Antecedentes
El asma es una de las enfermedades respiratorias crónicas más comunes. De acuerdo al Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) y el Sistema de Vigilancia del Comportamiento de Factores de Riesgo, la prevalencia de asma se encuentra en rangos de 9.1 a 9.7% en mujeres adultas y 5.1 a 5.5% en hombres, es decir, las mujeres presentan por lo menos el doble de riesgo que el hombre. El incremento en la vulnerabilidad de las enfermedades autoinmunes e inflamatorias que presentan las mujeres en la pubertad se considera secundario a los efectos de las hormonas sexuales en el sistema de defensa, y de manera específica en los mastocitos y los eosinófilos. Las fluctuaciones en los estrógenos son disparadores de la degranulación de los mastocitos, mientras que la testosterona y otros andrógenos se relacionan con efectos estabilizadores. Las fluctuaciones perimenstruales de las hormonas sexuales en las mujeres se consideran responsables de la exacerbación de los distintos síntomas perimenstruales y de condiciones inflamatorias, autoinmunes, y relacionadas con el dolor específicas, como la cefalea y el dolor pélvico.
El enfoque de este estudio tiene dos objetivos: 1. Analizar la fisiopatología de los eventos relacionados con el ciclo menstrual (ovulación y periodo) y su relación con el ciclo ovulatorio, con enfoque específico en el asma perimenstrual (APM). 2. Discutir estrategias preventivas con el objetivo de reducir el ciclo‒empeoramiento del asma relacionado con inflamación y alergia y los síntomas asociados con la reducción de la fluctuación en los estrógenos, con contracepción hormonal adecuada y periodos libres de hormonas (PLH) reducidos.
Revisión
Asma en mujeres en edad reproductiva: periodos de vulnerabilidad
- Pubertad: el asma es más común y grave en mujeres durante y después de la pubertad. La prevalencia es mayor en mujeres con menarquia temprana.
- Ovulación: las exacerbaciones del asma empiezan con mayor frecuencia durante el ciclo preovulatorio (28%) en mujeres con esta condición crónica. Las fluctuaciones en las hormonas sexuales asociadas a la ovulación pueden ser las disparadoras de las crisis en mujeres vulnerables.
- Menstruación: el asma se puede deteriorar durante el periodo perimenstrual, un fenómeno conocido como asma perimenstrual (APM), el cual por lo regular es más grave y problemático que la exacerbación periovulatoria.
- Embarazo: el curso clínico de asma durante el embarazo es variable, puede empeorar en alrededor de un cuarto de las pacientes. Al parecer el asma leve presenta mejoría, cuando es de mayor gravedad con frecuencia empeora. El asma por lo general mejora durante las últimas 4 semanas de gestación, y las exacerbaciones son poco frecuentes durante el trabajo de parto y el nacimiento.
- Puerperio: los cambios del estado del asma durante el embarazo por lo general duran 3 meses posterior al nacimiento.
- Menopausia: las mujeres posmenopáusicas presentan una disminución importante en el riesgo de desarrollar asma en comparación con las mujeres de la misma edad en etapa premenopáusica.
- Terapia de reemplazo hormonal (TRH): los resultados de la terapia de reemplazo hormonal en el asma son controversiales. En un estudio, siempre que se utilizaba TRH se asoció con aumento en el riesgo de atención hospitalaria por asma. Este riesgo fue mayor de manera significativa con el uso prolongado de TRH. El riesgo aumentó de manera significativa con todos los tipos de TRH.
En otros estudios ni la discontinuación o el reinicio del tratamiento con TRH en los periodos posmenopáusicos tuvo efecto en la obstrucción de la vía aérea de las mujeres asmáticas.
Definición del APM
No existe una definición clara del APM en la literatura. Murphy et al investigaron las siguientes definiciones de los diferentes tipos del APM: APM autorreportada, aumento de los síntomas, aumento del uso de medicamentos, disminución del flujo pico o una combinación de cambios en los síntomas, el tratamiento y el flujo pico. La variabilidad de la definición del APM repercute en la recolección de datos en los distintos estudios y afecta la prevalencia entre las distintas poblaciones.
De manera general, el empeoramiento del asma durante la fase lútea y/o durante los primeros días de la menstruación, se caracteriza por deterioro en las pruebas de función pulmonar.
El APM representa un fenotipo único de asma asociado con exacerbación de los síntomas, sensibilidad a la aspirina, menor atopia (menor nivel de IgE), y menor capacidad vital forzada, lo que lo distingue del fenotipo tradicional de asma alérgica.
Prevalencia del APM
La incidencia del APM se reporta tan alta como 40% de las mujeres asmáticas.
En estudios basados en población, los rangos de admisión hospitalaria por asma son similares en ambos sexos en la adolescencia temprana, pero tres veces mayor en mujeres entre 20 y 50 años. Después de la menopausia, la incidencia del asma vuelve a disminuir en mujeres y se iguala con el sexo masculino.
La presencia del APM se relaciona con un incremento en la atención por asma en los servicios de urgencias, hospitalizaciones, ingreso a unidad de cuidados intensivos, intubación endotraqueal, y consecuencias fatales.
Las admisiones al servicio de urgencias suceden con mayor frecuencia en mujeres en las fases preovulatoria (28%) y perimenstrual (27%).
Estos hallazgos, en conjunto con el comportamiento del asma en ambos sexos durante el crecimiento, apoyan la hipótesis que el estado hormonal parece tener una influencia en las mujeres, sobre todo las hormonas sexuales, y, de manera específica, el impacto de las fluctuaciones en los estrógenos durante la ovulación y los periodos previos.
¿Por qué la ovulación y la menstruación son disparadores del asma?
Datos recientes sugieren mecanismos fisiopatológicos específicos probablemente responsables de las crisis del APM. Una actualización en la fisiología de los eventos relacionados con el ciclo se revisará de manera breve en este artículo, para describir las causas que conducen al APM. Se enfoca en la naturaleza inflamatoria del ciclo menstrual, actualmente conocido como “signos genitales de eventos sistémicos inflamatorios y endocrinos”.
Actualización de la fisiología de las fluctuaciones en los estrógenos durante la ovulación y la menstruación
La fisiología del ciclo menstrual se caracteriza por fluctuación en los niveles de la hormona luteinizante (LH), la hormona folículo estimulante (FSH), el estradiol, la progesterona y la testosterona. La fase perimenstrual se caracteriza por una disminución en los niveles de la progesterona y estradiol, que ocasiona degranulación de los mastocitos en la membrana basal del endometrio. Esto induce una inflamación local (con desprendimiento del tejido endometrial y menstruación) y sistémica (con degranulación de mastocitos y eosinófilos, lo que ocasiona incremento en los marcadores inflamatorios en los tejidos donde los mastocitos se encuentran presentes, como el tejido bronquial y los pulmones de una mujer asmática).
Efecto de los estrógenos en las células inmunológicas
Las hormonas sexuales son moduladores efectivos de la respuesta inmune e inflamatoria. Los estrógenos influyen de manera significativa en la incidencia o el curso de distintas enfermedades autoinmunes, así como procesos infecciosos bacterianos y parasitarios. Realizan su acción por medio de los receptores de estrógeno (RE) alfa y beta, los cuales se expresan en distintas células inmunológicas.
- Eosinófilos: la administración crónica de estrógenos en ratones con ooforectomía previene la eosinofilia en peritonitis inducida con prueba de tioglicolato (con una disminución seis veces menor de eosinófilos en comparación con los ratones sin ooforectomía).
- Mastocitos: se consideran los protagonistas en la respuesta clínica de inflamación y dolor. Se encuentran presentes en el endometrio y el miometrio, y predominan en la membrana basal. Los mastocitos se regulan en respuesta a distintos estímulos, como factores neurogénicos, fluctuación en los niveles de estrógenos y sangrado menstrual en los tejidos. Una vez activados, los mastocitos se degranulan, lo que ocasiona liberación de mediadores inflamatorios que van a perpetuar la respuesta inmune. Las hormonas sexuales regulan la funcionalidad y la distribución de los mastocitos en los distintos tejidos, en situaciones tanto patológicas como fisiológicas. Al analizar lo mencionado de forma previa, se sugirió una relación entre las hormonas sexuales femeninas, los mastocitos y el desarrollo de asma. Además, la presencia de receptores de esteroides sexuales en los mastocitos indica que las hormonas sexuales realizan sus efectos biológicos por medio de la unión a estos receptores.
Asma y atopia respiratoria
Asma, alergia y otras manifestaciones de atopia también se asocian a fluctuaciones hormonales durante el ciclo menstrual.
La respuesta inmune femenina presenta cambios durante el ciclo menstrual. Distintos estudios apoyan esta teoría:
- Un estudio que realizó pruebas de escarificación cutáneas en mujeres con aeroalérgenos reportó un incremento significativo en la respuesta en los días 12 a 16 del ciclo menstrual, lo que corresponde al pico ovulatorio en los niveles de estrógenos.
- La fase menstrual también parece tener una repercusión en la reactividad nasal, ya que el periodo de pico de los estrógenos se correlaciona con la hiperreactividad de la mucosa nasal a la histamina.
- La hiperreactividad bronquial es más común en el periodo perimenstrual que en otros puntos del ciclo, el APM parece relacionarse de manera estrecha con los niveles totales de IgE, pero no hacia alérgenos específicos.
-Asma atópica, un fenotipo específico de asma, se asocia de manera frecuente con un ciclo menstrual irregular.
Asma y anticonceptivos orales combinados
Estudios demostraron un rol en el tratamiento del APM con estrógenos y progesterona exógenos. En un estudio prospectivo en mujeres pospuberales con asma, las 106 mujeres que utilizaron anticonceptivos orales combinados (AO) presentaron una reducción de los síntomas, mejoró la función pulmonar, y mejoró el control del asma en comparación con aquellas mujeres que no utilizaban AO.
Un estudio de Tan et al comparó la reactividad de la vía aérea con adenosin monofosfato en mujeres asmáticas con ciclos menstruales naturales y en aquellas que recibían AO (con 21 días de tratamiento efectivo seguido de descanso de 7 días). Hubo un incremento significativo en la reactividad de la vía aérea en el grupo con ciclos menstruales naturales en la fase lútea, que coincidía con el incremento de la progesterona y el estradiol. En el grupo con AO, el perfil hormonal se mantuvo estable, así como la reactividad bronquial. Ellos concluyeron que las pacientes asmáticas que reciben AO tienen una atenuación en los cambios clínicos de la reactividad bronquial, así como reducción en la variabilidad diurna del flujo espiratorio máximo, lo que se asoció con la supresión del aumento normal de las hormonas sexuales en la fase lútea.
¿Cuándo y cómo los AO pueden reducir el APM?
¿Cómo se obtiene este efecto benéfico? Una posible explicación puede ser la regulación del sistema inmune. Se cree que una respuesta Th2 exagerada es la responsable de la reacción alérgica inflamatoria en el asma. De manera particular, las citocinas Th2 inducen la producción de IgE y mastocitos, activación y reclutamiento de eosinófilos, e hiperreactividad de la vía aérea, así como secreción mucosa. De manera importante, las células T reguladores son inducidas, lo que inhibe o suprime la función efectora de las células T cooperadoras y su tolerancia hacia los alérgenos del medio ambiente, y esto previene o reduce la inducción hacia el empeoramiento del asma.
Las hormonas sexuales pueden contribuir de manera directa al desarrollo de las células T reguladoras al perpetuar la inflamación asmática en la población femenina en riesgo. En consistencia con esta posibilidad, los niveles menores y más estables de hormonas circulantes en las mujeres con asma que utilizan AO se asocia con mayor porcentaje de células T reguladoras cuando se comparan con pacientes que no reciben AO. Estos resultados identifican el impacto de las hormonas sexuales en la capacidad de las células T para polarizar hacia un fenotipo y sugieren la regulación de la plasticidad de las células T periféricas como un mecanismo potencial, y subrayan los efectos benéficos de los AO en mujeres con asma.
Estrategias preventivas para el APM
Al entender que la caída menstrual del estradiol y la progesterona dispara las crisis de asma en mujeres susceptibles se pueden sugerir nuevas estrategias preventivas que se orientan a la fisiopatología, como estabilizar los niveles de estradiol y progesterona, y reducir el tiempo libre de hormonas. Son necesarios estudios prospectivos controlados.
Los síntomas menstruales también empeoran durante el periodo libre de hormonas, aunque con intensidad leve. El intervalo original de siete días se reduce de manera progresiva de 4 a 2, con una reducción significativa de los síntomas menstruales, o se eliminan por tres a más meses (“tratamiento extendido”, cuando la mujer puede tener periodos cada 91 días). Una evidencia fuerte (Harmony I y II) apoya las ventajas significativas por medio de la reducción del periodo libre de hormonas en términos de mejoría de la cefalea menstrual y el dolor pélvico crónico al reducir los PLH.
Ventajas de administrar niveles estables de hormonas contra fluctuaciones hormonales mensuales
El sangrado menstrual no es necesario de manera biológica en mujeres que toman AO. Más bien, para una salud física y mental adecuada, la mujer requiere un nivel apropiado de estrógenos, progesterona y andrógenos.
Los AO se administran de manera tradicional 21 días con tratamiento activo seguido por 7 días de descanso (patrón 21/7), durante los cuales ocurre el sangrado menstrual. Vale la pena mencionar que el periodo libre de hormonas de 7 días, diseñado en los inicios del uso de AO, tiene una razón psicosocial más que médica. Es una necesidad simple de la mujer que no está embarazada, la amenorrea ha sido por años el primer síntoma y signo de embarazo. Los datos muestran un efecto fuertemente cultural: mujeres en ciudades con ingresos económicos altos tienden a tener flexibilidad en relación con sus periodos, Holanda tiene los rangos más altos con un 85% en cuanto a solicitar posponer o suspender el ciclo, contra 10% de mujeres en Turquía. Nuevos medicamentos están disponibles, en los cuales los periodos libres de hormonas se reducen o en algunos casos se eliminan.
Existen tres principales razones para periodos libres de hormonas cortos:
1. Para reducir los síntomas menstruales
El acortamiento del periodo libre de hormonas reduce la inflamación genital y sistémica y los síntomas asociados a la retirada de hormonas. En un estudio de alrededor de 300 mujeres, el dolor pélvico, la cefalea, la sensibilidad de las mamas, la inflamación y el uso de analgésicos fueron más frecuentes de manera significativa durante el séptimo día de periodo libre de hormonas que en los 21 días de tratamiento activo. La administración de AO con acortamiento del periodo libre de hormonas ocasiona de manera marcada una supresión mayor de la actividad ovárica y limita la extensión de las fluctuaciones de hormonas exógenas durante el ciclo, y reduce o elimina los síntomas mencionados de forma previa.
2. Proporcionar mayor supresión ovárica y por consecuencia incrementar el efecto anticonceptivo.
3. Para reducir el sangrado menstrual abundante.
El sangrado menstrual abundante afecta aproximadamente a una de cada tres mujeres y tiene un impacto negativo en la calidad de vida. La tableta con valerato de estradiol y dienogest (E2V/DNG), administrada con régimen 26/2, reduce de manera significativa la duración y la gravedad del sangrado menstrual, y es el único tratamiento aprobado para el sangrado menstrual abundante con la anemia consecuente.
Anemia como factor de riesgo para asmaEn un estudio de Ramakrishnan et al, los niños que cursaban con anemia fueron5.75 veces más susceptibles a crisis asmáticas en comparación con los niños sinanemia.
Además, la anemia puede empeorar la disnea relacionada con el asma, con disminución de la distribución del oxígeno, debido a que se transporta unido a la hemoglobina en la sangre.
Un nivel adecuado de hierro tiene un efecto protector en el sistema respiratorio. Un estudio de Hale et al comprobó que los ratones alimentados con suplemento de hierro en la dieta presentaron una disminución marcada en la hiperreactividad de la vía aérea inducida por alérgenos, la infiltración de eosinófilos y la producción de citocinas proinflamatorias, en comparación con el grupo control de ratones sin suplemento de hierro, lo que ocasionó deficiencia leve de hierro, pero sin anemia. In vitro, el suplemento de hierro disminuye el contenido de los gránulos en los mastocitos, la degranulación inducida por IgE y la producción de citocinas proinflamatorias posterior a la degranulación. El suplemento de hierro puede disminuir la gravedad de la inflamación alérgica en el pulmón, por múltiples mecanismos que repercuten en la actividad de los mastocitos.
Evidencia que apoya los beneficios de la reducción del periodo libre de hormonas
De 7 a 4 días
Acortamiento del periodo libre de hormonas de 7 días (21/7) de 7 a 4 días (24/4): todos los esquemas de 24/4 tienen efectos favorables en comparación con aquellos esquemas de 21/7 en términos de perfiles de eficacia y seguridad.
Esto se traduce en mejoría en el control de los síntomas menstruales: reducción de los síntomas del APM, dismenorrea, trastorno de disforia premenstrual (TDPM) y mejoría en la calidad de vida.
De 7 a 2 días
Los beneficios del acortamiento del periodo libre de hormonas pueden ser aún mejores al reducirlo de 7 a 2 días. Existe un esquema con patrón 26/2 que permite aumentar la dosis cuatro veces, y liberar una dosis menor de estrógenos en los días 1 a 26 e incrementar la dosis de progesterona en los días 3 a 24, seguido de dos días libres de hormonas. El E2V/DNG es el primer anticonceptivo oral aprobado para el tratamiento del sangrado menstrual abundante debido a disfunción endometrial. Sus beneficios incluyen:
- Eficacia anticonceptiva.
- Reducción del sangrado menstrual abundante, y esto reduce la anemia, la cual potencia al asma con un mecanismo independiente.
Rol de la pastilla E2V/DNG en la reducción de los síntomas menstruales
La tableta E2V/DNG reduce la intensidad de los síntomas menstruales al ofrecer niveles constantes de estradiol alrededor de los 50 picogramos/ml (rango de 37 a 62), esto modula y reduce la degranulación de los mastocitos disparada por la caída hormonal típica de cada ciclo natural (cuando el estradiol cambia de 50 a 100 pg/ml después del periodo, y de 400 a 500 pg/ml en la ovulación y alrededor de 200 pg/ml en la fase lútea).
Depresión asociada al sangrado menstrual abundante
Al reducir la pérdida sanguínea, el E2V/DNG disminuye la anemia ferropénica, la cual es un factor de riesgo para ansiedad, disminución de concentración, atención, memoria y fatiga.
El efecto del E2V/DNG en mantener los niveles de hierro tiene un efecto positivo en el sistema dopaminérgico, el cual tiene relación con la mejoría del estado de ánimo, la asertividad, la energía física y mental, y reduce el riesgo de depresión. Además, puede reducir las crisis asmáticas periódicas, las cuales son causas importantes para desarrollar trastorno por estrés postraumático, así como la disminución de necesidad de bolos de corticoesteroides y terapia crónica, y reduce así los efectos adversos como el aumento ponderal.
Migraña menstrual y dolor pélvico
El esquema E2V/DNG muestra una reducción de los síntomas sistémicos asociados al periodo libre de hormonas como cefalea.
Conclusiones
El asma es una de las enfermedades respiratorias crónicas más comunes. La prevalencia del asma va de 9.1 a 9.7% en mujeres adultas y de 5.1 a 5.5% en hombres.
El APM de manera usual se describe como el deterioro cíclico del asma durante la fase lútea y/o durante los primeros días de la menstruación, se reporta en alrededor de 19% de las mujeres asmáticas, mientras que otros estudios muestran una incidencia tan alta como 40%.
Estos hallazgos durante las fases menstruales apoyan la hipótesis de que el nivel hormonal influye en el asma de las mujeres, con énfasis en el rol de las hormonas sexuales, y, de manera específica, en el impacto de las fluctuaciones de estrógenos en la ovulación y los periodos previos.
Las mujeres en la actualidad presentan más periodos durante su vida que sus ancestros. El sangrado menstrual no es necesario de manera biológica en mujeres que toman anticonceptivos. Además, puede presentar ventaja para la mujer mantener niveles hormonales estables durante el ciclo. Las fluctuaciones mensuales de estrógenos, progesterona y andrógenos se asocian con distintos síntomas, tanto genitales (por ejemplo, sangrado vaginal, sangrado menstrual abundante, dismenorrea y dolor pélvico), como sistémicos (depresión, fatiga, cefalea, asma y alergia), disparados por un aumento en las moléculas de inflamación sistémicas y locales liberadas por los mastocitos cuando los estrógenos disminuyen. Estos síntomas surgen por medio de una interacción completa entre el sistema endocrino y el inmune.
Los anticonceptivos orales de manera tradicional se caracterizan por un periodo libre de hormonas de 7 días, durante los cuales sucede la menstruación. Esquemas con un periodo libre de hormonas más corto se desarrollaron de manera reciente con el objetivo de disminuir los síntomas asociados a la caída hormonal con una supresión ovárica más fuerte. El E2V/DNG se administra con un esquema 26/2 y mostró mayor eficacia anticonceptiva en conjunto con la disminución del sangrado menstrual abundante, mejoría de los síntomas asociados a la caída hormonal y mejoría en la función sexual. El E2V/DNG puede ser una buena alternativa en comparación con el esquema convencional 21/7 para mujeres con exacerbaciones del asma y síntomas asociados a la menstruación.
Son necesarios estudios controlados prospectivos para confirmar esta hipótesis, apoyados por la evidencia preliminar, que la reducción del periodo libre de hormonas se traduce en una reducción significativa del APM; para evaluar el impacto cara a cara en estudios de los esquemas con régimen natural de estradiol-valerato/dienogest con 2 días de intervalo libre en comparación con el esquema continuo con etinilestradiol 30 mcg y levonorgestrel para evaluar la diferencia en el impacto en el APM.
Perimenstrual asthma: from pathophysiology to treatment strategies
The prevalence of asthma is about 9,7 % in women and 5,5 % in men.
Published on: 1 August 2016
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dr. Octavio Mancilla Ávila Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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