1 | INTRODUCCIÓN
El modelado tisular puede ocurrir en cualquier órgano en
relación con inflamación o lesión mecánica con el objetivo de restaurar la
arquitectura del tejido normal. La restitución o reconstrucción anormal del tejido
dañado se denomina remodelación. La remodelación de las vías aéreas se reconoce
bien como una característica distintiva del pulmón asmático que a menudo se
asocia con fenotipos más graves de la enfermedad; su relevancia en la
enfermedad de la vía aérea superior aún permanece mal definida. Por otra parte,
los mecanismos patogénicos exactos que conducen a la remodelación de las vías aéreas
están en su mayoría poco explorados.
Se estableció de forma clara que las vías aéreas superiores
e inferiores comparten asociaciones de enfermedades comunes y mecanismos
inmunopatológicos. La demostración de que la provocación nasal con un alérgeno
puede inducir inflamación bronquial junto con la observación de que la inversa
también es cierto confirma la naturaleza bidireccional del sistema de una vía
aérea. Como resultado, se estableció el término “una vía aérea” o “vías aéreas
unidas”. De hecho, hasta 40% de los pacientes con rinitis alérgica (RA)
reportan síntomas de asma y hasta 80% de los asmáticos tienen RA sintomática.
La gravedad de la rinosinusitis crónica (RSC) y la del asma también están
relacionadas. La enfermedad de los senos paranasales es evidente en imágenes
sinonasales hasta en 88% del asma leve a moderada y en hasta 100% del asma grave
dependiente de esteroides.
Por lo tanto, la pregunta acuciante es hasta qué punto la
remodelación de la vía aérea superior se produce en las enfermedades
sinonasales como RA y RSC, y hasta qué punto, si es que hay uno, ésta se
superpone con enfermedades de vía aérea inferior coexistentes. Si bien es
probable que las características específicas de cada tejido y la ubicación de
la vía aérea influyan en este proceso, cualquier característica de remodelación
compartida entre la vía aérea superior e inferior que ocurre en el mismo
paciente sugiere que existen mecanismos compartidos. En este contexto, dado el
acceso fácil del tejido sinonasal, la capacidad de provocar enfermedad nasal por
medio de alérgenos, el reto viral y bacteriano y la posibilidad de obtener
muestras en tiempo y forma, puede ser tentador desarrollar modelos de
enfermedad de vía aérea superior para investigar cambios de remodelación. Estas
aproximaciones tienen no sólo el potencial para iluminar la inmunopatogenia de
la enfermedad en la vía aérea superior, sino que pueden proporcionar
información esencial sobre los eventos de remodelación de la vía aérea inferior
en el asma. La presente revisión describe las similitudes y diferencias en los
mecanismos involucrados en la remodelación entre las vías aéreas superiores e
inferiores y analiza los avances en el conocimiento relacionado con las
implicaciones de la remodelación en la RA, la RSC y la patogénesis del asma.
2 | ESTRUCTURA
DE LAS VÍAS AÉREAS EN ESTADO DE SALUD
La mucosa respiratoria se compone de epitelio seudoestratificado
cilíndrico ciliado y la lámina propia de soporte. El epitelio de la vía aérea
actúa como una barrera física para el entorno externo, se expone de manera continua
a contaminantes, alérgenos y microbios y responde de forma directa al modular
las respuestas del sistema inmune innato y adaptativo. La mucosa de la vía
aérea inferior es idéntica a la de la vía aérea superior aparte de la presencia
del músculo liso de las vías aéreas (ASM) que se extiende desde la tráquea
hasta el bronquiolo terminal. La red vascular persiste como sustancial. El epitelio
cúbico ciliado a menudo recubre los bronquiolos terminales.
El epitelio se encuentra sobre la membrana basal (MB), que se
compone por una capa superior llamada lámina basal (membrana basal verdadera)
que consiste principalmente en colágeno tipo IV y laminina tipo V. El epitelio se
une a la lámina densa. La lámina reticularis o membrana basal reticular (MBR)
se extiende de forma interna desde la lámina densa y se deriva de la vaina de
fibroblastos atenuados localizada por debajo. La MB compartimentaliza el
epitelio de los componentes mesenquimales subyacentes y permite la migración
epitelial celular inflamatoria. La lámina propia debajo de la MB contiene
glándulas mocosas/serosas que proveen la secreción de moco y la hidratación de
las vías aéreas. Se compone de polisacáridos, colágenos y agua que confieren la
fuerza tensil acompañada de elasticidad y compresibilidad. Son estas proporciones
relativas de la matriz extracelular (MEC) de estos componentes las que
contribuyen a las propiedades físicas de la vía aérea. La MEC tiene un papel
fundamental en la regulación de la función celular, y actúa como un sustrato
para la adhesión, la migración, la diferenciación, la proliferación, la
supervivencia celular y como un andamio. Los fibroblastos de la vía aérea se
localizan debajo de la MB y cuando se activan, se convierten en
miofibroblastos, caracterizados por la expresión de alfa actina del músculo
liso (α-SMA), con producción rápida de MEC. La producción de MEC está orquestada
por el equilibrio entre la expresión de metaloproteinasas de matriz (MMP) y sus
inhibidores (TIMP).
3 |
RESTAURACIÓN ESTRUCTURAL DE LA VÍA AÉREA NORMAL (MODELADO)
La mucosa de las vías aéreas debe ser resistente a los
insultos ambientales e inducir de forma rápida la reparación del tejido después
de un daño. La lesión de las vías aéreas lleva a inflamación y se asocia con la
liberación de mediadores citotóxicos por células de inflamación y estructurales
como radicales libres de oxígeno y colagenasas. Si la superficie de la vía
aérea es vulnerable, ya sea de manera intrínseca o como resultado de la enfermedad,
se compromete la integridad del epitelio y la MB. Como resultado, las células
epiteliales expresan moléculas de adhesión, citocinas y factores de crecimiento
para inducir la reparación y la restauración de los tejidos. El proceso de
reparación comienza con el depósito de proteínas de la MEC sobre el epitelio
desnudo. La matriz de la MEC actúa como un sustrato sobre el cual las células
epiteliales basales en el “borde de la herida” se pueden unir, proliferar,
aplanarse y migrar, y está compuesto de los componentes remanentes de la MB
como colágeno tipo IV, laminina, y factores derivados de la sangre que incluyen
fibrina y fibronectina. La activación de la vaina de fibroblastos atenuados es
evidente en particular en respuesta a las señales de la superfamilia de
citocinas del factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β). Los números de
los miofibroblastos aumentan y se asocian con síntesis mejorada de colágeno y
otros componentes de la MEC, en respuesta a gradientes quimiotácticos en la submucosa
a lo largo de las fibrillas de la MEC.
En estado de salud, se logra la resolución de la inflamación
y la restauración del tejido. Esto también requiere la eliminación de las
células inmunes activadas por medio de la apoptosis y la fagocitosis, así como
la producción de mediadores lipídicos prorresolución, como lipoxinas,
resolvinas y protectinas que promueven la reparación de los tejidos. También es
evidente un papel emergente para los mecanismos de autofagia en la resolución
de las respuestas inflamatorias. La autofagia es un proceso conservado por el
cual los materiales citoplásmicos pasan a los lisosomas para la degradación
cuando se enfrentan cambios ambientales y/o de desarrollo. La acumulación de
evidencia propone que la autofagia desempeña papeles protectores críticos en la
lesión de células epiteliales de las vías aéreas, pero también puede contribuir
a la remodelación patológica y la fibrosis de las vías aéreas. En general, las
acciones coordinadas de todos estos procesos regulados de forma estricta guían
la restauración del tejido y el mantenimiento de la homeostasis de las vías aéreas
en individuos sanos.
4 | MECANISMOS
INVOLUCRADOS EN LA REMODELACIÓN DE VÍAS AÉREAS: EL PARADIGMA DEL ASMA ALÉRGICA
En la actualidad, gran parte de la comprensión de la
remodelación de las vías aéreas se obtiene de estudios sobre asma alérgica. Los
cambios estructurales de las vías aéreas inferiores en asmáticos comprenden
desprendimiento epitelial, hiperplasia de las células caliciformes,
engrosamiento de la MBR, hipertrofia de glándulas mucosas en el ASM, fibrosis
subepitelial y angiogénesis. A pesar de que en la última década se investigaron
de manera extensa los mecanismos subyacentes precisos de los aspectos de la
remodelación en la vía aérea inferior, sus implicaciones clínicas para las
enfermedades alérgicas permanecen exploradas de forma incompleta.
5 | INFLAMACIÓN
Y REMODELACION DE LAS VÍAS AÉREAS: ¿HAY UN ENLACE?
El modelo prevaleciente que explica los orígenes de la
remodelación de las vías aéreas se basó en la hipótesis de que la inflamación
alérgica crónica es el evento iniciador de la remodelación y la fuerza que
impulsa detrás de la mayoría de sus características. Esta hipótesis se respaldó
por estudios que utilizaron ratones transgénicos los cuales expresaron de
manera incrementada interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-9 en el pulmón y en donde se
observó metaplasia marcada, engrosamiento de la MBR y se indujo
hiperreactividad de las vías aéreas (AHR). La IL-4 y la IL-13 también indujeron
la diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos y aumento de la liberación
de colágeno tipo III, mientras que el bloqueo de la IL-13 revirtió la AHR y la
administración de la IL-13 aumentó la AHR, la inflamación eosinofílica y la
hiperplasia de células mucosas. Esto puede relacionarse con la capacidad de la
IL-13 para inducir la producción de TGF-β1, aunque la IL-13 también puede
inducir fibrosis de las vías aéreas en vías independientes del TGF-β1.
Otras citocinas con expresión aumentada en las vías aéreas
de asmáticos, como la osteopontina, también se relacionan de forma estrecha con
la inflamación y la remodelación de las vías aéreas. La osteopontina se
incrementa en la vía aérea asmática y los estudios in vitro revelan un efecto potente sobre la proliferación de
fibroblastos y ASM, mientras que los ratones negativos para osteopontina
muestran menos remodelación de la vía aérea después de la exposición al alérgeno.
El TGF-β1, la activina A y las proteínas morfogenéticas óseas (MBP) también
desempeñan un papel en la proliferación de células epiteliales, la fibrosis
subepitelial y remodelación del ASM, como lo demuestra una gran cantidad de estudios
in vitro e in vivo en modelos animales y humanos. El TGF-β1 y las vías de transmisión
de señales de la activina A están desreguladas en modelos experimentales de
asma y en la vía aérea asmática, mientras que la activación rápida y la
modulación de los componentes de transmisión de señales ocurren cuando hay una
provocación de la enfermedad inducida por alérgenos en asmáticos leves. Tal
desregulación de la transmisión de señales parece contribuir a una respuesta de
reparación sostenida y excesiva en el asma. Estas citocinas también pueden
restringir procesos de remodelación en las vías aéreas, por medio de la supresión
de la inflamación y/o elegir blanco de forma directa a ciertos aspectos de la
remodelación. Estudios recientes descubrieron nuevas funciones antiangiogénicas
para la activina-A, como se evidencia por la inhibición de la proliferación
inducida por el factor de crecimiento endotelial (VEGF) y la liberación de
citocinas por las células endoteliales pulmonares humanas por medio de IL-18 y
vías dependientes del VEGFR1. Aparte del entorno de las citocinas, es
importante considerar otros mecanismos por los cuales la inflamación puede
promover o modular la remodelación. Los eosinófilos son una fuente rica de
mediadores que pueden dañar de forma directa el tejido e inducir la
remodelación. La disminución de los eosinófilos atenúa la remodelación de las
vías aéreas, y apoya también la opinión de que el TGF-β1 derivado de
eosinófilos desempeña un papel clave. Además, los ratones carentes de
eosinófilos están protegidos contra el depósito peribronquial de colágeno y la
hipertrofia del ASM en respuesta a la exposición crónica a alérgenos. Los
ratones deficientes de IL-5 muestran de manera marcada menos colágeno pulmonar
total, depósito peribronquial de colágeno tipo III y IV y expresión de α-SMA
después de la exposición crónica a un alérgeno. De manera interesante, los
estudios en humanos que utilizan un anticuerpo monoclonal contra IL-5
demuestran una reducción de eosinófilos en las vías aéreas asociada con una
disminución de TGF-β1 en el lavado broncoalveolar (BAL) y una expresión menor
de los componentes de la MEC, tenascina, lumicano y procolágeno III.
Sin embargo, el modelo lineal sugiere que la sensibilización
ambiental conduce a la inflamación alérgica inducida por células Th2 y la
posterior remodelación de las vías aéreas se desafía por estudios sobre el asma
en la infancia. Las biopsias bronquiales de niños asmáticos muestran
remodelación marcada muy temprano en el curso de la enfermedad que incluso
puede preceder al inicio de los síntomas por hasta cuatro años, lo que sugiere
que la remodelación es una característica temprana del asma alérgica y no de
manera necesaria un resultado de la inflamación crónica de las vías aéreas.
Otros estudios confirman que los marcadores de remodelación de las vías aéreas,
como el engrosamiento de la MBR y la activación anormal de células
estructurales, están presentes de manera consistente en el asma infantil y
pueden ocurrir en ausencia de inflamación eosinofílica. Además, la inflamación
y la remodelación se pueden disociar como se demostró por la provocación
alergénica en el asma del adulto, donde ocurre activación rápida y simultánea
de la inflamación y ocurre remodelación de las vías aéreas, pero la disociación
de aspectos seleccionados de la remodelación, como el depósito de colágeno y la
AHR, es evidente en los puntos posteriores del tiempo. De hecho, mientras que
el engrosamiento de la MBR puede reflejar eventos de remodelación en la
profundidad de la submucosa, hay poca o ninguna correlación del espesor de la MBR
con la duración o la inflamación producida por el asma, lo que sugiere que el
engrosamiento de la MBR puede ser, en general, independiente de esta
inflamación. Por lo tanto, es concebible que la remodelación se inicie debido a
una propensión intrínseca de las vías respiratorias inferiores de los asmáticos
a la lesión y la reparación anormal, y se agrava más tarde por respuestas
inflamatorias aberrantes.
El ADAM33 (una desintegrina y metalopeptidasa)-33 es un gen
de susceptibilidad al asma que muestra un fuerte vínculo con la AHR y apoya el
concepto de la susceptibilidad y la reparación deteriorada del tejido de la vía
respiratoria. El ADAM33 se expresa de manera selectiva en los fibroblastos y el
ASM, su activación induce la liberación de factores de crecimiento y modula la
expresión de receptores de superficie celular. Como tal, el ADAM33 puede desempeñar
un papel importante en la diferenciación y la proliferación de células
mesenquimales de las vías aéreas. Esto
es importante, ya que la acumulación de fibroblastos y la hipertrofia del ASM
son los determinantes selectivos de los síntomas de asma grave y persistente.
Los polimorfismos en ADAM33 se asocian con una disminución anual más rápida del
volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) posterior al broncodilatador.
Tales asociaciones genéticas pueden explicar por qué la gravedad y los
resultados en el asma del adulto se pueden predecir hasta cierto punto en la
infancia y no se relacionan necesariamente con biomarcadores inflamatorios. El
aumento del ASM parece ser la causa más que la consecuencia de una enfermedad
grave en el asma. Las células del ASM producen niveles altos de citocinas
inflamatorias y de factores de crecimiento, tales como GMCSF, IL-1b, IL-5,
IL-6, eotaxina, bFGF, PDGF-B y VEGF en las vías aéreas. Además, las células del
ASM de asmáticos liberan grandes cantidades de IL-6 y IL-8 después de la
estimulación con ácaros del polvo doméstico (HDM) o después de una infección
por rinovirus. De manera interesante, los análisis de perfiles de transcripción
a gran escala de células del ASM de asmáticos en comparación con sujetos no
asmáticos revelaron una activación marcada de las vías ligadas a la
proliferación y el crecimiento celular, la vascularización, los genes de
respuesta inflamatoria y respuestas específicas al tejido muscular, como la
contractilidad en los asmáticos. Por último, la contracción del ASM puede
alterar las propiedades mecánicas de la pared de las vías aéreas, y promover
las vías de mecanotransducción que contribuyen a la remodelación e iniciar
cascadas de transmisión de señales que actúan en sinergia con otros mecanismos
inflamatorios. El aumento de la vascularización se correlaciona con la gravedad
del asma y es una característica clave en las vías aéreas de las personas que
murieron de asma. Los cambios en la vasculatura de las vías aéreas incluyen el
aumento de número de vasos por unidad de área con aumento del tamaño del vaso,
vasodilatación y fuga que conduce a edema de la mucosa. El aumento de la
vascularización está presente incluso en el asma asintomática leve. El modelo
de la remodelación de pared de las vías aéreas propuesto por Moreno et al
sugiere que incluso un pequeño aumento en el grosor de las vías aéreas
contribuye de manera significativa a la obstrucción de las vías observado
después del reto con alérgeno en el asma.
6 | FUNCIÓN
DE LA UNIDAD TRÓFICA MENSÉNQUIMO-EPITELIAL (EMTU) EN LA REMODELACION DE LAS
VIAS AÉREAS INFERIORES
Una vía importante y fundamental posiblemente involucrada en
los cambios de remodelación de las vías aéreas inferiores es el epitelio que interactúa
con la vaina subyacente atenuada de fibroblastos por medio del cual se produce
la traducción de señales del medio ambiente en el compartimento más profundo de
la submucosa. Tras la lesión celular, el epitelio activado segrega factores de
crecimiento, en particular miembros de la superfamilia IL-13, TGF-β, VEGF, MMPs
y osteopontina, todos los cuales activan la unidad de célula mesenquimal
subyacente y en última instancia conducen a un engrosamiento de la MBR, fibrosis
subepitelial e hiperplasia del músculo liso. Esta vía de transmisión de señales
epitelio-fibroblastos se denomina la unidad trófica epitelial-mesenquimal
(EMTU) y puede, al menos en parte, explicar la disociación observada entre los
eventos de la inflamación y la remodelación de las vías aéreas.
En estado de salud, el epitelio es capaz de repararse de
forma rápida; sin embargo, en el asma, existe evidencia creciente de que este
proceso es defectuoso con activación prolongada de células epiteliales y transmisión
de señales de las células mesenquimatosas subyacentes, lo que lleva a la
transformación de miofibroblastos. La evidencia de la reparación epitelial
defectuosa existe cuando los marcadores de proliferación, como Ki67, se reducen
en una edad temprana. El aumento de expresión del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR) con la posterior liberación del factor de
crecimiento profibrótico también ocurre en respuesta al daño y es un marcador
de reparación epitelial activa. En el epitelio normal, la elevación del EGFR
sólo se observa en las áreas de daño estructural; sin embargo, en el asma, el
EGFR se induce tanto en epitelio dañado y normal, lo que apunta a daño
epitelial difuso.
La vulnerabilidad de los tejidos a lesiones y/o la
imposibilidad de reparación puede tener un origen en los programas embrionarios
de modelado. El revestimiento nasosinusal se deriva del ectodermo. El epitelio
bronquial y traqueal se originan a partir endodermo que sufre un proceso de
ramificación dicotómica en el mesénquima esplácnico circundante con precisión determinada.
Tal transmisión de señales epitelio-mesenquimal es el mismo proceso que la
activación EMTU en estados de remodelación y confirma la capacidad intrínseca
de la vía aérea para modelarse a sí misma. Esta determinación genética de los
programas de reparación parece diferir entre las vías aéreas superiores e
inferiores en términos de la capacidad de remodelación.
En general, la remodelación de las vías aéreas inferiores es
un proceso complejo en el asma y es incierta una vía unificadora mecanicista
definitiva. Sin embargo, la observación de que la remodelación y la gravedad
del asma se correlacionan de manera fuerte sugiere causalidad. De manera
reciente, la comprensión de que la remodelación de la vía aérea superior puede
tener un impacto similar en la RA y la RSC inició una investigación más
enfocada a diseccionar la relevancia de los cambios estructurales en la
inmunopatología de estas condiciones.
7 | RINITIS
ALÉRGICA Y REMODELACIÓN NASAL
La rinitis alérgica se impulsa principalmente por
inflamación proveniente de las células Th2. Hasta 80% de los asmáticos tienen RA,
y esto constituye la base de las guías de tratamiento que recuerdan a los
médicos de tratar la RA en pacientes asmáticos. Muestras emparejadas de
broncoscopias de las vías aéreas superiores e inferiores de pacientes con asma
alérgica y RA confirman la inflamación similar impulsada por células Th2 en la
mucosa nasal y bronquial. Si se sigue el modelo lineal que la inflamación conduce
a la remodelación, los cambios estructurales persistentes deben ser hallazgos
claves en la RA como es el caso en el asma. Sin embargo, la evidencia de los
cambios de remodelación en la RA es contradictoria y sugiere que la
remodelación no se produce o no es una característica destacada en la RA. Por
otra parte, los modelos animales de RA son limitados y no es útil puesto que la
provocación de la enfermedad se obtiene por medio de la exposición ovoalbúmina,
por lo tanto, no se relaciona con la enfermedad humana. Por lo tanto, vamos a
discutir los conocimientos actuales obtenidos predominantemente por medio de
los estudios en humanos. La exposición a alérgenos en los individuos con
rinitis alérgica perenne (RAP) y la rinitis alérgica estacional (RAE) conduce a
la activación rápida y amplificación de las vías inflamatorias casi idénticas a
las que se producen en el asma. Los subtipos perenne (relacionado a HDM) y
estacional (relacionado a polen) de la enfermedad producen incremento de la
inflamación eosinofílica en las mucosas posterior al reto intranasal. En la RAE,
las biopsias nasales de la membrana basal mostraron un aumento de grosor total
de la MB en comparación con el tejido sano, pero 24 horas después de la
provocación con alérgeno, a pesar de la afluencia de eosinófilos, no ocurrió
mayor incremento en el engrosamiento de la MB. Por otra parte, no se observó
ningún cambio en el espesor epitelial o el depósito submucoso de colágeno. En
los individuos con RAP y sensibilización al HDM, el espesor de la MB también fue
comparable a la mucosa nasal normal y no se observó aumento de ésta después de
la provocación con HDM. Por el contrario, un estudio inicial reportó pérdida de
la integridad epitelial en relación con el grado de eosinofilia en la RAP. El
análisis detallado de muestras nasales de RAP y RAP/RAE (en temporada) no
mostró diferencias en la integridad epitelial, el engrosamiento de la MBR,
colágeno y angiogénesis de la MEC u otros marcadores de remodelación, tales
como MMP/TIMP o el número de fibroblastos positivos para α-SMA, aun cuando se
vieron niveles altos de IL-4, IL-5 e IL-13 en el lavado del subgrupo RAP/RAE en
temporada. Dado que la remodelación de las vías aéreas probablemente tiene un
componente genético, habría sido importante proporcionar información sobre el PC20
y el grado de reversibilidad del FEV1 en el subgrupo con asma e
investigar si el subgrupo con asma y RA tendría una mayor tendencia a
desarrollar remodelación nasal en comparación con el grupo de sólo RA. Sin
embargo, otros estudios no pudieron detectar remodelación de la mucosa nasal en
la RA en comparación con muestras bronquiales pareadas de los mismos individuos
con asma alérgica, lo que apoya más la idea de que la remodelación de las vías aéreas
nasales superiores no representa una característica clave de la inmunopatogénesis
de la RA.
Es difícil entender cómo la inflamación eosinofílica y la
activación de la vía IL-4/IL-13 fallan para iniciar algunos aspectos de la
remodelación y activación de la EMTU en la RA. Si esto se debe a que la
inflamación no tiene la fuerza suficiente como para dañar el tejido de la nariz
o si se debe a que la nariz está diseñada para soportar las lesiones persiste
como una cuestión importante e interesante para responder. También hay que
tener en consideración variables como la gravedad de la enfermedad, el tipo y
la dosis del alérgeno, así como la metodología utilizada para el examinar la
remodelación de los tejidos. Los estudios de transcurso de tiempo de retos a dosis
altas de alérgeno en la RA grave serían de gran ayuda para determinar si la
activación de respuestas de células Th2 dependiente de la dosis, inducida por
alérgeno, puede iniciar eventos de remodelación. El fracaso en este entorno
apoyaría la idea de que la inflamación y la remodelación son eventos
independientes y dependientes de las propiedades locales de la mucosa. Además,
estudios exhaustivos que incorporen técnicas avanzadas de imagenología y
fenotipificación molecular son necesarios antes de que se puedan alcanzar conclusiones
concretas sobre la remodelación en la RA.
En conjuntos, al considerar que la mucosa nasal está
altamente adaptada para soportar las agresiones ambientales, se puede especular
que es más hábil en responder a la inflamación y puede inducir de manera más
eficaz la restauración de los tejidos en comparación con la vía aérea inferior.
En este contexto, los pacientes con defectos de reparación de los tejidos
nasales pueden tener un factor aún no identificado, que los predispone a
hacerlos más susceptibles a RSC y/o asma.
8 | LA
RINOSINUSITIS CRÓNICA Y REMODELACIÓN
La rinosinusitis crónica es un término amplio que incorpora
un grupo de trastornos inflamatorios heterogéneos y se subdivide en enfermedad
con y sin pólipos nasales (RSCcPN y RSCsPN, de manera respectiva), con aun más
subtipos inflamatorios y de remodelación. La RSC es muy diferente a la RA tanto
en la ubicación mucosa de la enfermedad y el patrón de gravedad de la
inflamación. Por lo tanto, se espera que la remodelación de la RSC sea
diferente de cualquier otra en la RA y tal vez más relevante para el estudio de
remodelación en el asma. La RSC y el asma asocian de manera fuerte y hasta 14%
de pacientes con RSCcPN y enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina
demuestran asma grave. Una relación tan fuerte entre dos grupos de enfermedades
es intrigante y sugiere que existen predisposición genética y vías mecanísticas
comunes.
A diferencia de la RA, la remodelación de tejidos es
fundamental en la RSC. La RSCcPN emerge ahora como un subgrupo de RSC con
diferentes endotipos. La RSCcPN todavía representa una entidad inmunológica más
definida con una vía inflamatoria más impulsada por Th2. Por el contrario, la RSCsPN
tiene más diversidad de endotipos inmunológicos que aún no están bien
definidos. En la RSCcPN, la inflamación eosinofílica está presente con amplificación
de las vías impulsadas por IL-4, IL-5 y IL-13. Un trabajo reciente destacó
tejido polipoide infiltrado con ILC tipo II con células con sesgo a Th2 que
expresan IL-25R e IL33R. La amplificación de la respuesta inflamatoria por
medio de super antígenos bacterianos también se observó y conduce a una mayor
producción de IgE nasal. En contraste, la RSCsPN se caracteriza por un patrón
inflamatorio distinto, con un sesgo a células Th1 y exceso de interferón-γ
(IFN-γ) e inflamación neutrofílica. Si bien ambos fenotipos de RSC tienen una
incidencia alta de enfermedades de las vías aéreas inferiores con asma y
bronquiectasias, la capacidad pobre de subtipificar los perfiles inflamatorios
de la RSCsPN hace que sea difícil compararla con los cambios de remodelación
que se producen en las vías aéreas inferiores. Por lo tanto, se comparará la
remodelación en la RSCcPN con el asma con el objetivo de descifrar la
correlación entre las vías aéreas superiores e inferiores en los mecanismos de
las enfermedades comunes. En la RSCcPN, la disrupción celular epitelial es
extensa en muestras enteras de tejido nasal y el exceso de moco puede explicarse
por la hiperplasia de células caliciformes y la hipersecreción de mucina. El
engrosamiento de la MB se relaciona con la gravedad y la duración de la
enfermedad, junto con la presencia de asma subyacente y parece ser
independiente del grado de inflamación eosinofílica. Los estudios
inmunohistoquímicos demostraron que el epitelio nasosinusal puede efectuar su
transición a un fenotipo mesenquimal, tanto en la RSCcPN como la RSCsPN, y los
marcadores como E-cadherina, citoqueratina y expresión vimentina, se
correlacionan con parámetros de fibrosis, como el engrosamiento de la MB.
La degradación de tejido conectivo extracelular de matriz
extracelular conectivo puede tal vez ser un paso patológico clave en la RSCcPN
ya que explica cómo se pierde la arquitectura del tejido, la expansión del
tejido y la formación de seudoquistes. Los datos sobre la expresión de MMP en la
RSC son contradictorios. En la RSCcPN, se incrementan la MMP-1 (colagenasa),
MMP-2, MMP-9 (gelatinasas que digieren el colágeno desnaturalizado de forma parcial)
y la MMP-7 elastasa. Los cambios de la MEC pueden explicar el hallazgo casi
contradictorio de la disminución de la remodelación de tejidos en la RSCcPN, en
comparación con la RSCsPN, la cual demuestra de forma marcada menos depósito de
colágeno. El hallazgo de niveles menores de TGF-β1/2 junto con disminución de
componentes de la vía de transmisión de señales en la RSCcPN, en comparación
con la RSCsPN, sugiere que el último es un subtipo más fibrótico de
rinosinusitis. La falta de TGF-β1 también podría explicar la predisposición al
exceso de inflamación por células Th2 y la escasez de células T reguladoras
(Tregs) en tejido polipoide y mucosa nasal. Sin embargo, dado que los
eosinófilos producen TGF-β142 y que la IL-13 es un inductor potente de la
actividad de la EMTU, y ambos están presentes en el tejido en la RSCcPN, se
esperaría encontrar una mayor cantidad de colágeno y otros derivados de la MEC
en la RSCcPN. Estos resultados contradictorios pueden deberse a la falta de
capacidad para reportar sobre la expresión específica al lugar y la cuantificación
de los factores de crecimiento. De manera alternativa, y/o en combinación, se
debe considerar la estructura de un pólipo nasal. Los hallazgos de una
formación extensa de seudoquistes llenos de albúmina, edema estromal y
disminución de la MEC sugieren que el tejido en los pólipos nasales esta casi
en etapa grave de consumo (ya que estos estudios se llevaron a cabo en tejido
nasal extraído de forma quirúrgica, lo cual indica enfermedad grave). Ya que no
se pueden responder las preguntas clave sobre cómo se inicia y progresa la
remodelación, así como, su relación con los rasgos clínicos de la inflamación,
por los estudios que reportan resultados en la etapa final de la enfermedad, se
necesitan estudios en puntos de tiempo más recientes de la enfermedad.
Un estudio más reciente intentó capturar la remodelación con
diferentes marcadores y sugiere que la remodelación es realmente excesiva en la
RSCcPN. La pérdida epitelial con la disminución de la expresión de E-cadherina,
ZO-1 y ocludina fue evidente. Dado que los pólipos nasales se caracterizan de
manera histológica por la formación de seudoquistes, los autores reportaron la
remodelación de acuerdo con el área de los cornetes y el pedículo del pólipo.
Mientras que el colágeno total en los pólipos es menor en comparación con el
tejido normal, la mucosa del pólipo hacia el cornete medio demostró una mayor
cantidad de colágeno y fibronectina, junto con números elevados de miofibroblastos
positivos para α-SMA, productores de MEC. La expresión de ADAM33 se incrementa
en los pólipos nasales, y sería interesante explorar cuáles polimorfismos se
relacionan con la remodelación y fenotipos clínicos de la RSC.
Los hallazgos de que los subtipos neutrofílicos y eosinofílicos
de la RSC muestran cambios de remodelación similares apoyan la opinión de que
el tipo de medio inflamatorio no es esencial para el establecimiento de la remodelación.
Por otra parte, el hallazgo de que los eosinófilos se encontraron cerca de la MB
y lejos de las zonas de la MEC ricas en colágeno, no quiere decir que son
eventos independientes. Es concebible que las células inflamatorias pueden
contribuir a la remodelación mediante la activación de los aspectos epiteliales
y la vaina atenuada de fibroblastos en lugar de un tráfico más profundo en la MEC
entre miofibroblastos. La expresión de TGF-β1 y la activina-A junto con la transmisión
de señales activada mediante pSmad2/3 es evidente. Concentraciones
significativamente más altas de activina-A y TGF-β1 se observaron cuando se
compara RSCsPN con RSCcPN. El exceso de VEGF y angiopoyetina también se ve en la
RSCcPN y se modula por esteroides. El hallazgo entonces de que no hay exceso de
angiogénesis en esta enfermedad es algo contradictorio. En general, los
estudios descriptivos en puntos de tiempo independientes de la enfermedad no
proporcionan una visión detallada de los posibles mecanismos de remodelación.
Hasta que se realicen los estudios de remodelación nasosinusal en cursos definidos
de tiempo, no hay evidencia para apoyar que la inflamación preceda o dirija la
remodelación en la RSC. Por otra parte, la información pertinente a la
expresión del factor de crecimiento y sus vías de transmisión de señales en la
vía aérea superior es muy limitada. Se debe llevar acabo trabajo adicional que incorpore
estudios en varios sitios en la nariz y el tejido de los pólipos y la
participación de la provocación de la enfermedad con alérgenos,
lipopolisacáridos (LPS) o aspirina.
En la Tabla 1 se resumen los cambios histopatológicos brutos
vistos en la vía aérea remodelada en la RA, la RSC y el asma. En cuanto a la RA,
no se observan cambios de remodelación en absoluto en el epitelio y la submucosa,
aparte de posiblemente algún engrosamiento de la membrana basal. Sin embargo,
en la RSCcPN y el asma alérgica, ocurren varios con algunas similitudes. En
ambos, la interrupción y el desprendimiento de las células epiteliales son
excesivos junto con la hiperplasia de células caliciformes. La activación de la
EMTU es extensa en ambos y tal vez predispuesta debido a la vulnerabilidad
epitelial que conduce a la activación mesenquimal submucosa. En cuanto a la submucosa,
los procesos de remodelación similares en la RSCcPN y el asma alérgica incluyen
la hipertrofia de las glándulas mucosas y el exceso de producción de
componentes de la MEC; sin embargo, también existen diferencias significativas;
sólo existen seudoquistes en la RSCcPN mientras que se observa aumento de la
angiogénesis sólo en el asma alérgica. Existe una superposición emergente con
las vías inflamatorias y los factores de crecimiento comunes en el asma y los
fenoendotipos de RSC, pero aún se necesita más trabajo para entender cualquier
vía superpuesta. Las similitudes y diferencias básicas en la remodelación de
eventos observados en la RA, la RSCcPN y el asma alérgica se representan en la
Figura 1.
9 | CONCLUSIONES
La remodelación de la vía aérea es un proceso activo y
altamente complejo. Las posibles vías principales y factores que intervienen en
los procesos de remodelación de la vía aérea se resumen en la Figura 2. Hay
pocos estudios que observan la remodelación de la vía aérea superior y se
necesita investigación adicional para delinear los mecanismos celulares y
mecanísticos exactos involucrados. La remodelación limitada observada en la RA,
en el contexto de un medio altamente inflamatorio, apoya la opinión de que la
inflamación por sí misma, no induce la remodelación y que otros factores de
susceptibilidad del tejido deben estar presentes para causar cambios
estructurales. Los resultados de estudios sobre la RSC están en etapas
tempranas, pero sugieren etapas progresivas de la remodelación vista en
diferentes lugares de los senos paranasales. En contraste, la remodelación es más
extensa en las vías aéreas inferiores con asma alérgica. Se ve de manera
temprana en la enfermedad y un modelo puramente inflamatorio no explica por
completo los grandes cambios de las vías aéreas inferiores. Las diferencias en
los aspectos de la remodelación entre las vías aéreas superiores e inferiores
pueden reflejar distintas vulnerabilidades intrínsecas del tejido hacia
agresiones ambientales y programas de reparación de tejidos. Estas disparidades
pueden también ligarse a los diferentes orígenes embrionarios de las vías aéreas
superiores e inferiores. Se necesita a futuro, son necesarios trabajos centrados
en muestras pareadas de tejidos de las vías aéreas superiores e inferiores en
curso de tiempo y provocación de la enfermedad para aclarar los mecanismos
subyacentes implicados y para guiar el diseño de estrategias terapéuticas más
eficaces para las enfermedades alérgicas. Sólo entonces se pueden entender las
consecuencias clínicas de la remodelación de las vías aéreas.
REVIEW ARTICLE
Upper and lower airway remodelling mechanisms in asthma, allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: The one airway concept revisited
First published: 01 December 2017
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dr. Germán de la Garza Fernández Residente 1er
Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.