La piel muestra fuertes variaciones topográficas y diferencias espaciales en términos de composición celular y características moleculares, que, en condiciones fisiológicas normales, crean un patrón distinto de microambientes que difieren en humedad, pH, temperatura, composición de péptidos antimicrobianos y contenido de lípidos. Los estudios genómicos de referencia en sujetos sanos mostraron que la composición de las comunidades microbianas en la superficie de la piel muestra diferencias marcadas regionales, que se postularon como resultado de las diferencias en la fisiología de la piel. La microbiota afecta la función de la barrera epidérmica y la inmunidad cutánea. Por lo tanto, la relación mutualista entre las características físicas, químicas e inmunológicas de la barrera de la piel y las poblaciones microbianas crea islas de patogenicidad que, bajo ciertas condiciones patológicas, subyacen a las notables especificidades del sitio de muchas enfermedades cutáneas.
Un trastorno cutáneo paradigmático con una distribución de lesiones tan característica y una alteración postulada del equilibrio entre el huésped y los microbios es la dermatitis atópica (DA). A pesar de la inducción del péptido antimicrobiano en las lesiones de DA, la colonización con Staphylococcus aureus se encuentra en la gran mayoría de los pacientes. Con la ayuda de encuestas basadas en secuencias, se observó una diversidad global reducida de comunidades microbianas a favor de S. aureus en los sitios de predilección, en particular durante las exacerbaciones de la enfermedad. Sin embargo, no está claro si un microbioma cutáneo desplazado es una característica general en pacientes con DA o se restringe a ciertos sitios si las firmas del microbioma lesionado dependen de la agudeza de la inflamación y de cómo los insultos definidos hacia la función y la integridad de la barrera epidérmica afectan el microbioma.
La causa mejor caracterizada de un deterioro generalizado de la barrera cutánea es una deficiencia hereditaria de la proteína estructural filagrina (FLG) debido a una nula mutación única, como la que se observa hasta en 10% de la población y hasta un tercio de los pacientes con DA. Además de una integridad disminuida del estrato córneo, también se sugiere que la deficiencia de FLG afecta a la formación de lípidos y mejora el crecimiento de S. aureus. Un estudio reciente mostró una disminución relativa de la abundancia de cocos anaerobios Gampositivos en la piel FLG-/-, pero ese estudio examinó solo una ubicación y comparó los “extremos” (es decir, sujetos con una deficiencia completa de FLG con ictiosis vulgar). Aquí se propuso obtener más información sobre el efecto de la haploinsuficiencia de la FLG, la fisiología epidérmica y la DA incidente en la configuración del microbioma de la piel en diferentes sitios del cuerpo y durante las etapas de la enfermedad.
MÉTODOS
Población de estudio
Para este estudio, se invitó a participar a 4 grupos de adultos alemanes del biobanco PopGen basado en población en un examen de seguimiento: (1) pacientes con DA que presentan una única mutación FLG (AD FLGmut), (2) pacientes con DA sin mutaciones FLG (AD FLGwt), (3) pacientes sin antecedentes de trastornos cutáneos o alérgicos crónicos con una sola mutación FLG (control de FLGmut) y (4) pacientes sin antecedentes de enfermedad crónica o trastornos alérgicos sin mutaciones FLG (control FLGwt). La información sobre el genotipo FLG estaba disponible de estudios anteriores. Las características de los casos índices se describen en la Tabla E1 en el Repositorio en Línea de este artículo en www.jacionline.org. El examen de seguimiento incluyó un examen de la piel realizado por un dermatólogo experimentado que desconocía el genotipo. La DA se diagnosticó mediante el uso de criterios de diagnóstico de la Academia Americana de Dermatología. Para el análisis actual, se seleccionaron 5 sujetos por grupo y se compararon por edad y sexo. Los pacientes con DA seleccionados tenían que mostrar al menos un pliegue antecubital no afectado. Ninguno de los participantes recibió inmunosupresores sistémicos o antibióticos sistémicos en los 3 meses anteriores. Se pidió a todos los participantes que evitaran bañarse y la aplicación de cualquier agente tópico 24 horas antes de la visita de exploración. El estudio se aprobó por la junta de revisión ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kiel, Alemania, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes del estudio.
Muestreo
En los sitios de muestreo, se midió el pH de la piel con un medidor de pH cutáneo (HI-99181/HI-1414D, Hanna Instruments, Vöhringen, Alemania) y se midió la pérdida de agua transepidérmica (TEWL) con el Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka Electronic GmbH, Colonia, Alemania), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La media de 3 mediciones se usó para el análisis.
Se tomaron hisopos de piel de 4 sitios diferentes no lesionados (frente, fosa antecubital [Af], antebrazo volar [Vf] y antebrazo extensor [Ef]) y de una lesión cutánea crónica en pacientes con DA. En 6 de los pacientes con DA, se tomó un hisopo adicional de una lesión aguda definida como una lesión nueva de menos de 24 horas de duración sin signos clínicos de liquenificación. Los hisopos de piel se colectaron al frotar un área de 4 cm2con bastoncillos de recogida de muestras Catch-All estériles (Epicentre Biotechnologies, Madison, Wis) empapados en solución estéril de toma de muestras (SCF-1), como se describió de forma previa. Como controles negativos, se tomaron 2 hisopos expuestos sólo al aire ambiente. El ADN se extrajo con el kit de aislamiento de ADN PowerSoil (MoBio Laboratories, Carlsbad, Calif), como se describió de forma previa.
Para cosechar los lípidos del estrato córneo, se tomaron 4 tiras de cinta por sitio con discos D-Squame (CuDerm, Dallas, Tex), como se describió de forma previa. Se colocaron las cintas en tubos estériles Eppendorf de 1.5 ml (Eppendorf, Hamburgo, Alemania) y se almacenaron a -80°C de forma inmediata.
Procesamiento de los datos secuenciados de ARNr 16S bacterianos
El ADN bacteriano se amplificó, y el gen 16S de rRNA se secuenció, como se describió de forma previa (para más detalles, ver la sección Métodos en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). De manera breve, las regiones hipervariables específicas al amplicón V1 y V2 del gen 16S de rRNA bacteriano se secuenciaron en la plataforma Illumina MiSeq (Illumina, San Diego, California). Después del demultiplexado y el recorte de calidad (https://github.com/najoshi/sickle), las secuencias directa e inversa se combinaron mediante el uso de VSEARCH. El control de calidad y el filtrado de quimeras se llevaron a cabo con el FastX Toolkit (http://hannonlab.cshl.edu/fastx_toolkit/) y el algoritmo UCHIME. Las secuencias de FastA limpias se combinaron y se agruparon en unidades taxonómicas operativas (OTU) mediante el algoritmo UPARSE. Para cada muestra, se seleccionó un subconjunto de 10,000 lecturas aleatorias para construir la tabla de abundancia OTU. La clasificación taxonómica del filo al nivel del género para las mismas 10,000 lecturas se realizó con el clasificador RDP y la base de datos Greengenes. La clasificación de las OTU para especies de Staphylococcus (umbral de similitud de 98%) se realizó al comparar con la base de datos EzBioCloud (http://www.Ezbiocloud.net). Se excluyeron los taxones con más de 90% de sus recuentos dentro del primer 5% del rango de recuento. De los taxones restantes, un taxón se consideraba un “colono” de un sitio del cuerpo si más de 0.1% de las lecturas por muestra se correlacionaban con el genoma recuperado.
Análisis de lípidos
Se midieron de manera semicuantitativa trescientas cuarenta y ocho ceramidas, 12 ácidos grasos libres (FFA) y sulfato de colesterol en 3 sitios del cuerpo mediante el uso de un espectrómetro de masas de cromatografía de fluidos supercríticos Waters UPC2/Sciex QTrap 550 (SFC-MS/MS) (Waters Corporation, Milford, Mass/Sciex, Framingham, Mass) con el TrueMass Stratum Corneum Lipid Panel (Metabolon, Durham, NC). Los detalles sobre el análisis de lípidos se proporcionan en la sección Métodos en el repositorio en línea de este artículo.
Análisis de datos y estadísticas
Los detalles sobre el análisis estadístico se presentan en la sección de Métodos en el Repositorio en línea de este artículo. En resumen, todos los análisis se llevaron a cabo con el software R 3.3.2 (www.R-project.org). Para los análisis de las diversidades α y β del microbioma cutáneo, se utilizó el paquete vegan (versión 2.4), las diferencias entre los grupos se evaluaron mediante la prueba de Wilcoxon y la correlación de los taxones a diferentes niveles se calculó mediante la correlación de Spearman. La asociación de los rasgos individuales de la piel bacteriana se analizó mediante el uso de modelos lineales generalizados (GLM) con funciones de enlace apropiadas y estimaciones de varianza para dar cuenta de un número creciente de ceros y sobredispersión. Para los taxones con muestras con más ceros que los permitidos en los GLM, se aplicaron los modelos de obstáculos implementados en el paquete pscl (versión 1.4.9), y para el análisis de taxones multivariante, se usó el paquete mvabund (versión 3.12.3). Las proporciones de abundancia de taxones microbianos se transformaron por primera vez en log y luego se llevaron al análisis estadístico.
Se aplicó análisis integrador para estimar la influencia de los lípidos de la piel sobre la composición microbiana mediante el uso de análisis de correlación canónica dispersa implementada en el paquete PMA.
Los cambios graduales de taxones microbianos desde muestras sin lesión a lesiones agudas a crónicas se evaluaron mediante el uso de modelos lineales mixtos con el paquete lme4 (versión 1.1.13).
Resultados
Perfiles de microbioma
En el microbioma de sujetos sanos, 5 filos bacterianos prevalentes representaron más de 99% de la microbiota de cada sujeto (Actinobacteria, Proteobacteria, Firmicutes Bacteroidetes yFusobacteria). Veintiún géneros estuvieron presentes en al menos 3 sitios con al menos 0.5% de abundancia (Tabla I). Cuatro de estos géneros (Propionibacterium, Corynebacterium, Staphylococcus y Streptococcus) estuvieron presentes en los 10 sujetos sanos con al menos 1% de abundancia. En todos los sitios, los estafilococos mostraron la mayor abundancia (15.9% a 31.3%), y el Staphylococcus epidermidis fue la especie de Staphylococcus más prevalente (51.9% a 55.2%). El análisis de similitud mostró que los sitios Vf y Ef se agruparon y se separaron de forma clara del Af y la frente.
La deficiencia FLG se correlaciona con la disminución de la diversidad bacteriana y un patrón distinto de colonización bacteriana
En los sujetos sanos, en los 4 sitios de muestreo, la deficiencia de FLG mostró una disminución constante de la diversidad α (diferencia de medias en Af, 0.43, Vf, 1.06, Ef, 0.39 y frente, 0.22). Excepto por la frente, también se observó una menor diversidad de géneros, que fue más pronunciada en el sitio Af de predilección de DA (vea la Figura E1 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). El análisis de similitud para cada sitio mostró una clara separación de los pacientes deficientes FLG de los sujetos competentes FLG. En todos los sitios, los sujetos con deficiencia FLG mostraron una disminución en la abundancia de los géneros Proteobacteria Acinetobacter, Enhydrobacter yMicrovirgula (Af: 1.1% vs 11.1%, Ptasa de descubrimiento falso [FDR] = .035; Vf: 1.8% vs 13.4%, PFDR = .002; y Ef: 2.5% vs 14.7%, PFDR = .002; Fig. 1). Al mismo tiempo, los sujetos con deficiencia FLG mostraron una mayor abundancia de Propionibacterium (Af: 23.3% vs 14.7%, P = .020; Vf: 32.1% vs 18.0%, P = .010; y Ef: 34.1% vs 18.0%, PFDR = 4.0 X 10-4). Además, hubo una tendencia hacia una mayor abundancia de Firmicutes, en particular para el género Staphylococcus. Sin embargo, no hubo asociación específica con S aureus, S epidermidis o abundancia de Staphylococcus hominis.
También se investigó si la deficiencia FLG facilita la colonización única de bacterias. Los sujetos portadores de una mutación FLG mostraron una abundancia reducida del género raro Chryseobacterium (Af: 0.06% vs 2.33%, PFDR = 8.9 X 10-4; Vf: 0.33% vs 2.20%, PFDR = .049 y Ef: 0.51% vs 1.65%, P = .030). Chryseobacterium se encuentra con mayor frecuencia en el suelo, el agua y los dispositivos médicos contaminados, se considera un patógeno oportunista y no se identificó de forma previa como un componente del microbioma de la piel.
La composición del microbioma cutáneo de sujetos sanos con deficiencia FLG fue más similar a la de los pacientes con DA que a la de los sujetos sanos competentes FLG, en particular en Af (véase la figura E2 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org).
La composición lipídica epidérmica afecta la diversidad y composición del microbioma de la piel
El análisis integrado reveló una asociación fuerte entre el microbioma y la composición de los lípidos (PFDR = .015; Fig. 2 y la Fig. E3 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org).. Más específico, la abundancia de Propionibacterium y Corynebacterium mostró una correlación positiva sólida con los niveles de FFA´s insaturados de cadena larga, tales como FA20:1, FA20:2, FA22:1 y FA24:1, y una correlación negativa con los FFA´s saturados de cadena corta, como FA16:0 y FA18:0 (Figura 2), en especial en Af y Vf (ver Fig. E4 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). Además, en el sitio predilecto Af de la DA, los niveles crecientes de FFAs insaturados de cadena larga se correlacionaron con una disminución de la diversidad (ver Fig. E5 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org), mientras que los niveles crecientes de α-hidroxi ceramida (AS) se correlacionaron con una mayor abundancia de estafilococos (r = 0.64, PFDR = .030, ver Fig. E4), en particular S. aureus (r = 0.57, P = .0088). Es interesante que en Af, los niveles de ceramidas (ácidos grasos α -hidroxi/ 6-hidroxi-base de esfingosina, AS, ácidos grasos α-hidroxi/base de fitoesfingosina, y ácidos grasos no hidroxi/base de fitoesfingosina) y varios FFA (FA20:1, FA20:2, FA22:1 y FA24:1) se correlacionaron de forma negativa con la abundancia de las especies de bacterias Gramnegativas Haemophilus y Neisseria y se correlacionaron de forma positiva con la abundancia de Actinobacteria y las especies de Propionibacterium y Corynebacterium (véase la Figura E4). En línea con estudios previos, los niveles de las subclases NS no hidroxi de ceramida (ácidos grasos no hidroxi/base de esfingosina) y NH (ácidos grasos no hidroxi/base 6-hidroxi-esfingosina) se alteraron en pacientes con DA, pero no hubo una clara asociación entre la deficiencia FLG y los niveles de una especie específica de lípidos (ver Fig. E6 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). La información detallada sobre las especies de perfiles lipídicos de la piel investigadas se presenta en la Tabla E2 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org.
Ni el TEWL ni el pH de la piel mostraron asociaciones claras con los patrones de la comunidad bacteriana. Sin embargo, el pH de la piel, comparado con estudios previos, mostró poca variación entre sitios y sujetos.
La DA muestra mayor abundancia de especies de Staphylococcus y una composición alterada de especies de Staphylococcus en diversos sitios del cuerpo
Tanto en pacientes con DA como en los sujetos control, las especies de Staphylococcus más prevalentes fueron S epidermidis y S hominis, que representaron hasta 32.4% y 7.9% y hasta 14.6% y 10.9 de la microbiota%, de manera respectiva (Fig. 3, B). De acuerdo con estudios previos en sujetos sanos, también en pacientes con DA, la composición bacteriana dependía de la región anatómica (Fig. 3, A).
Aunque la diversidad y la riqueza de géneros se redujeron en Af pero no en otros sitios (ver Fig. E7 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org), la configuración bacteriana en pacientes con DA fue distinta de manera clara a la de los sujetos sanos en los sitios corporales, incluidos los sitios no afectados y no relacionados con el tratamiento previo. En particular, en todos los sitios, los pacientes con DA mostraron una disminución de Propionibacterium, Kocuria y Chryseobacterium y un aumento de la abundancia de especies de Lactobacillus (ver Fig. E8 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). En específico, en pacientes con DA, las especies de Chryseobacterium y Kocuria se redujeron de manera significativa en la frente (P = .0210 y P = .011), Vf (P = .0106 y P = .0122) y Ef (PFDR = .049 y P = .0213).. En paralelo, la abundancia del género raro Lactobacillus se incrementó de manera constante en todos los sitios (frente, PFDR = .034; Af, P =.1273; Vf, P =.0371; y Ef, P =.1077; consulte la Tabla E3 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org).
Además, los pacientes con DA exhibieron una abundancia de estafilococos considerablemente mayor (frente, 27.1% vs 15.5%; Af, 56.7% vs 31.3%; Vf, 24.5% vs 22.3%; y Ef, 21.0% vs 16.8%; véase la Tabla E3 y Fig. E8). En el sitio de predilección Af, pero no en otros sitios, los pacientes con DA mostraron una abundancia considerable mayor de S epidermidis (32.4% vs 13.8%, PFDR = .049), mientras que la abundancia relativa de S. hominis disminuyó en todos los sitios. Además, S. aureus se detectó en todos los pacientes con DA y en todos los sitios, con la mayor abundancia en Af (8.9%, PFDR= 1.1 X 10-14), mientras que sólo fue detectable en 4 de 10 sujetos control con poca abundancia de menos de 1%. El análisis de todas las relaciones de pares para los taxones más prevalentes reveló que el desplazamiento asociado a DA de la configuración microbiana se condujo de forma clara por S. aureus (5.4 X 10-6 < P < .02), con un aumento de 31-, 85- y 38- veces en la relación S aureus/S epidermidis en Af (PFDR = .015), Vf (PFDR = 3.8 X 10-4) y Ef (PFDR = .004), de manera respectiva. Del mismo modo, el cambio de veces de Staphylococcus aureus/estafilococo coagulasa negativo (CoNS) en estos 3 sitios fue 38, 88 y 30 veces mayor que en sujetos control sanos (Af, PFDR= .013; Vf, PFDR= 3.8 X 10-4; y Ef, PFDR =.008; vea la Tabla E4 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). La marcada diferencia en la relación S aureus/CoNS fue independiente del estado de mutación FLG.
En un análisis de abundancia multivariante, la gravedad de la enfermedad de la DA se asoció de manera significativa con la composición del microbioma de la piel en la frente (P = .022) y Ef (P = .008). En particular, una mayor gravedad de la enfermedad se asoció con una mayor abundancia del género Corynebacterium (frente: r = 0.79, P = .0062; Ef: r = 0.88, PFDR = .011) y una menor abundancia de Proteobacteria y las especies de Acinetobacteria y Microvirgula (frente: r = 20.73, P = .016; Ef: r = 20.81, PFDR = .011) pero no con ninguna especie prevalente de Staphylococcus.
Un cambio progresivo de la composición de especies de Staphylococcus caracteriza el eccema agudo y crónico
Tanto las lesiones agudas como las crónicas mostraron una diversidad bacteriana reducida de manera notable y una riqueza de géneros que era independiente del sitio del cuerpo (ver Fig.. E9 en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org) y mostraron distintos grupos bien separados de sitios no lesionados en el análisis de coordenadas principales (Fig. 4, A). Por lo tanto, el efecto de la inflamación parece superponer las influencias locorregionales en la composición del microbioma. Además, había una clara distinción de la composición del microbioma entre las lesiones agudas y crónicas (Fig. 4, A). En general, la abundancia de estafilococos aumentó a partir de muestras de piel no lesionadas (32.4%) sobre lesiones agudas (46.7%) a crónicas (57.3%), con una diferencia significativa entre lesiones crónicas y no afectadas (P = .014; Fig 4, B). De manera paralela, la abundancia de S. aureus mostró un aumento gradual y significativo (P modelo mixto = .0174) de las muestras de piel no lesionadas (5.3%) sobre lesiones agudas (23.1%) a crónicas (37.1%), mientras que la abundancia de S epidermidis y CoNS disminuía de forma gradual (piel no lesionada, 17.2% y 27.1%; lesión aguda, 14.1% y 23.7%; y lesión crónica, 12.3% y 20.2%; vea la Fig. E10, AC, en el Repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). En particular, hubo una abundancia mayor de manera significativa de S. aureus (PFDR = .027) en las lesiones crónicas en comparación con la piel no lesionada (37.1% vs 5.3%). Las razones de S. aureus/S epidermidis (y S. aureus/CoNS) aumentaron de forma casi exponencial de 1:5 (1:7) a 1:1 y 4:1 (2:1) en sitios no lesionados y en lesiones agudas y crónicas (PFDR =. 002 y PFDR = .006, Fig. 5). También se observó una disminución gradual de Actinobacteria y las especies Corynebacterium y Propionibacterium de la piel no lesionada (8.7% ± 1.5% y 18.8% ± 3.1%) sobre las lesiones agudas (8.2% ± 2.1%, P = .31; 10.8% ± 5.3%, P = .22) a crónicas (6.3% ± 1.0%, P = .06; 10.4% ± 2.9%, P = .009; Fig. 4, B, y ver Fig. E10, D y E). Las lesiones crónicas mostraron además una reducción significativa de los filos Bacteroidetes (PFDR = .027) y Fusobacteria (P = .013, ver Fig. E10, F y G).
Tres de los pacientes con DA reportaron el uso de corticosteroides tópicos de potencia baja a media en la piel con lesiones crónicas dentro de los 5 días del muestreo. Para excluir un sesgo potencial, se llevó a cabo un análisis de sensibilidad con la prueba de Welch, que no mostró evidencia de un efecto significativo de este tratamiento sobre la diversidad y la composición microbiana.
DISCUSIÓN
Aunque se sabe desde hace mucho tiempo que los pacientes con DA muestran una mayor infectividad cutánea, las lesiones de DA por lo general se colonizan con S. aureus y que las toxinas derivadas de S. aureus tienen la capacidad de exacerbar la actividad de la enfermedad, aún no se conoce lo suficiente el papel de los microbios en general y su interacción con la fisiología de la piel en la patogénesis de la DA. Para obtener una visión más profunda de la composición del microbioma cutáneo en pacientes con DA y su interrelación con funciones de barrera estructural y fisioquímica, se examinó una cohorte de pacientes emparejados de manera cuidadosa y caracterizados de forma exhaustiva con DA y sujetos control sanos con rRNA 16S de muestras de piel de diferentes sitios del cuerpo, así como de lesiones agudas y crónicas.
Por primera vez, este estudio proporciona evidencia directa de un fuerte efecto de los lípidos epidérmicos en la colonización bacteriana, que de manera presumible contribuyen a las especificidades del sitio marcado del microbioma de la piel. En particular, la composición lipídica epidérmica se correlacionó con la diversidad y la composición bacteriana en los sitios de predilección de la DA. Los niveles más altos de ácidos grasos insaturados de cadena larga se asociaron de manera significativa con una mayor abundancia de las lipofílicas Propionibacteria y Corynebacteria, que carecen de una sintasa de ácido graso y requieren una fuente exógena de FFAs.. Además, la abundancia de S. aureus se asoció con niveles más altos de ceramida AS, que de forma previa se mostró que aumentaba en la piel con DA, en particular en las lesiones. Por el contrario, la TEWL, que a menudo se utiliza como un indicador para la función de barrera epidérmica, no se correlaciona de manera directa con las características del microbioma de la piel. En un estudio previo sólo se reportó la correlación del sebo total de las mejillas con la composición microbiana y la diversidad, que se investigó en mujeres sanas del área de Whitefield en la ciudad de Bangalore (India).
Además, los datos de este estudio muestran que una deficiencia hereditaria de la proteína estructural epidérmica FLG se asocia con cambios marcados en la composición de las comunidades microbianas, independiente del sitio del cuerpo. La deficiencia de FLG causada por la herencia de una sola mutación FLG afecta hasta a 10% de la población general, que tiene una sequedad cutánea generalizada causada por una alteración en la formación del estrato córneo y presenta un riesgo mayor de DA.
En todos los sitios del cuerpo, la piel con deficiente FLG mostró una diversidad y riqueza reducidas, mayor abundancia de Firmicutes y disminución de la abundancia de Proteobacterium, en particular del género Acinetobacter, que es capaz de suprimir la respuesta de las citocinas a S aureus, el microbio característico de la DA. Además, mostró una mayor abundancia de Actinobacteria, en particular especies de Propionibacterium, que se reportó que están subrepresentadas en pacientes con psoriasis, otra enfermedad cutánea inflamatoria común con desviaciones inmunitarias ampliamente opuestas en comparación con los pacientes con DA.
Aunque más pronunciado en los sitios de predilección de la enfermedad, en pacientes con DA, se observó una mayor abundancia relativa de estafilococos, en particular S aureus, y una composición alterada de especies de Staphylococcus en los sitios corporales no afectados, lo que indica que esta es una característica general de DA no restringida a sitios afectados por el eccema. La DA se caracteriza por anormalidades generalizadas de la función de barrera de la piel con defectos de diferenciación de queratinocitos, regulación inadecuada de la expresión de péptidos antimicrobianos, detección innata comprometida y activación inmune considerable, que contribuye a tales alteraciones de los patrones de colonización cutánea. Sin embargo, aunque estos cambios relacionados con la DA pueden conducir a alteraciones microbianas, los microbios alterados a su vez desempeñan un papel en los cambios inmunológicos relacionados con la enfermedad o en ambos. Se necesitarán estudios futuros con cohortes más grandes y la recolección longitudinal de muestras en las etapas preclínicas de la enfermedad para comprender mejor las influencias mutuas.
Un estudio previo reportó un aumento en la proporción de secuencias de especies de Staphylococcus, en particularmente S. aureus, durante las exacerbaciones de la DA y con una gravedad mayor de la enfermedad general. Sin embargo, esta observación se realizó sólo para sitios de predilección en niños con DA moderada a grave (es decir, en sitios afectados de forma repetida por eccema). Aunque se encontró una abundancia de especies de Staphylococcus aumentada en sitios eccematosos y, en particular, en lesiones crónicas, no se observaron asociaciones entre la abundancia de estafilococos y la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, en todos los sitios, se observó una asociación entre la gravedad de DA y la abundancia del género Corynebacterium y el filo Proteobacteria. Fue sorprendente la observación de que los cambios eccematosos de la piel parecen tener una influencia dramática y más fuerte en la diversidad y composición bacteriana que, por ejemplo, el sitio del cuerpo, lo que destaca la importancia del papel de la inmunidad cutánea en comunidades microbianas y que las alteraciones de las estructuras bacterianas de la comunidad son más pronunciadas en lesiones crónicas que en las agudas.
En conclusión, los datos de este estudio muestran que la composición molecular y la función de la epidermis afectan la composición del microbioma de la piel; que la DA muestra alteraciones características, en particular con respecto a la abundancia y la composición de estafilococos en sitios de predilección; y que el medio inflamatorio cutáneo y su agudeza en las lesiones de eccema superponen las especificidades del sitio.
Sin embargo, es importante observar que el tamaño de la muestra resultante fue relativamente pequeño y que se realizaron muchos análisis debido al diseño equilibrado y basado en la población. Por lo tanto, los valores P deben interpretarse con cautela, y es prematuro sacar conclusiones sólidas. Sin embargo, incluso con este tamaño pequeño de muestra, aún se pudieron identificar diferencias significativas en el microbioma entre los grupos y los estados de enfermedad e identificar taxones abundantes diferenciales después de múltiples correcciones de prueba. Además, se reportaron las correlaciones, y la causa o efecto aún debe delinearse. Un enfoque para determinar el efecto de patologías específicas de la piel sobre la microbiota de la piel y viceversa y reunir evidencia que respalde la causalidad será examinar otros tipos de eccemas y enfermedades inflamatorias de la piel.
p1668–1676.e16
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Marisela Hernández Robles Profesor
Dr.. Roberto Carlos Ramírez Rodríguez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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