamentos asociados con la aparición de DIBP. Los agentes citados con más frecuencia son inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos, antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos, neurolépticos, antidiabéticos y antiarrítmicos. Las vacunas y los agentes tópicos también se ven implicados. Algunos casos incluso fueron causados por inhibidores del TNF-α, el cual utiliza para tratar el penfigoide bulloso.

Patogénesis

Las teorías sobre la patogenia de la DIBP incluyen la inactivación de procesos reguladores endógenos, el mimetismo molecular (los medicamentos se confunden con antígenos microbianos), y la posibilidad de que los medicamentos interactúen de forma directa con la membrana basal y cambien sus propiedades antigénicas. El hallazgo histológico típico son ampollas subepidérmicas con eosinófilos, vesículas intraepidérmicas y queratinocitos necróticos. La inmunofluorescencia directa demuestra un depósito lineal característico de IgG y C3 a lo largo de la membrana basal, similar al penfigoide bulloso clásico.

Tratamiento

Además de interrumpir el uso del(os) presunto(s) medicamento(s) causal(es), la terapia sistémica con corticoesteroides puede mejorar la recuperación. Los casos leves pueden responder a un corticoesteroide tópico de alta potencia, como propionato de clobetasol. La prednisolona oral a 0.5 mg/kg por día se usa por lo general para enfermedades de moderadas a graves. Los esteroides orales deben destetarse de forma gradual según el curso clínico de la enfermedad. Se indica inmunosupresión con micofenolato mofetilo (2-3 g/d), azatioprina (1.5-2.5 mg/kg diarios) o de manera menos común, metotrexato (10-50 mg/sem) en casos resistentes.

Pronóstico y mortalidad

La mayoría de los casos de DIBP logran una remisión completa dentro de las 6 semanas de inicio del tratamiento y a diferencia de la variedad autoinmune, rara vez hay recaída. Las muertes son raras, pero la infección secundaria de la piel prolonga el curso de la recuperación.

Conclusión

Ciertas erupciones reflejan reacciones graves a los medicamentos, como SSJ, NET, DRESS, síndrome de MDH, AGEP y DIBP. Deben reconocerse de forma temprana (tabla 2). El tratamiento rápido incluye la interrupción inmediata de los medicamentos sospechosos y la terapia sintomática personalizada. Con la falta de pruebas confiables, la identificación del fármaco culpable puede ser difícil en pacientes que reciben múltiples medicamentos. Reducir al mínimo los riesgos de morbilidad y mortalidad, la vigilancia estrecha de la función de los órganos vitales es de gran importancia y el tratamiento requieren la colaboración del equipo de varios médicos especialistas.