INTRODUCCIÓN

La alergia alimentaria (AA) se define como “un efecto adverso para la salud que surge de una respuesta específica del sistema inmunitario que ocurre de forma reproducible al exponerse a un alimento dado”. La prevalencia de la AA aumentó en casi 50% en las últimas 2 décadas en países con un estilo de vida occidental. Se estima que la AA afecta de 6% a 8% de los niños en los Estados Unidos y de manera aproximada de 3% a 4% de los adultos, lo que lleva a una mayor preocupación por entender todos los aspectos de las AA, que incluyen desde la prevención hasta el tratamiento.

El diagnóstico de las AA es un desafío, con dificultades asociadas con la mayoría de los métodos de prueba. A pesar de varios avances en el campo, la prueba de reto alimentario doble ciego controlada con placebo (DBPCFC) persiste como el estándar de oro para el diagnóstico de AA. Es importante una correcta identificación de las AA, no sólo para prevenir reacciones sino también para evitar restricciones dietéticas innecesarias que afecten al crecimiento de manera negativa.

Este artículo describe los métodos de diagnóstico para el diagnóstico de las alergias alimentarias mediadas por inmunoglobulina E (IgE) y hace énfasis en los análisis moleculares para alérgenos (AMA) y el test de activación de basófilos (TAB). Este artículo no incluye la evaluación de las AA no mediadas por IgE, que implican enfoques de diagnóstico diferentes.

HISTORIA CLÍNICA

Como con cualquier enfermedad, una historia detallada es importante y guía más pruebas:

• Una descripción de los síntomas típicos de las alergias mediadas por IgE (descritos en la Tabla 1), el tiempo de aparición de los síntomas en relación con la ingestión de alimentos (en general de minutos a 1-2 horas), la reproducibilidad de los síntomas con la ingestión subsecuente de alimentos, la forma (por ejemplo, crudo vs cocinado), y la cantidad de alimentos ingeridos, todos son relevantes en el diagnóstico de las AA.

• Es importante descartar condiciones que imiten a las AA (Cuadro 1).

• Ciertas poblaciones tienen un riesgo mayor de AA: las personas con eccema, asma, rinitis alérgica, otras AA y los antecedentes familiares de enfermedad atópica (EA).

• Cofactores asociados, que incluyen a la enfermedad febril aguda, una exacerbación del asma, el ejercicio, la ingestión de alcohol, medicamentos que aumenten el pH gástrico y los antiinflamatorios no esteroideos pueden empeorar la gravedad de una reacción alérgica y deben evaluarse.

• El conocimiento de la reactividad cruzada entre las familias de proteínas de los alimentos debe guiar a la realización de otras pruebas para excluir una alergia a alimentos relacionados si estos no se ingieren. Esto debe hacerse con cautela ya que el hacer pruebas para todas las proteínas homólogas pueden llevar a la eliminación de alimentos que demuestran sensibilización sin que estos causen reacciones alérgicas reales. La Fig. 1 resume la tasa aproximada de reactividad cruzada entre diferentes alimentos. Las decisiones con respecto al resultado de las pruebas deben basarse en la probabilidad de alergia y la importancia nutricional y social de los alimentos.

PRUEBAS ESTÁNDARES

Además de una historia clínica detallada, se pueden considerar varias pruebas de diagnóstico en la evaluación de las AA.

Por lo común, la ruta diagnóstica comienza con una prueba cutánea por punción (SPT) del alérgeno sospechado ya sea en conjunto o sin la determinación de una IgE específica en suero (ssIgE). Ambas pruebas detectan IgE específica para un antígeno determinado (asIgE). La presencia de asIgE se llama “sensibilización” y su sola presencia no confirma una AA ya que la asIgE puede estar presente en ausencia de alergia clínica. Por lo tanto, estas pruebas deben interpretarse en el contexto de la historia clínica. Un diámetro mayor de la SPT o ssIgE más alta corresponden a una mayor probabilidad de reacción clínica, pero no predicen la gravedad de la reacción. El advenimiento de las pruebas AMA hizo posible identificar la sensibilización a alérgenos que predicen reacciones sistémicas.

PRUEBAS CUTÁNEAS POR PUNCIÓN

Durante el procedimiento de las SPT, la superficie de la piel se pincha con un alérgeno para medir la asIgE unida a los mastocitos cutáneos. La STP da como resultado una respuesta de roncha y eritema, que se mide a los 15 minutos. Las SPT tienen utilidad limitada en pacientes con dermografismo o que toman antihistamínicos sistémicos. Los tamaños de roncha varían con la edad, el sitio del cuerpo usado para las pruebas (en general es mayor en la espalda en comparación con los antebrazos), el dispositivo utilizado, la potencia del extracto comercial manufacturado, o si se usa alimento fresco. El valor predictivo negativo (VPN) de las SPT es mayor de 90%, por lo que es una prueba útil para excluir AA en ausencia de una historia clínica convincente. Esto es en especial cierto para los alérgenos mayores para los que están disponibles extractos comerciales para las pruebas cutáneas. Pueden ocurrir SPT falsas negativas si los extractos comerciales no son estandarizados y falta el alérgeno en cantidad suficiente. Esto es cierto de manera particular para las frutas y verduras en las que los antígenos se destruyen durante el proceso de manufactura. En estos casos, se pueden usar pruebas “prick to prick” con alimentos frescos.

El valor predictivo positivo (VPP) de las SPT depende de la edad del paciente y del alérgeno alimentario, y puede diferir con el método utilizado de SPT y la presencia de atopia. Los valores de 95% del VPP se establecieron sólo para unos pocos alérgenos alimentarios principales (resumidos en la Tabla 2). En general, una SPT más grande correlaciona con una probabilidad mayor de reacción.

Las SPT deben realizarse por un personal capacitado en una instalación capaz de manejar una anafilaxia, pese a que rara vez se desencadena por SPT. No se recomiendan las pruebas cutáneas intradérmicas para el diagnóstico de AA ya que pueden provocar anafilaxia y se asocian con tasas altas de resultados falsos positivos.

INMUNOGLOBULINA E SÉRICA ESPECÍFICA PARA ALÉRGENOS DE ALIMENTOS

La prueba in vitro basada en extractos para la determinación de IgE sérica específica para alérgenos (ssIgE) es otra herramienta diagnóstica. Los médicos pueden enviar la ssIgE desde su oficina y se puede usar en pacientes no cooperadores con las pruebas cutáneas, en aquellos con una enfermedad cutánea extensa, o en quienes no pueden suspender su tratamiento con antihistamínicos orales.

La IgE específica sérica al alérgeno tiene una sensibilidad alta, pero una especificidad baja para las AA. Una ssIgE detectable no es por sí misma diagnóstica de AA, pero el aumento de los niveles de ssIgE correlacionan con una mayor probabilidad de alergia real. Cabe notar, que entre 10% a 25% de los casos, las reacciones alérgicas pueden ocurrir con ssIgE indetectable. Esto puede explicarse por una sensibilidad insuficiente del inmunoanálisis y/o la pérdida de los alérgenos menores durante la preparación del extracto para el inmunoanálisis.

Se establecieron los valores predictivos de reactividad clínica para algunos alimentos (resumidos en la Tabla 3). Cuando los niveles de ssIgE son mayores o iguales a 95% del VPP, la AA es probable. Si los niveles de ssIgE son menores o iguales a 50% del VPP, se puede considerar realizar una prueba de reto oral al alimento (OFC) supervisada por un médico para excluir la AA. Estos valores de corte se establecieron acuerdo con el ImmunoCAP (ThermoFisher, Waltham, Massachusetts, EE. UU.) y no son comparables con los niveles medidos por otros equipos de inmunoanálisis. Los valores de corte difieren con la edad debido a que niveles más bajos de anticuerpos ssIgE tienen un mayor VPP en lactantes y niños pequeños. Estos valores también se afectan por si el historial previo de reacciones, lo cual se asocia con una probabilidad más alta antes de la prueba.

Pocos estudios sugieren interpretar ssIgE al alérgeno en el contexto de la IgE total para una precisión mejorada. Se necesitan más estudios antes de poder utilizar este método en la práctica clínica. Aunque ningún factor por separado es un predictor absoluto por sí mismo, el uso de una combinación de factores podría aumentar la certeza de los modelos predictivos. DunnGalvin y colegas desarrollaron modelos predictivos para el cacahuate, la leche y el huevo con 6 factores clínicos: las pruebas cutáneas, la ssIgE, la IgE total menos la ssIgE, los síntomas clínicos, el sexo y la edad. La sensibilidad y la especificidad del algoritmo de Cork-Southampton que incorpora estas 6 variables fueron más altas que usar las pruebas cutáneas o la ssIgE, o una combinación de SPT y de ssIgE. La edad tiende a ser un predictor importante en estos modelos, mientras que el tiempo desde la última reacción parece ser menos importante. Además, la importancia relativa de un factor individual varía según el tipo de alimento.

En los lactantes, la ssIgE podría ser más sensible que las SPT. En el estudio “Aprendizaje Temprano de la Alergia al Cacahuate” (LEAP), que enroló a lactantes en el grupo de edad de 4 a 11 meses, casi 28% de los niños con pruebas cutáneas negativas tenía ssIgE detectable para el cacahuate. La raza también afecta al VPP de los niveles de ssIgE. Es común que la raza negra se asocie con niveles más altos de ssIgE, pero con menor reactividad clínica. En el estudio LEAP, se observó que niveles más altos de ssIgE para cacahuate en los sujetos negros a menudo se asociaron con STP negativas, y sin reactividad clínica en comparación con otras razas. Por lo tanto, se asumió que las SPT eran un predictor más preciso en sujetos de raza negra.

Las guías de AA sugieren la combinación de SPT con ssIgE para aumentar el VPP y el VPN para el diagnóstico de AA.

Otros usos de la ssIgE incluyen el monitoreo periódico de la tendencia longitudinal para determinar la resolución de la AA. En cuanto al huevo y la leche, una disminución de 50% en la ssIgE por un periodo de 12 meses, es más probable que prediga la resolución de la alergia en comparación con una disminución más lenta en un período largo de tiempo.

Los niños con niveles pico de ssIgE mayores a lo largo de su vida (en general arriba de 50 kilounidades de IgE específica para un alérgeno por litro [kUA/L]) tienen más probabilidades de tener una alergia persistente a la leche de vaca, el huevo, la soya y el trigo.

El “Consorcio para la Investigación de las Alergias a los Alimentos” desarrolló una calculadora basada en la Web para aconsejar a las familias sobre el pronóstico de la alergia a la leche bovina en niños menores de 15 meses (www.cofargroup.org). La calculadora se basa en la ssIgE para la leche de vaca, las SPT y la gravedad de la dermatitis atópica, que son mejores predictores de la resolución de la alergia a la leche bovina (Fig. 2). Una calculadora de pronóstico para la alergia al huevo también está disponible.

ANÁLISIS MOLECULAR PARA ALÉRGENOS

El AMA (también conocido como prueba de diagnóstico de resolución por componentes) aumenta la precisión de las pruebas convencionales. La ssIgE convencional mide la IgE del extracto entero del alimento, que contiene tanto componentes alergénicos como no alérgicos. El AMA, por otro lado, identifica a la IgE unida a antígenos proteicos específicos en un alimento.

El AMA puede separar la IgE relevante en la clínica de la irrelevante con beneficio pronóstico. Esto es más útil si cuando una isoforma principal de la proteína se asocia con la reacción alérgica o cuando el alérgeno se degrada con facilidad por el calor o la digestión. Las proteínas que son resistentes al calor o a la digestión son más propensas a causar reacciones sistémicas. Por ejemplo, ovomucoide es una proteína resistente al calor de la clara de huevo. Los individuos en los que predomina la sensibilización a ovomucoide son menos propensos a tolerar productos horneados de huevo y el AMA ayuda a identificar este fenotipo.

El AMA también se puede aplicar para evaluar la sensibilización a alimentos que comparten proteínas homólogas con aeroalérgenos. Los pacientes sensibilizados de manera primaria a la proteína de la avellana Cor a 1, que es un homóloga de Bet v 1 (abedul), tienen una mayor probabilidad de experimentar síntomas orales leves o no tener síntomas en comparación con los pacientes sensibilizados a las proteínas de almacenamiento de las semillas (Cor a 9, Cor a 14) que son más propensos a experimentar síntomas sistémicos.

La relación de componente-IgE específica con la IgE total no mejora la capacidad predictiva del AMA, niveles altos de IgE total reducen la probabilidad de pruebas de reto positivas para Ara h2 para el cacahuate y Cor A 14 para la avellana.

Dos inmunoanálisis comerciales miden la IgE para alérgenos alimentarios individuales. El inmunoanálisis enzimático fluorescente (ImmunoCAP) usa proteínas nativas o recombinantes purificadas y proporciona resultados cuantitativos expresados como kUA/L. Un inmunoanálisis basado en la técnica de análisis en micromatrices (ImmunoCAP ISAC) mide la IgE específica para más de 100 alérgenos de forma simultánea. Los resultados obtenidos de ISAC son semicuantitativos y se expresan en unidades estandarizadas ISAC (ISUs). Es importante notar que, debido a que cubre un espectro amplio de alérgenos alimentarios, este tipo de prueba tiene el potencial de sobrediagnosticar alergias alimentarias al detectar la sensibilización a alimentos sin relevancia clínica.

El AMA para el cacahuate es el más estudiado y más usado en la práctica. Aunque Ara h 1, 2 y 3 se asocian con alergia sistémica a los cacahuates, Ara h 2 es el mejor predictor de alergia al cacahuate con una sensibilidad cercana a 100% y especificidad cercana a 96.1% en un estudio. Por el contrario, la monosensibilización a Ara h 8 (un homólogo de la proteína lábil del abedul Bet v 1) en general se asocia con síntomas orales leves o sin síntomas. Estos pacientes deben someterse a una prueba de reto oral supervisada por un médico debido a que es probable que toleren el cacahuate. A notar, Ara h 6 también se asocia con reacciones sistémicas, pero solo está disponible con ISAC. Se resumen los alérgenos alimentarios mayores de importancia clínica en la Tabla 4.

TEST DE ACTIVACIÓN DE BASÓFILOS

Se provoca una reacción alérgica cuando un alérgeno cruza con el FcεRI unido en la superficie de membrana con la IgE de basófilos y mastocitos, que luego se degranulan para liberar histamina y otros mediadores. El TAB imita una reacción alérgica y refleja más una respuesta funcional que una sensibilización. La citometría de flujo detecta la activación de marcadores de superficie, por lo general CD63 y CD203c, en los basófilos estimulados por alérgenos. El TAB debería ser capaz de distinguir entre los pacientes con alergia clínica y los individuos sensibilizados pero tolerantes. El BAT también puede predecir la anafilaxia.

Se pueden usar extractos crudos de alérgenos, así como extractos purificados o recombinantes para estimular a los basófilos en el TAB. Los resultados del TAB se pueden reportar como reactividad o sensibilidad de los basófilos. La reactividad de los basófilos se reporta como la proporción máxima (CD-max) de basófilos activados medida en una concentración dada de alérgenos estimulantes. La sensibilidad de los basófilos (EC50 o CDsens) se refiere a la concentración efectiva más baja de alérgenos que provoca 50% de activación máxima de basófilos. Un área bajo de la curva de dosis-respuesta, que provee una medida de la reactividad y la sensibilidad de los basófilos, también debe medirse.

El TAB tiene sensibilidad y especificidad altas para el diagnóstico de alergias al cacahuate, avellana, huevos, leche de vaca y trigo, así como para los síndromes polen-alimento a la manzana, avellana, apio y zanahoria.

El TAB tiene en general una sensibilidad comparable con las pruebas cutáneas y la ssIgE, pero mejor especificidad como prueba diagnóstica para las AA. En los casos donde las pruebas cutáneas y la ssIgE provean resultados no concluyentes o equívocos, el TAB puede ser útil como un paso intermedio antes de proceder con una prueba de reto oral para confirmar la AA.

El TAB también diferencia entre los fenotipos de AA. Por ejemplo, la reactividad de los basófilos específica para la leche es mayor en el grupo de niños reactivos a la leche horneada en comparación con los niños tolerantes a la leche horneada pero reactivos a la leche no horneada. Los resultados del TAB correlacionaron también con los puntajes de gravedad del DBPCFC en un estudio de pacientes de 12 y 45 años con alergia al cacahuate, frutos secos, pescado, mariscos y sésamo.

El TAB puede ser útil en la evaluación de la resolución de AA, como leche de vaca, trigo y huevo, que a menudo se superan, y para ayudar a determinar cuándo estos se pueden reintroducir de manera segura en la dieta de un niño. Se observó disminución de la sensibilidad y reactividad de los basófilos en los pacientes con respuesta clínica (desensibilización) a la inmunoterapia sublingual y oral para cacahuate, leche de vaca y huevo. El TAB puede usarse de manera eventual para abordar el desarrollo de tolerancia clínica y respuesta a terapias inmunomoduladoras para las AA.

El TAB permanece como una modalidad de investigación y no debe usarse como una prueba única para el diagnóstico de AA. Son necesarios estudios adicionales para estandarizar los métodos de laboratorio y validar los valores del TAB para diferentes alérgenos alimentarios y para diferentes poblaciones, así como para evaluar la utilidad del TAB para el monitoreo de la resolución natural de las AA y la respuesta clínica a tratamientos emergentes para la AA. Los resultados del TAB puede considerarse en combinación con otras pruebas diagnósticas y pueden mejorar la seguridad y reducir el número de pruebas de reto oral para alimentos.

ANÁLISIS DE EPÍTOPOS

Las pruebas serológicas convencionales y el AMA evalúan la respuesta de ssIgE a proteínas alergénicas completas, mientras que el mapeo de epítopos permite el análisis de la IgE unida a segmentos específicos de las proteínas alergénicas (epítopos). Los epítopos inmunodominantes son aquellos que se unen a la mayor parte de las IgE específicas para los alimentos y se reconocen por la mayoría de los pacientes con AA clínica. Los epítopos de unión a la IgE pueden ser secuenciales o conformacionales. Los epítopos secuenciales se componen de una secuencia lineal de aminoácidos vecinos en una proteína. Los epítopos conformacionales incluyen aminoácidos que no son secuenciales y que sólo tienen una unión en conjunto cuando la proteína está en su conformación terciaria (o plegada).

Los epítopos conformacionales son más susceptibles de degradación por cocción y digestión enzimática, por lo que son menos alergénicos que los epítopos lineales. Los pacientes con IgE que reconoce epítopos secuenciales de ovoalbúmina y ovomucoide tienen una alergia más persistente al huevo que aquellos que se unen de manera primaria a epítopos conformacionales.

Con el uso de la técnica de análisis en micromatrices de proteínas, se puede analizar la unión de IgE a múltiples péptidos lineales cortos alergénicos en un alérgeno alimentario. Este análisis de epítopos se aplica a la leche, al huevo y al cacahuate. Para la alergia a la leche, los pacientes con IgE hacia múltiples epítopos alergénicos lineales de la beta-lactoglobulina pueden tener una alergia persistente a la leche bovina en comparación con aquellos que sólo reconocen epítopos conformacionales de la alfa-lactoalbúmina. La IgE que se une a un mayor número de epítopos con mayor afinidad también puede ser predictiva de reacciones alérgicas más graves, con reactividad a la leche horneada y con una alergia más persistente a la leche de vaca. De manera similar, una mayor diversidad de epítopos se corresponde con mayor sensibilidad clínica y gravedad de la alergia al cacahuate.

Aunque el análisis de epítopos es todavía de forma primaria una modalidad de investigación, puede resultar ser una herramienta adicional para diagnosticar AA sintomáticas, para diferenciar entre varios fenotipos y ayudar a determinar el pronóstico.

RETO ORAL PARA ALIMENTOS

Un DBPCFC es el estándar de oro para el diagnóstico de AA, aunque los retos orales a alimentos simple ciego y abiertos (no cegados), a pesar de estar más sujetos a sesgos y tener resultados falsos positivos más frecuentes, son más prácticos en la mayoría de los entornos clínicos.

La decisión de realizar un OFC debe guiarse por la historia clínica del paciente, la ssIgE y/o la SPT. Realizar pruebas de diagnóstico adicionales, una vez que estén estandarizadas, puede de manera eventual ser también un factor en el momento de decidir si realizar un OFC. No se debe realizar un OFC si la historia y/o las pruebas son convincentes de que el alimento provocará una reacción alérgica aguda. Esta prueba se podrá realizar si el historial del paciente es incierto, o si las pruebas diagnósticas anteriores son negativas, inconclusas o si están un poco por debajo de los niveles del umbral predictivo de reactividad clínica.

También se justifica un OFC si la historia clínica o las pruebas de diagnóstico indican que la AA puede haberse resuelto. Los beneficios sociales y nutricionales de agregar el alimento del reto a la dieta de un paciente deben tenerse en cuenta. Los riesgos, incluido el potencial para provocar una reacción alérgica grave y las consecuencias emocionales de no tolerar el alimento, deben también considerarse con cuidado al decidir realizarla.

El OFC debe realizarse en una instalación equipada por completo para tratar una anafilaxia y donde el personal médico esté capacitado para tratarla.

Durante un OFC, el alimento debe administrarse de manera gradual, en dosis progresivas para minimizar el riesgo de anafilaxia y ayudar a identificar la dosis más baja que provoque síntomas. Pueden usarse varias formas y preparaciones de alimentos, así como diferentes dosis iniciales y totales. La cocción disminuye la alergenicidad de la leche y el huevo y puede no provocar una reacción en personas alérgicas a las formas frescas o crudas de leche y huevo. La alergenicidad a la carne vacuna, diferentes mariscos, frutas y verduras también pueden verse afectada por la preparación y los métodos de cocción. Para los retos “ciegos”, los alimentos deben mezclarse con un vehículo apropiado que enmascare su sabor, olor y textura. También se puede incorporar un alimento-placebo en el desafío. Los protocolos publicados difieren con respecto al número y el momento de los intervalos de dosificación, así como con los períodos de observación, sin embargo, la mayoría de los OFCs se realizan en general durante varias horas.

El OFC debe suspenderse si aparecen síntomas de alergia y deben administrarse de inmediato medicamentos para el tratamiento de dichos síntomas. En caso de un OFC negativo (sin síntomas alérgicos), el paciente debe introducir de manera subsecuente el alimento del reto en su dieta en casa y debe ser instruido a ingerir la comida de forma regular para mantener la tolerancia. Los pacientes deben ser instruidos para que continúen evitando cualquier alimento que provoque una reacción alérgica durante el OFC. Se debe proporcionar educación y orientación a las familias para realizar la restricción a los alérgenos alimentarios de manera segura y exitosa. (https://web.emmes.com/study/cofar/EducationProgram.htm.)

Se deben tener consideraciones especiales cuando se llevan a cabo el OFC en lactantes. Con la recomendación de las guías actuales de la introducción temprana del cacahuate a los lactantes con riesgo alto de desarrollar alergia al cacahuate, es probable que haya un mayor número de pruebas de reto oral para el cacahuate para lactantes entre 4 a 11 meses de edad que tienen AA de inicio temprano (eccema grave y/o alergia al huevo). Un reporte del Grupo de Trabajo del Comité de Reacciones Adversas a los Alimentos de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología proporciona una guía específica para la prueba de reto oral para el cacahuate para los lactantes, y tiene en cuenta las etapas de desarrollo del lactante y las formas, texturas y cantidades de cacahuate apropiadas que deben ofrecerse para la edad.

MÉTODOS NO PROBADOS

No se recomiendan para el diagnóstico de AA la medición de IgG específica de alérgenos, la quinesiología aplicada, los ensayos de citotoxicidad, y el análisis de jugo gástrico. Estos tópicos se discuten después (Ver el artículo de Catherine Hammond y Jay A. Lieberman, “Pruebas de diagnóstico no probadas para la alergia a los alimentos” en este número para obtener más detalles).

RESUMEN

La AA evoluciona de forma rápida a raíz de una mayor prevalencia y una mayor conciencia entre médicos y padres por igual. Nuevos métodos de diagnóstico prometedores, como AMA, TAB y mapeo de epítopos, están bajo investigación activa. Aunque tempranos los datos son alentadores, se deben realizar estudios más sólidos antes de estas pruebas puedan usarse de forma clínica.

Las pruebas estándar para las AA incluyen la SPT y la ssIgE. Estas pruebas son sensibles, pero no específicas y debe interpretarse con precaución. Aunque se determinaron algunos puntos de corte altamente predictivos de SPT y ssIgE para las alergias a la leche, el huevo y el cacahuate, estos niveles no están bien descritos para la mayoría de los otros alérgenos. La atención ahora se enfoca en el AMA, lo que de manera probable aumentará la especificidad del diagnóstico de las AA. El futuro del diagnóstico de las AA quizás radique en el uso de múltiples parámetros de diagnóstico, junto con la historia clínica para aumentar la precisión y minimizar la dependencia en los OFCs.