El aspecto más externo de la piel consiste en una capa cornificada compuesta de lípidos y proteínas con folículos pilosos y glándulas que secretan lípidos, péptidos antimicrobianos, enzimas, sales y muchos otros compuestos (Fig. 1a). Mientras que la superficie de la piel es un ambiente aeróbico ácido, altamente salino y desecado, las invaginaciones que forman las unidades folículo-sebáceas son de forma comparativa más anaeróbicas e incluso más ricas en lípidos (Fig.1b).
La superficie de la piel y los folículos son distintos de manera física y química de otros sitios de barrera ricos en microbios: los intestinos delgado y grueso. El intestino es húmedo, rico en polisacáridos, con pH neutro y lleno de diversas fuentes de carbono y nitrógeno. Además, a diferencia del folículo piloso, las características de las criptas intestinales más profundas que están más cerca del epitelio son más aeróbicas, mientras que en el lumen son más anaeróbicas. La piel, por otro lado, está repleta de lípidos diversos e inusuales que no se encuentran en ningún otro lugar del cuerpo (Fig. 2). Algunos de estos lípidos, como el ácido sapiénico, pueden tener actividades antimicrobianas, mientras que otros, como los triglicéridos, pueden metabolizarse por los microbios en ácidos grasos libres y en di y monoglicéridos que pueden ser bioactivos contra otros microbios o estimuladores de las células del huésped.
La superficie de la piel y los folículos son distintos de manera física y química de otros sitios de barrera ricos en microbios: los intestinos delgado y grueso. El intestino es húmedo, rico en polisacáridos, con pH neutro y lleno de diversas fuentes de carbono y nitrógeno. Además, a diferencia del folículo piloso, las características de las criptas intestinales más profundas que están más cerca del epitelio son más aeróbicas, mientras que en el lumen son más anaeróbicas. La piel, por otro lado, está repleta de lípidos diversos e inusuales que no se encuentran en ningún otro lugar del cuerpo (Fig. 2). Algunos de estos lípidos, como el ácido sapiénico, pueden tener actividades antimicrobianas, mientras que otros, como los triglicéridos, pueden metabolizarse por los microbios en ácidos grasos libres y en di y monoglicéridos que pueden ser bioactivos contra otros microbios o estimuladores de las células del huésped.
Entre las regiones de la piel, la densidad y la variedad de glándulas y folículos pilosos varían de forma considerable, se crea un paisaje complejo tanto físico y químico con nichos distintos de manera geográfica para el crecimiento bacteriano. Por ejemplo, Cutibacterium (antesPropionibacterium) y especies de Staphylococcus dominan las áreas sebáceas (como la cara y el torso), mientras que Corynebacterium, Staphylococcus y Proteobacteria-beta se encuentran en áreas húmedas (como las axilas y los pliegues de codo y rodilla).
En términos generales, la química de un nicho de la piel impulsa la composición de su microbioma, pero factores desconocidos microbianos y del huésped contribuyen a diferencias de nivel importantes en la composición de las especies y de las cepas. Para algunas especies, como la Cutibacterium acnes, la misma cepa tiende a colonizar múltiples sitios corporales del mismo individuo; otros, como el Staphylococcus epidermidis, difieren entre los sitios corporales de un individuo (pero tienden a ser similares, por ejemplo, en las axilas de individuos diferentes). La mayoría de la clasificación metagenómica del microbioma humano se centra en la composición de las especies. Sin embargo, trabajos recientes demuestran que, incluso dentro de la misma especie, diferentes cepas pueden diferir de manera notable en sus efectos en el huésped. Las diferencias a nivel de cepa son, en gran parte, inexploradas y son una frontera para los estudios de la microbiota de la piel.
El proceso de adición de la microbiota de la piel comienza desde el nacimiento y en un principio se desarrolla durante varias semanas según el sitio del cuerpo. La microbiota cambia de forma notable durante la pubertad, con un predominio mayor de Corynebacterium yCutibacterium (antesPropionibacterium) y disminución de la cantidad de Firmicutes (incluidas las especies de Staphylococcus y Streptococcus). En la edad adulta, a pesar de la exposición continua de la piel al medio ambiente, la composición microbiana permanece, de manera increíble, estable a lo largo del tiempo. Esto sugiere que existen interacciones estabilizadoras que son beneficiosas entre los microbios comensales y entre los microbios y el huésped.
La composición del microbioma de la piel puede cambiar de forma notable durante la inflamación. Aún no se entiende como los patógenos y la inflamación de la piel contribuyen al círculo vicioso de cómo se restablece la homeostasis o cómo los patógenos interactúan con la población comensales existentes. El rol crítico del contexto para el resultado de una interacción microbio-huésped es la base de esta reseña. Por ejemplo, los patógenos como Staphylococcus aureus a menudo colonizan la piel de forma asintomática, mientras que los patógenos mutualistas como S. epidermidis a veces pueden causar la enfermedad. En esta revisión, se destacan los trabajos recientes que demuestran que las interacciones huésped-microbio caen a lo largo de un continuo en el que la patogenicidad sola y el mutualismo son lados extremos, y rara vez son descriptores útiles. Se discute la importancia de la predisposición genética, el nivel de activación inmune del huésped, el ambiente físico y químico del nicho, y la supresión o activación de las interacciones microbio-microbio hasta el resultado de la interacción huésped-microbio, y se considera cómo se extiende la colonización desde la superficie de la piel a los folículos e incluso a los tejidos subcutáneos.
Interacciones huésped-mutualistas
La mayoría de los microbios que viven en la piel se comportan como comensales o mutualistas bajo un estado estacionario. En contraste con el intestino de los ratones libres de gérmenes, que muestra un desarrollo de los órganos linfoides extremadamente alterado, la piel de los ratones libres de gérmenes no muestra defectos morfológicos marcados. No obstante, los microbios residentes en la piel desempeñan un papel importante en la maduración y la homeostasis de la inmunidad cutánea. La microbiota de la piel modula la expresión de diversos factores innatos, incluidos la interleucina 1a (IL-1a), los componentes del complemento y péptidos antimicrobianos (AMPs), que se producen por queratinocitos y sebocitos (Fig.. 1a). Los AMP derivados de la piel constituyen familias de proteínas diversas, pero predominan las catelicidinas y las β-defensinas. Aunque algunos AMP se expresan de forma constitutiva, otros pueden estimularse por miembros específicos de la microbiota, como Cutibacterium, o producirse por los propios microbios (incluidos los tiopéptidos de Cutibacterium y los AMP de S. epidermidis). Todavía no se sabe cómo la combinación de AMP producidos por microbiota y los inducidos por la microbiota dan forma a las comunidades microbianas, pero esta señal multidireccional es probable que desempeñe un papel importante en la ecología de las comunidades microbianas de la piel.
Un género importante de las bacterias residentes de la piel es Corynebacterium, cuyos miembros están presentes en todos los sitios del cuerpo y dominan en sitios húmedos. Es interesantes que las corinebacterias comparten, de manera estrecha, muchas características microbiológicas con las micobacterias, pero estos dos géneros interactúan de manera muy diferente con el huésped. Es un desafío entender cómo el sistema inmune distingue entre bacterias con estructuras superficiales y celulares similares (Fig. 3), y determina qué factores únicos de Corynebacterium son los responsables de su comensalismo. Estas preguntas ayudarán a definir las diferencias a nivel molecular entre el mutualismo y la patogenicidad, y explicarán cómo las bacterias comensales “educan” al sistema inmune cutáneo.
La Corynebacterium minutissimum (eritrasma) y la Corynebacterium tenuis (tricomicosis axilar) se asocian con patología cutánea superficial, pero la mayoría de las especies de Corynebacterium presentes en estudios del microbioma de la piel no causan ninguna enfermedad conocida. Las corinebacterias y las micobacterias comparten la característica inusual entre las bacterias Gram-positivas ya que tienen una membrana externa, análoga a la de las bacterias Gram negativas (Fig. 3). Esta membrana externa consiste en una bicapa lipídica externa de ácidos grasos de cadena larga con ramificación α, que se llaman ácidos micólicos, que envuelven (y se unen de forma covalente a) la red de peptidoglicanos que se encuentra debajo. La pared celular de Corynebacterium presenta lipoglicanos adicionales denominados lipomananos y lipoarabinomananos, que se anclan a la membrana plasmática y tienen cadenas largas de oligosacáridos que emanan de la superficie celular. Lipomananos y lipoarabinomananos son ligandos para los receptores de glicano del huésped como receptores tipo Toll (TLR) y receptores de lectina tipo C, que generan respuestas pro o antiinflamatorias según su estructura y el contexto inmunológico en el que se detectan. En las micobacterias, los lipomananos y los lipoarabinomananos desempeñan un papel importante en el reconocimiento y la evasión inmune. Queda por determinar si las estructuras similares en las corinebacterias afectan a las células inmunes cutáneas, y si el reconocimiento inmunológico de las corinebacterias puede proteger contra futuras infecciones por micobacterias.
Además de las interacciones microbio-huésped, muchos reportes sugieren que las interacciones microbio-microbio también tienen un impacto en la salud humana. Por ejemplo, se demostró de manera reciente que un residente común de la piel, Corynebacterium accolens, inhibe el crecimiento de Streptococcus pneumoniae, un patógeno común del tracto respiratorio. El principio activo de esta interacción es una lipasa corinebacteriana esencial que hidroliza la trioleína para liberar ácido oleico, que inhibe el crecimiento neumocócico. Otro residente común de la piel, Corynebacterium striatum, altera el programa transcripcional global de S. aureus de una manera que suprime los genes relacionados con la virulencia y estimula genes asociados con el comensalismo. Estos datos sugieren que el papel de los microbios residentes en la piel va más allá de la exclusión competitiva; es probable que estos microbios participen en una red de interacciones microbio-microbio que ayuda a sintonizar el comportamiento de sus corresidentes de maneras sutiles y específicas, en este contexto.
Otro grupo dominante de colonizadores de la piel son las especies de Staphylococcus coagulasa-negativas, la más prominente de las cuales es S. epidermidis. Aunque S. epidermidis puede ser un patógeno oportunista en el contexto de la inmunosupresión primaria o iatrogénica, actúa como mutualista. Las especies de Staphylococcus residentes de la piel participan en interacciones microbio-microbio que son beneficiosas para el huésped. Por ejemplo, se demostró que S. epidermidis y Staphylococcus hominis secretan péptidos antimicrobianos que suprimen a S. aureus, y el trasplante de estas especies sobre la piel de pacientes con dermatitis atópica provocó una disminución de la colonización por S. aureus.
Estudios recientes de S. epidermidis proporcionaron la primera evidencia de que las bacterias residentes en la piel no son sólo residentes pasivos; participan de forma activa en la inmunidad del huésped a través de una barrera cutánea intacta y activan poblaciones de células inmunes específicas de manera dependiente de la especie y la cepa. Por ejemplo, algunas cepas de S. epidermidis inducen la activación de células T IL-17+CD8+específicas contra S. epidermidis, estas protegen contra infecciones cutáneas ya que inducen a los queratinocitos a que produzcan AMP´s, un fenómeno llamado protección heteróloga. Además de su función protectora, estas células T específicas-comensales también promueven la reparación de heridas. Es de interés que S. epidermidis puede provocar respuestas de células T restringidas a moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I. Por lo tanto, las moléculas no clásicas del MHC clase I, una rama antigua dentro de la evolución del sistema inmune, desempeñan un papel importante en promover la inmunidad homeostática a la microbiota. Estos datos muestran que las bacterias residentes de la piel pueden tener innumerables efectos en el huésped; además de promover respuestas de barrera inmunitaria, las interacciones comensales-inmunes pueden también afectar la biología epitelial. Los efectos de las interacciones comensales-inmunes en muchos otros procesos cutáneos, como el desarrollo anexal, la génesis tumoral, el envejecimiento y la función de los nervios sensoriales, aún no se determinan. Además, permanece inexplorado si las respuestas inmunitarias contra la microbiota de la piel también influyen en la composición o la función de la microbiota. En la mayoría de los entornos, la flora de la piel controla la inmunidad de la piel de forma autónoma y de manera independiente de la flora intestinal. Esta compartimentación y especialización de las respuestas puede haber evolucionado como un mecanismo para restringir las propiedades adyuvantes de los comensales y las consecuencias no deseadas asociadas al aumento sistémico en las respuestas inflamatorias.
En particular, las respuestas de adaptación a los miembros de la comunidad de la piel se desarrollan en ausencia de inflamación, en contraste con las respuestas a los patógenos invasores. Este proceso, denominado “inmunidad homeostática”, se induce (al menos en parte) por la red endógena de células presentadoras de antígenos residentes en la piel. En condiciones de estado estacionario, la piel está poblada por células T muy diversas. Por lo tanto, debido al extraordinario número de antígenos potenciales expresados por la microbiota, se espera que una fracción sustancial de estas células T residentes de la piel sea específica de la microbiota. Como resultado, es probable que la exposición primaria a un patógeno en la piel o la exposición durante una lesión ocurra en el contexto de una respuesta de memoria más amplia contra diversos antígenos microbianos. Las consecuencias de este fenómeno para la respuesta de los tejidos siguen sin estar claras.
Aunque la dinámica de las células B en la piel y el papel de los anticuerpos en el control de los microbios de la piel no se conocen bien, se sabe que la IgA se secreta en la superficie de la piel por glándulas ecrinas y sebáceas. En el intestino, la IgA tiene efectos importantes sobre la composición de la microbiota por medio de un proceso que involucra el recubrimiento de bacterias comensales; a su vez, los microbios comensales son esenciales para el desarrollo de esta respuesta de anticuerpos y protegen contra la autoinmunidad. Los comensales de la piel también afectan el repertorio de células B, pero todavía se desconoce el alcance de esta interacción y sus efectos sobre la microbiota.
A la luz del descubrimiento de que S. epidermidis activa de manera potente y específica una rama única de la inmunidad adaptativa, el desafío importante es diseccionar de forma mecanística cómo reconocen las células y los receptores específicos las características moleculares de S. epidermidis. Los estafilococos producen una variedad de moléculas inmunomoduladoras, como ácidos teicoicos, polisacáridos capsulares y aldehídos dipeptídicos. Así como Corynebacterium y Mycobacterium comparten características que pueden ser distinguidas por el huésped, S. epidermidis comparte muchas de estas características moleculares con el patógeno S. aureus. Otros estudios sobre cómo, a nivel molecular, S. aureusdifiere de S. epidermidis, ayudarán a comprender cómo el sistema inmunitario distingue a estos dos importantes residentes de la piel humana, y destacarán objetivos clave del huésped para enfoques terapéuticos más efectivos y específicos.
La detección microbiana por el sistema inmune también es probable que sea controlada por la etapa de desarrollo del huésped. Aunque se sabe poco sobre los factores que regulan la adquisición de los microbios en la piel en el momento del nacimiento, las células T reguladoras, que están enriquecidas en gran cantidad en el tejido de la piel, se propusieron como las responsables para controlar el diálogo temprano con la microbiota. De hecho, la colonización de la piel del ratón con S. epidermidis en una etapa temprana de la vida (pero no más tarde) induce tolerancia al mismo microbio en la adultez y promueve la acumulación de células T reguladoras específicas para S. epidermidis en la piel neonatal.
Además de modular células inmunes, S. epidermidis y otros comensales promueven la integridad epitelial, en especial durante la reparación de tejidos. Por ejemplo, un componente de la pared celular de S. epidermidis mitiga la inflamación uniéndose a TLR2, limita el daño tisular y promueve la cicatrización de las heridas. También es probable que otra microbiota comensal contribuya a la curación de heridas, que es un proceso dinámico asociado con los cambios globales en el microbioma de la piel; los microbiomas de las heridas que no cambian se asocian con úlceras crónicas. Dentro de las heridas crónicas, los hongos y las bacterias forman biofilms mixtos y ciertos taxones de hongos, como el filo Ascomycota, son predictivos de heridas que tardan más de ocho semanas en sanar. El microbioma fúngico y sus interacciones con las bacterias comensales son importantes contribuyentes en las heridas crónicas, por medio de mecanismos que no se exploraron.
Es probable que la microbiota cutánea afecte a muchas propiedades de la salud epitelial relacionadas con el sistema inmune y la independencia inmune que aún no se aprecian. En la piel, la homeostasis epitelial es un proceso constante, activo y de gran consumo de energía que implica la secreción de lípidos complejos para fines de vías de señal y de barrera, para mantenimiento de uniones estrechas y para producción de recubrimiento de proteína-lípidos para prevenir la pérdida de agua transepidérmica, reparación del daño oxidativo y el mediado por los rayos UV a las células epiteliales para prevenir la transformación maligna y en la sanación constante de traumatismos accidentales (por ejemplo, raspaduras, cortes y mellas). Cualquier interrupción de incluso un pequeño componente de estos procesos complejos puede dar como resultado fenotipos extremos, como ictiosis, trastornos ampulosos, progerias y fibrosis difusa. El cómo la comunidad de la piel contribuye a estos procesos aún no se aborda.
Interacciones huésped-patógeno
Las interacciones microbios-huésped que llevan a (o resultan de) procesos infecciosos reciben de manera histórica la mayor atención en investigación. Una interacción canónica de huésped-patógeno en la piel implica un mapeo uno a uno de microbios a la enfermedad y un fenotipo de inflamación que se identifica con facilidad. La mayor parte de lo que se conoce sobre el sistema inmune de la piel se descubrió al estudiar las interacciones de este tipo, donde se destaca la utilidad de este paradigma simplista y predecir sus limitaciones. Como se ve, la mayoría de las interacciones microbios-huésped en la piel son más matizadas; un ejemplo de umbral es la observación de que los patógenos tradicionales a menudo residen en la superficie de la piel de manera asintomática.
En términos de costo y prevalencia, uno de los patógenos más importantes de la piel es S. aureus. Aunque más de 30% de las personas sanas están colonizadas de manera asintomática por S. aureus, éste puede causar un espectro amplio de infecciones: algunas se limitan a un único folículo piloso (furúnculo), otras incluyen tejidos subcutáneos (celulitis) y la característica más grave es la potencial penetración fatal en cualquier órgano del cuerpo, incluidos los huesos (osteomielitis), el torrente sanguíneo (sepsis bacteriana) y las válvulas cardíacas (endocarditis bacteriana). El S. aureustambién se implica en la patogénesis de enfermedades crónicas como la dermatitis atópica y, de manera más reciente, en el lupus eritematoso sistémico con afectación renal y cutánea.
El S. aureus es un patógeno versátil con una amplia gama de factores de virulencia, que incluyen toxinas que destruyen neutrófilos, inhibidores de la quimiotaxis, moléculas de superficie antifagocítica y las que evitan su destrucción, los superantígenos y las proteínas de evasión inmunológica. En pacientes con dermatitis atópica, el S. aureus aislado crece en forma de biofilms en la piel y produce proteasas que degradan los AMP del huésped, como la catelicidina LL-37. El huésped desarrolla mecanismos para evitar la invasión de S. aureus en todos los niveles de la piel y el tejido subcutáneo. Además de un arsenal diverso de AMP que cubre la epidermis, también hay evidencia de que el tejido adiposo debajo de la dermis contribuye a la respuesta inmune innata. Tras la ruptura de la barrera cutánea y la consiguiente infección por S. aureus, los preadipocitos locales proliferan de forma rápida, expanden la capa de grasa subdérmica y aumentan la producción de catelicidina de AMP.
Aunque algunos elementos de la virulencia y la evasión inmunitaria se conservan en todas las especies de S. aureus, existen diferencias importantes a nivel de la cepa. Por ejemplo, el elemento móvil catabólico de arginina contribuye a la capacidad de USA300, una cepa de S. aureus resistente a meticilina, para prosperar en el entorno ácido de la piel humana y resistir las poliaminas del huésped, lo que ayuda a explicar la prevalencia de esta cepa en infecciones de piel y tejidos blandos. Trabajos recientes también demuestran que ciertas cepas de S. aureus no sólo se asocian con dermatitis atópica más grave, sino que también son suficientes para inducir la inflamación de la piel en ratones de manera independiente de la predisposición genética del huésped. Este trabajo reveló que el método más común para describir la composición del microbioma, con datos de nivel de especie o género, no resuelve las diferencias funcionales importantes entre cepas, que pueden ser el resultado de eventos de ganancia o de pérdida de genes modestos o incluso diferencias en la expresión génica entre las cepas.
Otro género prominente de patógenos de la piel es Mycobacterium, una rama Gram-positiva dentro del filo Actinobacteria. Las micobacterias son un género diverso de organismos que incluye los agentes causantes de la tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) y la lepra (Mycobacterium leprae) y otras especies que causan infecciones en sitios quirúrgicos o sitios de trauma accidental (por ejemplo, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae yMycobacterium marinum). La M. tuberculosis, que por lo general causa infecciones pulmonares o sistémicas, se conoce en forma amplia; sin embargo, las infecciones de piel y tejidos blandos causadas por otras especies de Mycobacterium están en aumento en cuanto a prevalencia en los países desarrollados y continúan como un problema grave en los países en vías de desarrollo. Se destaca a las micobacterias debido a que generan un espectro amplio de patologías, desde enfermedades sistémicas agudas hasta manifestaciones de la piel, y hasta granulomas inertes que persisten a lo largo de la vida de un huésped. Además, las micobacterias se relacionan de forma estrecha con las corinebacterias residentes en la piel, pero tienen efectos diferentes en el huésped. Las similitudes y las diferencias entre Mycobacterium y Corynebacterium probablemente arrojarán información sobre la amplia gama de interacciones huésped-microbiota que son importantes.
La M. tuberculosis es una de los patógenos más exitosos del planeta: coloniza una cuarta parte de la población mundial (1,700 millones de personas) en forma de infección latente, y la Organización Mundial de la Salud estima que se produjeron 10.4 millones de infecciones nuevas en 2015. Entre los humanos que son portadores latentes de M.. tuberculosis, sólo 10% sufrirá reactivación en tuberculosis activa durante su vida. Un patógeno relacionado, M. leprae, también causa una gama amplia de enfermedades, incluidas diversas manifestaciones de la piel que afectan a los nervios, el hígado y los huesos. El período de tiempo entre la inoculación de M. leprae y la manifestación clínica de la infección es de 2 a 12 años y puede durar hasta algunas décadas; durante este tiempo, la bacteria evade con facilidad la inmunidad del huésped. En particular, es notable que la mayoría de los humanos que albergan M. tuberculosis y M. leprae no muestran patología obvia ni mueren por su infección. Esto sugiere que se tiene mucho que descubrir sobre los mecanismos de la evasión inmune a largo plazo, y que la definición tradicional de “colonizador” necesita expandirse para incluir un organismo como M. tuberculosis, que por un lado es un patógeno que mata a más de un millón de personas cada año, y por otro lado vive de manera asintomática en miles de millones de personas y resulta en la muerte de sólo un pequeño porcentaje de sus huéspedes.
Un mecanismo que se descubrió reciente es el de la evasión del huésped micobacteriana que involucra al sistema nervioso. Mycobacterium ulceranscausa la úlcera de Buruli, una úlcera necrótica progresiva que es la tercera enfermedad micobacteriana más común en todo el mundo. La úlcera de Buruli es indolora, lo que contribuye a retrasos en el tratamiento y, por lo tanto, aumenta la necesidad de intervenciones más drásticas en etapas infecciosas posteriores, cuando el único tratamiento disponible es la resección quirúrgica. M. ulcerans produce una toxina de policétido, micolactona, que es esencial para la virulencia. Los trabajos recientes demostraron que la micolactona induce analgesia por medio del receptor de angiotensina II, COX-1 y prostaglandina E2, lo que da como resultado la activación de los canales de potasio de TRAAK y la hiperpolarización celular. Este trabajo no sólo proporciona posibles vías para la biomimética terapéutica para el alivio del dolor y para el desarrollo de terapias contra M. ulcerans, sino que también demuestra un nuevo modo de interacción patógeno-huésped en el que el sistema nervioso periférico se dirige de forma directa.
El involucro del sistema nervioso periférico es más general e integral para la inmunidad de la piel de lo que se reconoció de forma previa. Candida albicans, un patógeno fúngico, también activa las neuronas sensoriales de forma directa; estas neuronas luego estimulan la inmunidad del huésped y activan células T dérmicas protectoras productoras de IL-17. S. aureus también activa las neuronas cutáneas de forma directa por medio de péptidos N-formilados y la formación de poros por la toxina α-hemolisina, induce dolor e induce vasodilatación mediada por neuropéptidos e inflamación. En tiempos recientes se descubrió un vínculo mecánico directo entre las neuronas y las células inmunes. Por ejemplo, en el intestino, se descubrió que las neuronas de la mucosa producen un neuropéptido, neuromedina U (NMU), que se une a un receptor de NMU en células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) y desencadena una respuesta inmune protectora. Las interacciones directas entre la microbiota y el sistema nervioso son un fenómeno más amplio de lo que se creía antes, con ejemplos emergentes en otros sitios del cuerpo; en un caso reciente, se demostró que un metabolito derivado de la microbiota (ácido isovalérico) activa un receptor enriquecido en células enterocromafines, que produce la liberación basolateral de serotonina, que estimula las aferencias del sistema nervioso entérico subepitelial.
Además de evadir la inmunidad para que pueda establecerse una infección, las micobacterias también pueden persistir durante décadas dentro de los granulomas, que son agregados organizados de macrófagos. Las bacterias que viven dentro de un granuloma, en equilibrio con el huésped, pueden considerarse una forma de colonización tisular.. En el intestino, por ejemplo, ciertos subconjuntos de bacterias comensales colonizan de manera intracelular células dendríticas CD11c+ en ratones sanos y promueven respuestas de células linfoides innatas que previenen la diseminación sistémica de estas bacterias, así como la producción de IL-10 que protege contra la inflamación y el daño intestinal. Estos datos demuestran que los colonizadores comensales pueden residir no sólo en la superficie del huésped, sino también dentro de las células y los tejidos del huésped, y que estas bacterias provocan un equilibrio de respuestas inmunorreactivas e inmunosupresoras en el huésped. Para las micobacterias, los granulomas provocan la infección de nuevos macrófagos, lo que lleva a la diseminación. Sin embargo, en 80-90% de los pacientes sanos con tuberculosis latente, la reactivación no ocurre durante la vida del huésped. En estos pacientes, M. tuberculosis persiste dentro de los macrófagos, y usa una variedad de estrategias que incluyen bombas de eflujo que promueven la tolerancia a fármacos, mayor biosíntesis de la pared celular y cambios transcripcionales globales para sobrevivir en condiciones anaeróbicas. Dentro de un solo huésped, los granulomas se resuelven de forma variable: algunos se vuelven estériles, otros albergan bacterias latentes, y algunos permiten que las bacterias escapen de una manera que no depende de las características genéticas del huésped o la bacteria. Por lo tanto, incluso para un patógeno individual dentro de un solo huésped, todavía no se entiende cómo los detalles del contexto afectan el resultado de un encuentro microbios-huésped.
Además de los patógenos bacterianos, existen numerosos patógenos virales y fúngicos de la piel. Algunos virus, como el virus del papiloma humano y los herpesvirus, causan patologías agudas, pero en general persisten de forma latente durante toda la vida. Otros virus, como el virus ortopoxvirus vaccinia, se eliminan después de la infección epicutánea. Aunque la comprensión actual de estos virus abarca sólo su comportamiento patogénico, los análisis del viroma de doble cadena de ADN demuestran que los virus del papiloma y los poxvirus también colonizan a los hospederos de forma asintomática. Incluso en el caso “simple” del virus vaccinia, la microscopía de multifotón intravital mostró la compleja orquestación espacial de los eventos inmunes; aunque la infección viral ocurre en los queratinocitos, las células T CD8+ que responden no se dirigen a los queratinocitos infectados sino a las células inmunes innatas. En contraparte, la producción local alta de la citocina antiinflamatoria IL-10 ayuda a limitar la replicación y diseminación de la vaccinia.
Una población de células inmunes que recibe una gran atención por su capacidad de promover respuestas de memoria a los virus (y, de manera potencial, a otros miembros de la microbiota) son las células T de memoria del residente (TRM): una población de linfocitos que ocupa tejidos sin recircular. Si bien la mayoría de los estudios se centran en células TRM CD8+ inducidas por virus, también demuestran que las células TRM CD4+(o al menos las células con un fenotipo residente) se acumulan en la piel en respuesta a una gran variedad de infecciones. Existen diferencias notables en la localización anatómica para las células T CD4+ y CD8+ de memoria, con las células T CD4+ se mantienen dentro de la dermis y las células T CD8+ dentro del compartimento epidérmico. Dado que los virus del herpes, papilomavirus y poliomavirus que infectan las células epiteliales generan una gran carga de enfermedad crónica de la piel y, en algunos casos, cánceres de piel agresivos, existe una necesidad urgente de comprender mejor cómo estas infecciones están contenidas o escapan a la inmunidad cutánea.
Patogenicidad contextual
De forma tradicional, el término “patobionte” se aplica a organismos que tienen el potencial de causar enfermedades, pero a menudo colonizan a un huésped sin inducir una patología. Dos patobiontes intestinales prominentes son la bacteria filamentosa segmentada (SFB), que estimula las células T cooperadoras 17 (TH17) en el intestino del ratón para conferir protección contra los patógenos, pero también puede inducir colitis grave; y Helicobacter pylori, que coloniza la mitad de la población humana, pero en un porcentaje pequeño puede causar enfermedad de úlcera péptica y potenciar el adenocarcinoma gástrico. Sin embargo, en contextos más extremos de predisposición del huésped, muchas otras especies microbianas tienen el potencial de causar alguna enfermedad. Los pacientes con inmunodeficiencia primaria (PID), por ejemplo, desarrollan infecciones cutáneas graves y crónicas, muchas de ellas inducidas por componentes normales de la microbiota o microbios ambientales.
La transición del comensalismo (por ejemplo, en la superficie de la piel o en un folículo) a la patogenicidad (por ejemplo, en el torrente sanguíneo) es un proceso complejo y costoso para el microbio. La piel es una barrera física imponente, e incluso si se rompe, el microbio debe defenderse de numerosas capas de respuestas innatas, incluidos los AMP, las proteasas y las especies reactivas de oxígeno. Además, los posibles patógenos necesitan inducir la expresión de genes que permiten la adhesión, la invasión y la evasión inmune (es decir, factores de virulencia). Como resultado, la mayoría de los microbios comensales conviven de forma pacífica con su huésped, y exhibirán potencial patógeno sólo en entornos específicos. Por el contrario, los microbios que de forma tradicional se consideran patógenos no exhiben un comportamiento agresivo. Como se discutió, el término patógeno no abarca el rango de fenotipos exhibidos por S. aureus o M. tuberculosis. Visto bajo esta luz, el término patobionte se vuelve amplio. Por lo tanto, se sugiere que en el contexto continuo de patogenicidad y el mutualismo es más útil (Fig. 4). En esta sección, se discuten ejemplos de microbios que de forma común pueden denominarse patobiontes: aquellos que representan la mitad del espectro entre el comportamiento agresivo y el mutualista.
Un ejemplo es C. acnes, que está implicado en el acné y la hidradenitis supurativa. Sin embargo, la contribución de C. acnes a la patogénesis del acné no está clara. Por un lado, C. acnes produce coproporfirina III, que se demostró que induce la formación de biofilms de S. aureus, por lo general visto como una consecuencia negativa para el huésped. Por otro lado, también se demostró que C. acnes fermenta glicerol en ácidos grasos de cadena corta, que inhiben el crecimiento y la virulencia de S. aureus USA300 meticilina-resistente. Estos datos sugieren que las redes ricas de interacciones microbio-microbio pueden gobernar la inflamación y la enfermedad del huésped de una manera dependiente de la cepa y del contexto.
Se demostró una gama similar de efectos perjudiciales y beneficiosos para otros microbios. Los herpesvirus son patógenos frecuentes de la piel, con ejemplos notables que incluyen varicela (virus varicela zóster) y úlceras labiales recurrentes (HSV1 y HSV2); sin embargo, después de que se resuelve la infección aguda, los virus del herpes persisten dentro del huésped como virus inactivos y latentes durante la vida del huésped. En ratones, se demostró que esta latencia del herpes virus estimula al sistema inmunitario de una manera que protege contra los patógenos bacterianos durante meses. Como se señaló, H. pylori coloniza el estómago y puede causar úlceras y promover el cáncer gástrico. Sin embargo, durante mucho tiempo evolucionó para vivir dentro de huéspedes humanos, y también se cree que protege contra la tuberculosis y las enfermedades alérgicas como el asma infantil.
Aunque S. epidermidis por lo general es beneficioso para el huésped, también es una de las principales causas de muerte en bebés prematuros e infecciones nosocomiales. Por el contrario, especies de Mycobacterium como M. leprae y M. tuberculosis son conocidas por su capacidad de causar una enfermedad sistémica grave, pero pueden persistir de manera subclínica dentro de un granuloma durante la vida de un huésped. Para generalizar, todos los microbios que residen en o dentro de un huésped caen a lo largo de un espectro, con algunos que muestran casi ningún comportamiento agresivo y otros que muestran fenotipos invasivos y virulentos. La mayoría de los residentes de la piel se encuentran en algún lugar en medio del espectro, y un desafío importante en el trabajo futuro será comprender mejor qué factores ambientales y del huésped rigen el cambio de un microbio entre conductas pasivas y agresivas.
Discusión
Los ejemplos discutidos en este documento ilustran que necesita actualizarse un esquema en el que los microbios residentes en la piel se clasifiquen como patógenos, mutualistas o patobionte de “tiempo completo” para incluir los efectos del contexto (Fig. 4). El trabajo futuro deberá investigar el comportamiento dependiente del contexto de los microbios residentes: cómo las interacciones microbio-microbio, las interacciones microbio-huésped y las diferencias específicas de cepas pueden gobernar la tendencia de un microbio hacia la cooperación o la agresión.
A medida que se aprenda más sobre cómo las cepas bacterianas comensales activan poblaciones específicas de células inmunes, se podrá ser capaz de aprovechar esta especificidad y diseñar microbios para administrar citocinas, moléculas pequeñas o vacunas a poblaciones específicas de células inmunes activadas por medio de una barrera cutánea intacta. Una comprensión más clara de la densa red de interacciones microbio-microbio también permitirá proporcionar terapias más específicas para la disbiosis, que está implicada en la dermatitis atópica, pero también se explora como un factor patogénico de muchas otras enfermedades de la piel, como psoriasis, hidradenitis supurativa y lupus eritematoso. En el intestino, el uso de microbios para corregir la disbiosis tuvo éxito en el caso de trasplantes fecales para infecciones por Clostridium difficile y, de manera más reciente, en el uso de un simbiótico de Lactobacillus plantarum para prevenir la sepsis neonatal. Todavía no se desarrollan terapias microbianas vivas similares para la piel. Sin embargo, el aprovechamiento de las propiedades inmunomoduladoras o antimicrobianas de las bacterias comensales de la piel tiene un gran potencial. Además, debido al entorno químico único de la piel (Fig. 2), las alteraciones locales en nutrientes definidos pueden tener un impacto marcado en la composición o la función de la microbiota cutánea y, cuando se diseñen de manera racional, podrán promover la expansión de microbios dotados de propiedades protectoras o reguladoras.
Otra categoría importante de interacciones microbio-huésped que no se exploró de forma adecuada consiste en los efectos distantes entre los microbios en un sitio, por ejemplo, en el intestino, y las respuestas del huésped en otro sitio, como la piel. De manera reciente, el bloqueo del punto de control inmune logró un éxito sin precedentes en el tratamiento de cánceres de piel múltiples que antes se asociaron con tasas altas de mortalidad, incluido el melanoma metastásico, el carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células de Merkel. Aunque estos son cánceres cutáneos, las bacterias intestinales comensales se implicaron en la eficacia de las inmunoterapias antitumorales en sitios distantes. Por el contrario, la forma en que los microbios residentes en la piel influyen en las respuestas inmunes de forma sistémica o en sitios distantes es un área importante para futuras investigaciones. Los procesos que antes se pensaba que implicaban una inflamación limitada de la piel, como la psoriasis en placas, ahora se relacionan con aumento de las comorbilidades inflamatorias sistémicas, como la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. De hecho, se sabe que muchos tipos de células inmunitarias trafican dentro y fuera de la piel durante la homeostasis y la inflamación. Estas observaciones sugieren que los efectos de la microbiota de la piel sobre el sistema inmune pueden tener secuelas sistémicas amplias que están listas para la exploración en el futuro cercano.
Estos hallazgos agregan otra capa de complejidad a las interacciones microbio-huésped, que sugieren que la investigación no sólo debe enfocarse en las interacciones dentro del microambiente local, sino que también abarque el tráfico de poblaciones de células inmunitarias educadas en microbiota, o productos microbianos y metabolitos, a otros sitios del cuerpo luego de la estimulación por microbios en diversos sitios de la barrera.
Skin microbiota-host interactions
Chen YE, Fischbach MA, Belkaid Y.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Marisela Hernández Robles Profesor
Dr. Roberto Carlos Ramírez Rodríguez Residente 1er Año
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