En la actualidad, las opciones terapéuticas para la esofagitis eosinofílica (EE) incluyen medicamentos, dietas de eliminación y dilatación esofágica. La terapéutica médica consiste principalmente en corticoesteroides tópicos administrados por vía oral. Varios ensayos aleatorizados controlados respaldan la eficacia de los corticoesteroides tópicos, aunque las tasas de respuesta histológica variaron de 40% a 90%. Hasta la fecha, sin embargo, los corticoesteroides tópicos no están aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) para el tratamiento de la EE. Como resultado, muchos médicos usan preparaciones diseñadas para el asma. Un número limitado de estudios sobre el uso de corticoesteroides tópicos a largo plazo suscitó preocupaciones con respecto a su efectividad, en particular en el contexto de intentos de reducción de dosis, y efectos adversos a largo plazo, como la insuficiencia suprarrenal.

Para las enfermedades eosinofílicas gastrointestinales (EEGI) que afectan el estómago, el intestino delgado y el colon, los corticoesteroides sistémicos se utilizan de forma amplia con efectos adversos bien conocidos asociados con la administración prolongada. Las terapias biológicas introducen enfoques novedosos que se dirigen a vías inmunitarias específicas y de manera potencial abordan varias necesidades no satisfechas en el tratamiento de la EE y EEGI (Fig. 1 y Tabla I). Esta revisión resume el potencial terapéutico, la justificación científica y los datos de ensayos clínicos disponibles sobre tratamientos biológicos pasados, presentes y futuros.

PUNTOS TERAPÉUTICOS EN LAS PRUEBAS CLÍNICAS DE EE

La interpretación de los ensayos clínicos de nuevas terapias en las EEGI se basa en la aplicación de puntos finales apropiados y validados, y la falta de un conjunto aceptado de medidas de resultados clínicos para definir una respuesta exitosa a la terapia impide el progreso. En la actualidad, el enfoque se encuentra en el punto final coprimario de evaluación de síntomas con instrumentos de resultados reportados por el paciente (RRP) y la evaluación histológica de la densidad máxima de eosinófilos de la mucosa (eosinófilos [eos]/cap). Las herramientas utilizadas para evaluar los síntomas y la histopatología, sin embargo, variaron de manera considerable y en gran medida no se validaron. En los últimos años, se diseñaron y validaron varios instrumentos RRP para la evaluación de los síntomas y la calidad de vida tanto en la EEE pediátrica como en la adulta. Para los adultos, los instrumentos validados incluyen el Cuestionario de Síntomas Diarios y el Índice de Actividad de EE. Para niños, la puntuación de síntomas de EE pediátrica se validó, pero aún no se evaluó en términos de la respuesta de los pacientes a la terapia. De manera desafortunada, la mayoría de estas herramientas validadas no estaban disponibles durante el diseño de muchos ensayos clínicos en la discusión actual.

Aunque la evaluación de los síntomas es un punto final lógico para los ensayos en la EE, es importante hacer énfasis en las limitaciones para esta medición del resultado. La masticación prolongada, los tiempos prolongados de las comidas y la evitación de alimentos de textura más dura (por ejemplo, carne y pan) pueden mitigar la intensidad de la disfagia y llevar a una evaluación incorrecta de la actividad de la enfermedad. Otra preocupación importante radica en la relación entre los síntomas y la remodelación esofágica. La remodelación esofágica relacionada con la inflamación crónica se manifiesta como estenosis esofágicas que son un determinante importante de los resultados sintomáticos de disfagia e impactación alimentaria. La capacidad de las terapias antiinflamatorias o inmunitarias para revertir la fibroestenosis no se demostró en la EE. Por lo tanto, tales terapias para aliviar la disfagia pueden pasar por alto los beneficios terapéuticos de la prevención de otras consecuencias de la enfermedad. La observación clínica de que los síntomas de disfagia se pueden mejorar de manera efectiva en más de 90% de los pacientes con dilatación esofágica, sin alterar la respuesta inflamatoria subyacente, respalda esta opinión.

Los ensayos controlados aleatorizados demostraron que la medición de la actividad de la EE con la densidad de eosinófilos de la mucosa esofágica ofrece una medida objetiva y cuantificable con un grado alto de acuerdo interobservador y con mínima respuesta placebo. Los resultados se definen de forma común por una reducción en eosinofilia de la mucosa, pero el método utilizado para calcular la densidad de los eosinófilos varía de forma considerable. Además, se utilizaron varios umbrales objetivo, incluidos puntos finales de menos de 15, menos de 10, menos de 6 y menos de 5 eos/cap en algunos estudios y reducción porcentual de la densidad de eosinófilos en otros. El desarrollo reciente y la validación de una puntuación de gravedad histológica de la EE que incorpora histopatología más allá de la densidad de eosinófilos, como la hiperplasia de células basales, la dilatación de los espacios intercelulares y la fibrosis subepitelial, proporciona una información más completa y caracterización precisa exhaustiva de la inflamación de la mucosa en la EE para ensayos clínicos. Aunque es tentador considerar el uso de la histología como el principal determinante de la eficacia terapéutica, se reconoce una marcada disociación entre los síntomas y la patología. Esta disociación probablemente se explica por la modificación de la conducta alimentaria, la remodelación subepitelial que se evalúa de manera deficiente con la técnica estándar de biopsia y la respuesta a los síntomas de placebo.

Los resultados endoscópicos sirven como determinantes primarios de la eficacia terapéutica en la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la enfermedad inflamatoria intestinal, y el aumento de los datos apoya su uso como un punto final objetivo en los ensayos clínicos de EE. El sistema de puntuación de referencia endoscópica de la EE, o EREFS, es un sistema de clasificación que se validó y muestra un grado alto de precisión en el diagnóstico de EE en niños y adultos. Ensayos clínicos recientes de esteroides tópicos optimizados para la distribución esofágica, así como los ensayos de fase 2 de terapias biológicas demostraron capacidad de respuesta del EREFS en la evaluación de la curación de la mucosa.

Otras investigaciones evalúan de forma activa los biomarcadores en la actividad de la enfermedad EE más allá de la curación de la mucosa y los síntomas. La expresión del ARNm proporciona una huella digital molecular de genes regulados en las biopsias esofágicas de EE que es distinto de las características identificadas en sujetos control y pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico. El panel de diagnóstico de eosinófilos incluye grupos de genes que representan la respuesta inflamatoria TH2, la activación de los mastocitos y las vías de fibrosis.

Se demostró la reversión del patrón de EE en el contexto de los ensayos controlados aleatorizados que utilizan fluticasona tópica en niños y la terapia anti-IL-13 en adultos. El panel de diagnóstico de eosinófilos ofrece un potencial para examinar vías moleculares que pueden proporcionar información sobre la patogénesis de la EE, informar un enfoque personalizado a la terapia, y mejorar la precisión diagnóstica. Para la evaluación de todo el órgano de la remodelación esofágica, la sonda de imagen funcional del lumen es una técnica basada en catéter realizada durante un examen endoscópico que aplica planimetría de impedancia para medir las propiedades biomecánicas esofágicas en la EE. Los estudios iniciales demostraron una reducción en la distensibilidad de la pared esofágica que se asoció con un riesgo mayor de impactación de los alimentos. Estudios preliminares que utilizaron imágenes funcionales liminales demostraron una mejoría significativa en la distensibilidad esofágica posterior a la administración de corticoesteroides tópicos y la terapia con anticuerpos antirreceptor de IL-4.

Objetivos sin ensayos publicados

Lectina 8 similar a la Ig que se une al ácido siálico. Aunque no existen ensayos clínicos publicados para la lectina 8 similar a la Ig que se une al ácido siálico (Siglec-8), su expresión exclusiva por eosinófilos y mastocitos la convierte en una diana terapéutica interesante para las EEGI. El bloqueo de Siglec-F, el homólogo múrido en la enfermedad eosinofílica múrida experimental, condujo a una reducción de los eosinófilos en el esófago. Esto se asoció con disminución de la angiogénesis, depósito de fibronectina e hiperplasia de la zona basal, que son aspectos clave de la patogénesis de EE. Más importante aún, el compromiso de Siglec-8 induce la muerte de células eosinófilas y disminuye la liberación de mediadores por mastocitos. Los resúmenes recientes presentados en la reunión AAAAI de 2018 demostraron que, en un modelo de ratón de gastritis eosinofílica, un nuevo anticuerpo que se dirige a Siglec-8 (AK002) produjo una disminución selectiva de eosinófilos tisulares y sanguíneos y una reducción de los mastocitos. Un ensayo clínico investiga más a fondo el papel directo de Siglec-8 en las EEGI.

Linfopoyetina tímica estromal (TSLP). Dos estudios genómicos identificaron de manera inicial polimorfismos de un solo nucleótido de TSLP en pacientes con EE. Estudios más recientes confirmaron que la expresión de este factor de riesgo TSLP aumenta en pacientes con EE en comparación con controles en la capa suprabasal diferenciada del epitelio. Noti y colaboradores examinaron la función de la TSLP en la EE experimental múrida asociada con la impactación de los alimentos, y sus datos sugieren que la TSLP recluta basófilos con efectos posteriores en la IL-4 y, en última instancia, en los eosinófilos.. La TSLP mejora la migración de los eosinófilos, probablemente en combinación con la IL-33, lo que mejora la producción de IL-5 e IL-13. Es importante destacar que el bloqueo de las vías de TSLP disminuyó la inflamación eosinofílica y la impactación de los alimentos en el modelo múrido. Gauvreau y colaboradores reportaron sobre un estudio doble ciego controlado con placebo de tezepelumab (AMG157), un anticuerpo monoclonal humano IgG2 contra TSLP, para uso en el tratamiento del asma alérgica. Los autores observaron una reducción en las respuestas asmáticas tempranas y tardías, aunque la utilidad potencial para los EEGI no está clara debido a los datos limitados con respecto al papel de la TSLP.

Integrinas. Aunque las integrinas no se estudiaron bien en las EEGI, ofrecieron un objetivo terapéutico en enfermedades inflamatorias como la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis reumatoide. Brandt y colaboradores describieron la integrina alfa4beta7 en leucocitos en 1994. Esta integrina desempeña un papel en el reclutamiento de eosinófilos en el intestino y en la hiperplasia de los mastocitos intestinales. Forbes y colaboradores reportaron que la integrina beta2 participa en el reclutamiento de eosinófilos colónicos, lo que sugiere que también se puede considerar un papel en las EEGI inferiores. Se descubrió de manera reciente que la cadherina 26 se incrementa en la inflamación alérgica patológica como la de la EE, los datos sugieren que mejora la capacidad de adherencia celular a la integrina alfa4beta7 y se une de forma directa a alfaE y alfa4. Esta activación modulada de células T CD4, que es crítica en las EEGI, subraya el potencial de la focalización de las integrinas. Una serie retrospectiva reciente describió mejoría histológica en 5 pacientes con EEGI después de la terapia con vedolizumab, pero la exposición a los corticoesteroides pudo afectar las respuestas. No obstante, se esperan los resultados de estudios adicionales.

Eotaxinas. Las eotaxinas, producidas en gran parte por las células epiteliales, desempeñan un papel crucial en la quimiotaxis de los eosinófilos en el tejido. Los eosinófilos activados, los mastocitos y los fibroblastos también son capaces de producir eotaxinas, aunque la contribución relativa de cada tipo de célula no está clara. Las eotaxinas pueden modularse por proteasas de mastocitos, y su producción depende del transductor de señal y el activador de la transcripción 6 (STAT6) en respuesta a IL-4 e IL-13. De las eotaxinas (1-3), la CCL26/eotaxina-3 es la que se expresa de forma más alta en el transcriptoma de la EE, y los glucocorticoides disminuyen su expresión. Se observó que los ratones con deficiencia en el receptor de eotaxina están protegidos de la EE experimental. De manera interesante, el omeprazol bloquea la unión de STAT6 al promotor de eotaxina 3 en células epiteliales.

TGF-β1. Se sabe desde hace mucho tiempo que el TGF-β1 tiene un papel profibrótico crítico en la patogénesis de la EE. Muir y colaboradores examinaron fibroblastos que se trataron con TGF-β1 y observaron un aumento en los marcadores de la fibrosis. En particular, la rigidez de la matriz afectó la respuesta al TGF-β1, lo que sugiere que el aumento de la rigidez con la cronicidad de la enfermedad puede exacerbar el desarrollo de la fibrosis. Aceves y colaboradores identificaron mastocitos TGF-β1 en la capa de músculo liso. En particular, el TGF-β1 mejoró la contracción del músculo liso, probablemente por medio de fosfolamban, lo que apoya una contribución a los síntomas de la enfermedad. El bloqueo de la transmisión de señales del TGF-β1 en fibroblastos esofágicos humanos y células musculares condujo a una reducción de fibronectina y colágeno. El TGF-β1 también es activo en la capa epitelial del esófago. Nguyen y colaboradores reportaron de manera reciente que el TGF-β1 altera la función de la barrera epitelial por medio de la claudina-7, y Rawson y colaboradores encontraron un papel en la transmisión de señales del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1). En conjunto, los datos sugieren que el TGF-β1 puede ser un objetivo útil en pacientes con síntomas persistentes que se asocian con enfermedad fibrótica. Un estudio multicéntrico de prueba de concepto investiga en la actualidad la efectividad del losartán, un agente antihipertensivo que demostró inhibir los efectos del TGF-β1 en modelos experimentales.

Objetivos con ensayos publicados

IgE. La patología TH2 clásica, como la subyacente en el asma alérgica, implica la producción de IgE específica para el antígeno, que se une a los mastocitos y basófilos y se degranula en la reacción cruzada de la unión al antígeno. La IgE desempeña un papel definido de forma clara en las reacciones de hipersensibilidad inmediata que producen síntomas agudos o subagudos respiratorios, dermatológicos e intestinales y puede ser peligroso para la vida, pero su función en la EE o las EEGI es menos clara. Numerosos estudios examinaron la presencia de IgE específica a alimentos, que no es universal entre las personas con EE y, a menudo, no se correlaciona con los alimentos desencadenantes. Para muchos pacientes, la IgE elevada representa una sensibilización alérgica que se asocia con respuestas de hipersensibilidad inmediata. Pelz y colaboradores encontraron que los niveles de IgE específicos a los alimentos aumentaron en pacientes con EE con una historia clínica que fue consistente con hipersensibilidad inmediata en comparación con los pacientes sin EE sin tales síntomas. De manera notable, los factores dietéticos desencadenantes de la EE fueron bajos en comparación con los desencadenantes de hipersensibilidad inmediata, lo que sugiere que las respuestas sistémicas de IgE no son un factor determinante de la eosinofilia. No es sorprendente que varios grupos no encontraran cambios en el fenotipo de la EE experimental múrida si las células B o la IgE de cadena pesada eran deficientes. Vicario y colaboradores encontraron evidencia de células plasmáticas esofágicas que producen IgE, y los efectos locales de la IgE pueden contribuir a la patogénesis de la EE. Los pacientes con EE también se sensibilizan de forma común a los alérgenos. Esto puede desencadenar inflamación de forma directa en el esófago y conduce la sensibilidad de los alimentos por medio de la sensibilización cruzada.

Existen datos limitados para apoyar el uso clínico de la terapia anti-IgE para las EEGI. Un ensayo de centro único, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (RDBPCT) en el que se administró un anticuerpo anti-IgE (omalizumab) durante 16 semanas no pudo demostrar mejora en cualquiera de los síntomas o la eosinofilia esofágica en 30 adultos con EE. Los autores tomaron en cuenta datos previos que demuestran la poca sensibilidad y especificidad de las pruebas basadas en IgE para predecir los alimentos desencadenantes específicos de la EE y concluyeron que la EE no se induce principalmente por una respuesta alérgica IgE. Un estudio de prueba de concepto más pequeño examinó la efectividad del tratamiento con omalizumab en 9 sujetos con EEGI. Aunque los recuentos de eosinófilos disminuyeron tanto en el estómago como en el duodeno (69% y 59%, de manera respectiva), las diferencias no fueron significativas. Sin embargo, los síntomas, la expresión de basófilos y los niveles de IgE en suero libre mejoraron de forma significativa, lo que aumenta la posibilidad de que dicho tratamiento sea más efectivo para los pacientes con EEGI que para aquellos con EE.

Molécula homóloga del receptor quimioatrayente en células TH2. La molécula homóloga del receptor quimioatrayente en las células TH2 (CRTH2) es un receptor para la prostaglandina D2, que es producido por los mastocitos, y se observaron niveles elevados de prostaglandina D2 en el plasma de pacientes con EE en comparación con los sujetos de control. Varias células inflamatorias como eosinófilos, basófilos, células linfoides innatas tipo 2 y células TH2 expresan CRTH2. Tiene un papel bien descrito en la quimiotaxis y la activación de las células, y se aprecia que promueve la gravedad inflamatoria en modelos animales atópicos.

Se llevó a cabo un RDBPCT en 26 adultos con EE con OC000459, un antagonista selectivo de CRTH2 administrado por vía oral. Al término de un período de tratamiento de 8 semanas, el estudio alcanzó su punto final primario de reducción en el recuento de eosinófilos esofágicos. El tratamiento con OC000459 redujo de forma significativa la densidad media de eosinófilos (de 114.83 a 73.26 eos/cap; P = .0256), un efecto que no resultó de manera similar con el placebo. La mejoría histológica, sin embargo, fue modesta en comparación con la de otros ensayos clínicos en EE. UU. Además, el grado de mejoría de los síntomas fue similar entre el fármaco activo y el placebo, y las características endoscópicas no mejoraron.

IL-5. La citocina IL-5 tiene un papel central reconocido en la inflamación crónica TH2 que se produce en las EEGI. Desreumaux y colaboradores apreciaron de manera inicial dicha respuesta TH2 en EEGI inferiores, como la gastroenteritis eosinofílica (GEE) en 1996, y Straumann y colaboradores más tarde describieron su papel en la EE. Estudios desde entonces confirmaron estos hallazgos. La IL-5 está de forma predominante en el tracto gastrointestinal entre los pacientes con EEGI en comparación con aquellos con hipersensibilidad inmediata. Es un elemento bien caracterizado del perfil de citocinas tisulares de la EE que reduce con tratamiento con corticoesteroides. Los estudios que utilizan la sobreexpresión transgénica y la deficiencia de IL-5 en ratones identificaron efectos en la maduración del progenitor de eosinófilos, cebado para la estimulación de quimiocinas a eotaxinas CCL11, CCL24 y CCL26, y rastreo al tejido. La IL-5 también puede tener un papel en la remodelación cuando se sobreexpresa de forma crónica, ya que los ratones CD2-IL5 tienen un aumento en la acumulación de colágeno en la lámina propia y papilas estromales extendidas. Las fuentes de IL-5 incluyen células TH2, células linfoides innatas, mastocitos y eosinófilos. Se sugirió que las células linfoides innatas tipo 2 interactúan con los mastocitos, y las células T expresan IL-5 junto con el marcador de activación CD154 en respuesta a los alimentos desencadenantes de la EE, como la leche. La IL-5 funciona así para aumentar la densidad de las células eosinófilas en el tejido, lo que la convierte en un objetivo potencial importante en el tratamiento de las EEGI.

Las terapias biológicas dirigidas a la IL-5 demostraron eficacia en los síndromes hipereosinofílicos y el asma eosinofílica. El uso de mepolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado inmunoglobulina G1 anti-IL-5, en el tratamiento de la EE se reportó por primera vez en un estudio abierto de fase 1-2 de 4 adultos. El estudio demostró reducciones significativas en la eosinofilia periférica y esofágica y mejoría en los resultados clínicos. Se realizó un RDBPCT de mepolizumab en 11 adultos con EE durante 8 a 16 semanas. Los autores reportaron la eficacia histológica, con una reducción de 54% en el recuento medio de eosinófilos esofágicos, pero ningún paciente alcanzó el punto final primario de reducción del recuento máximo de eosinófilos a menos de 5 eos/cap. Además, ningún paciente alcanzó el umbral de menos de 15 eos/cap, y los hallazgos no demostraron una mejoría de los síntomas.

Un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, investigó el efecto del tratamiento con mepolizumab en la EE pediátrica. Los pacientes recibieron 1 de 3 brazos de dosificación diferentes de mepolizumab cada 4 semanas, para un total de 3 infusiones con valoración. Aunque no se usó un brazo de placebo, la dosis más baja se eligió para ser efectiva de forma mínima y servir como comparador. El punto final primario fue la proporción de pacientes con un recuento máximo de eosinófilos de menos de 5 eos/cap en la semana 12. La sintomatología como objetivo final se basó en un PRO diario no validado. A pesar de que el recuento máximo de eosinófilos disminuyó de forma significativa de 122.5 a 40.2 eos/cap, el punto final primario se logró en sólo 8.8% de los pacientes. Además, no se detectó mejora significativa en los síntomas mediante los brazos de dosificación..

En uno de los mayores ensayos aleatorizados, controlados con placebo del tratamiento con EE, 226 niños con la afección recibieron reslizumab, un mAb humanizado para IL-5. El estudio comparó 3 grupos de dosificación diferente que se administró cada 4 semanas con placebo. El punto final coprimario consistió en una reducción en los recuentos de eosinófilos y la evaluación global del médico en la semana. Se demostraron reducciones significativas en los recuentos máximos de eosinófilos, que variaron de 59% a 67% en comparación con 24% para el placebo. Sin embargo, menos de 25% de los sujetos alcanzaron el umbral de menos de 15 eos/cap y no se observó ningún cambio en la evaluación global del médico de los que recibieron el fármaco en comparación con el placebo.

La literatura actual indica que los agentes terapéuticos dirigidos a la IL-5 demostraron reducciones significativas de forma estadística, aunque modestas de manera relativa en la inflamación eosinofílica esofágica. Estos agentes fueron bien tolerados en los 4 estudios de inducción a corto plazo. La incapacidad para demostrar una mejora en los resultados de los síntomas se puede reflejar por los síntomas heterogéneos en la EE pediátrica, la falta de instrumentos validados PRO en la EE pediátrica, problemas con una tasa de respuesta de placebo más alta de lo anticipado, reversibilidad limitada de la remodelación fibrótica y participación de tipos de células distintas de los eosinófilos en la patogenia de la enfermedad. Las limitaciones de mepolizumab y reslizumab para lograr menos de 15 eos/cap en la mayoría de los pacientes pueden deberse a una capacidad insuficiente para disminuir los eosinófilos tisulares existentes; además, puede ser necesaria una mayor duración de la terapia. El benralizumab, que se une al receptor alfa de la IL-5 en los eosinófilos está afucosilado y produce una disminución más marcada de los eosinófilos por una mayor toxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. De manera reciente se aprobó para terapia de mantenimiento de adición para el asma eosinofílica grave. Los datos preliminares demostraron eficacia clínica e histológica en una serie pequeña de pacientes con EEGI y síndrome hipereosinofílico. Se esperan estudios futuros sobre la eficacia clínica del benralizumab en el tratamiento de las EEGI.

IL-13. La IL-13 tiene muchas funciones como activador de la respuesta inflamatoria esofágica TH2, y se produce tanto por las células TH2 como por los eosinófilos activados. La firma IL-13 del transcriptoma de la EE se replica en gran medida en células epiteliales en el tratamiento con IL-13, y se revierte con la terapia con corticoesteroides. La estimulación epitelial mediada por IL-13 induce la expresión de eotaxina-1, eotaxina-2 y eotaxina-3 por medio de STAT6, y contribuye así al reclutamiento de eosinófilos. Este papel esencial de la IL-13 en el reclutamiento de eosinófilos, por medio de la producción de eotaxina, se confirmó en modelos múridos experimentales de EE con ratones deficientes en IL-13. Además, la IL-13 intratraqueal puede inducir eosinofilia esofágica en ratones, y la estimulación de los fibroblastos facilita el reclutamiento de eosinófilos por medio de la periostina, lo que mejora la adhesión a la fibronectina. Más allá del reclutamiento de células, la IL-13 tiene un papel en la función de barrera. Reduce la diferenciación epitelial, como la disminución de la expresión de la caderina desmosomal desmogleína-1, y aumenta la expresión de la proteasa dependiente de calcio intracelular calpaína-14, proteínas que contienen repeticiones ricas en leucina 31, y la proteína citoesquelética sinaptopodina. Un rol en el esófago es la remodelación que también se describió mediante la mejora del depósito de colágeno, junto con la autofagia epitelial en una especie reactiva de oxígeno (ROS), de forma dependiente, y la inducción de la expresión de IgE. Así, la IL-13 tiene un papel pleiotrópico en el reclutamiento de eosinófilos, la disfunción de la barrera y la remodelación esofágica, y puede ofrecer un objetivo apreciable para la terapia biológica.

Tres ensayos clínicos evaluaron la eficacia de la terapia con anticuerpos anti-IL-13. Dos ensayos utilizaron mAbs dirigidos a la IL-13, mientras que el tercero se enfocó en la transmisión de señales de la IL-13 y la IL-4. QAX576, un anticuerpo monoclonal IgG1 para IL-13, se reportó en un RDBPCT de 23 adultos con EE. La proporción de pacientes que lograron el punto final primario del estudio de una reducción mayor de 75% en el recuento máximo de eosinófilos esofágicos en la semana 12 con el tratamiento con QAX576 no fue diferente de forma significativa de aquellos que recibieron placebo. Cabe señalar que el estudio no utilizó puntos finales validados, debido a que fue uno de los primeros ensayos de un estudio con agente biológico en el tratamiento de la EE. En apoyo de un papel clave para la IL-13, el recuento medio de eosinófilos disminuyó de forma significativa en 60% con el tratamiento con QAX576 en comparación con una disminución de 23% con placebo, y se mejoró la expresión de una serie de genes transcritos esofágicos relevantes.

De manera más reciente, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado por control, de 16 semanas en 99 adultos con EE reportó la eficacia de RPC4046, un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1kappa anti IL-13. El punto final primario de reducción de la cuenta media de eosinófilos esofágicos fue de más de 90 eos/cap con el fármaco activo en comparación con 4 eos/cap con el placebo (P < .0001). El estudio observó una mejora significativa en las características esofágicas de la EE identificadas de manera endoscópica y una tendencia a la mejora en los síntomas de disfagia con instrumentos validados (EREFS, Índice de Actividad de la EE). Es de destacar que se encontró una mayor mejoría de los síntomas en los pacientes cuya enfermedad se identificó como refractaria a los esteroides.

Receptor de IL-4.La IL-4 es una citocina TH2 bien descrita que se observa a niveles elevados en pacientes con EE. Es un locus de riesgo genético de la enfermedad alérgica, aunque su papel exacto en las EEGI aún no está claro. En los trastornos alérgicos, la IL-4 obliga a las células T no expuestas a convertirse en células TH2 y facilita el cambio de la clase de células B a IgE. Varias células lo producen, como células TH2, mastocitos activados, y eosinófilos. La estimulación de la IL-4 sobre epitelio permite la producción de eotaxina-3 por medio de STAT6, y contribuye así al reclutamiento de eosinófilos. El mecanismo es similar al de la IL-13 y se bloquea por el omeprazol. Esto puede explicar el efecto antiinflamatorio de los inhibidores de la bomba de protones en algunos pacientes. Debido a que la IL-4 comparte un receptor heterodimérico común con la IL-13, la terapia que apunta a la transmisión de señales de IL-4 por medio de IL4Ralfa afectará las vías de IL-4 e IL-13 y puede ser eficaz.

El dupilumab, un mAb antirreceptor alfa de la IL-4 completamente humano que inhibe la transmisión de señales de IL-4 e IL-13, se aprobó de manera reciente para el tratamiento de adultos con dermatitis atópica de moderada a grave. Los resultados de un RDBPCT fase 2, multicéntrico, en adultos con EE se reportaron de manera reciente. El estudio alcanzó el punto final primario de mejora significativa de los síntomas de disfagia y puntos finales secundarios con respecto a los recuentos de eosinófilos esofágicos, características endoscópicas (EREFS) y puntaje histológico completo (Puntaje de Gravedad Histológica de la EE). Los autores reportaron que 82.6% de los pacientes alcanzó el umbral de menos de 15 eos/cap en la semana 12 con dupilumab en comparación con ninguno con placebo.

En conjunto, los ensayos recientes de productos biológicos dirigidos a IL-13 e IL-4 demostraron reducciones significativas en la eosinofilia esofágica y mejoría en los síntomas de disfagia. Aunque las comparaciones directas no son posibles debido a las diferencias en la metodología, las mejoras histológicas reportadas parecen ser más sustanciales que las que se reportaron en ensayos anteriores de agentes biológicos con terapia dirigida a IL-5. El uso de los puntos finales validados de síntomas, endoscópicos e histológicos justifica la eficacia de la terapia dirigida por IL-4 e IL-13. Los resultados preliminares que sugieren que la efectividad en pacientes refractarios a los esteroides son interesantes, ya que estos pacientes pueden ser candidatos ideales para este tipo de tratamiento.

CONCLUSIONES

La base científica y la aplicación clínica de terapias dirigidas a vías inmunológicas específicas en la EE y las EEGI son áreas de interés activo y relevancia creciente. Un importante subgrupo de pacientes con EE muestra una respuesta limitada a los esteroides tópicos y las terapias de dieta de eliminación, lo que trae a la luz una necesidad terapéutica importante no satisfecha. Además, los datos son no concluyentes con respecto a la efectividad y seguridad a largo plazo de los esteroides tópicos y las terapias dietéticas. Para las EEGI, el uso de esteroides sistémicos presenta riesgos inaceptables a largo plazo. La terapia dietética para EE y EEGI afecta de forma negativa la calidad de vida al requerir la evitación de muchos alimentos de mesa ingeridos de forma común. Varios de los agentes biológicos en esta revisión analizan los mecanismos diana comunes a múltiples manifestaciones de atopia. Debido a que los pacientes con EE y EEGI se manifiestan de forma típica con las formas de enfermedad alérgica “extraesofágica” y “extraintestinal”, la terapia sistémica con un biológico ofrece posibles ventajas como un enfoque de tratamiento global que podría limitar la necesidad de tratamientos médicos locales, activos a nivel local y de prevención de alérgenos. De los agentes evaluados, los productos biológicos dirigidos a IL-4 e IL-13 demostraron los beneficios de tratamiento más sólidos con evaluaciones de resultados validadas (consulte la Tabla E1 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). Se espera que los ensayos clínicos en curso que utilicen métricas de resultados clínicos y trabajos de investigación conduzcan a estrategias novedosas, eficaces y seguras de tratamiento biológico para los trastornos eosinofílicos gastrointestinales que son cada vez más reconocidos a nivel mundial.