Introducción
La artritis reumatoide es una de las enfermedades inflamatorias crónicas más prevalentes. Involucra principalmente las articulaciones, pero se debe considerar un síndrome que incluye manifestaciones extraarticulares, como nódulos reumatoides, afectación pulmonar o vasculitis y comorbilidades sistémicas. Una revolución terapéutica en el tratamiento de la artritis reumatoide en la década pasada ‒con el advenimiento de terapias nuevas, la introducción de terapia temprana, el desarrollo de nuevos criterios de clasificación y la aplicación de nuevas estrategias efectivas de tratamiento‒ transformó los resultados articulares y sistémicos. En este seminario, se destacan los conocimientos recientes sobre la mayoría de los aspectos de la artritis reumatoide, desde el diagnóstico y la etiología, hasta las estrategias de tratamiento, y las terapias nuevas. Todavía hay una considerable necesidad no satisfecha en la artritis reumatoide; la remisión completa no es típica, ni suele sostenerse sin un tratamiento continuo, y como tal debe ser ahora la prioridad de los esfuerzos de investigación.
Epidemiología, genética y etiología
La artritis reumatoide es una enfermedad crónica que conlleva una carga sustancial tanto para el individuo como para la sociedad. La carga individual es el resultado de las alteraciones músculo-esqueléticas, con disminución de la función física, la calidad de vida y el riesgo comórbido acumulativo. La carga socioeconómica, aparte de los principales costos médicos directos, es una consecuencia de la discapacidad funcional, la reducción de la capacidad de trabajo y la disminución de la participación social. Los esfuerzos para establecer el diagnóstico temprano, iniciar el tratamiento con prontitud y diseñar nuevas estrategias de tratamiento para controlar la inflamación y reducir o prevenir el daño consecuente son primordiales.
La artritis reumatoide tiene una incidencia de 0.5% a 1%, con una aparente reducción de norte a sur (en el hemisferio norte) y de áreas urbanas a rurales. Algunas poblaciones de nativos americanos tienen una prevalencia muy alta. Una historia familiar positiva aumenta el riesgo de artritis reumatoide aproximadamente de tres a cinco veces; las tasas de conectividad en gemelos se incrementan, lo que implica factores genéticos en la patogénesis. La heredabilidad de la artritis reumatoide se estima en la actualidad en un 40-65% para la artritis reumatoide seropositiva, pero menor (20%) para la enfermedad seronegativa.
La genética de la enfermedad avanzó la comprensión debido a las tecnologías genéticas modernas combinadas con cohortes clínicas grandes y bien caracterizadas. Los estudios de asociación a nivel genómico que utilizan polimorfismos de nucleótido único caracterizaron más de un centenar de loci asociados con el riesgo de artritis reumatoide, la mayoría de los cuales implican mecanismos inmunes (figura 1), algunos de los cuales se comparten con otras enfermedades inflamatorias crónicas. El sistema HLA (en particular HLA-DRB1) sigue como la influencia dominante, e implica de manera fuerte el péptido (y autopéptido) que se asocia en la patogénesis. Los alelos asociados a la enfermedad comparten secuencias de aminoácidos comunes en el surco de unión al péptido (el denominado epítopo compartido). Además, algunos genotipos de HLA se asocian en particular con una enfermedad erosiva más intensiva y con mayor mortalidad, lo que indica el papel crucial de la unión de péptidos.
Otros locus genéticos probablemente aportan efectos más pequeños, que se presumen mediados de manera individual o acumulativa, por ejemplo, por medio de vías coestimuladoras alteradas (por ejemplo, CD28, CD40), transmisión de señales de citocinas, umbral de activación del receptor de linfocitos (por ejemplo, PTPN22) y activación inmune innata (figura 1). El aumento del riesgo de artritis reumatoide en pacientes con el epítopo compartido se relaciona con la seropositividad para los autoanticuerpos contra los péptidos citrulinados (ACPA) y los autoanticuerpos contra la IgG (factor reumatoide [FR]). Estos autoanticuerpos característicos para la artritis reumatoide están presentes en 50-70% de los pacientes en el momento del diagnóstico, con una notable estabilidad a lo largo del curso de la enfermedad. El epítopo compartido tiene sólo una asociación pobre con la artritis reumatoide negativa para los ACPA y el FR.
La epigenética contribuye a la patogénesis, y probablemente integra efectos ambientales y genéticos. Un estudio reciente de asociación de todo el epigenoma identificó diez posiciones metiladas de manera diferencial que podrían promover el riesgo genético en la artritis reumatoide. La alteración de la acetilación de las histonas y la metilación del ADN puede regular la biología de los fibroblastos y los leucocitos sinoviales. Los MicroARNs representan un aspecto epigenético adicional al elegir ARNm como blanco para la degradación, y por lo tanto, afinar las respuestas celulares. Muchos microRNAs se identificaron como reguladores claves de linfocitos, macrófagos y fibroblastos sinoviales (por ejemplo, miR146a o miR155). Todavía no está claro si los microARN serán útiles de forma terapéutica en la artritis reumatoide.
El desarrollo de la artritis reumatoide se asocia con factores ambientales. Los factores de riesgo reportados de forma consistente incluyen el tabaquismo y el nivel socioeconómico o el nivel educativo bajos. La artritis reumatoide se asocia con enfermedad periodontal, aunque la causalidad y la naturaleza de esta relación permanecen mal definidas. Una hipótesis propone que Porphyromonas gingivalis (una bacteria que se encuentra a menudo en la periodontitis) promueve la citrulinación aberrante y provoca una brecha local de tolerancia a los péptidos citrulinados por medio de la expresión endógena de su PADI4, que convierte la arginina en citrulina. De hecho, se sugirieron otros agentes infecciosos (por ejemplo, Proteus mirablis, Escherichia coli y el virus de Epstein-Barr) que desencadenan la artritis reumatoide, por lo general mediante mimetismo molecular; sin embargo, estos mecanismos propuestos aún no se fundamentan.
Como es el caso de muchas enfermedades autoinmunes, existe ahora un interés considerable en el efecto del microbioma sobre el riesgo y la progresión de la enfermedad (figura 2). Los datos de modelos animales de la artritis sugieren un papel esencial para el microbioma intestinal en el desarrollo de la enfermedad. Los estudios iniciales en seres humanos implican la disbiosis gastrointestinal en la artritis reumatoide, en particular en la enfermedad temprana. Un estudio detectó alteraciones en las poblaciones microbianas comunes en localizaciones orales, salivales y gastrointestinales, que se asociaron con la proteína C reactiva y el estado de ACPA, y se alteraron de forma adicional mediante la terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Los mecanismos subyacentes a estas observaciones y su importancia quedan por aclararse.
Fisiopatología de la artritis reumatoide
Respuesta autoinmune
La artritis reumatoide es patológicamente heterogénea. La presencia de autoanticuerpos (seropositividad) se asocia con síntomas más graves y daño articular, y aumento de la mortalidad. Esto es más probable debido a la formación de complejos inmunes por ACPAs con antígenos que contienen citrulina y la unión posterior del FR, que puede conducir a la activación abundante del complemento. La detección de respuestas autoinmunes a las autoproteínas citrulinadas es un avance importante. Los ACPAs pueden unirse a los residuos citrulinados en muchas autoproteínas, como vimentina, α-enolasa, fibronectina, fibrinógeno, histonas y colágeno tipo II. El tejido en el que se activan estas respuestas inmunes es incierto, pero el pulmón es un candidato atractivo, lo cual es consistente con el papel del tabaquismo en la artritis reumatoide y la presencia de péptidos citrulinados compartidos en biopsias de tejido pulmonar y sinovial (figura 2). Los ACPA circulantes pueden detectarse hasta 10 años antes del diagnóstico, la llamada artritis pre-reumatoide. Con el tiempo, aumentan la concentración y la diversidad de epítopos de ACPAs, al igual que las concentraciones séricas de citocinas, en especial antes del comienzo de la afección articular. Los ACPA pueden ser de isotipo IgG, IgA o IgM, son indicativos de la ayuda de células T y tienen un estado de glicosilación alterado que confiere un receptor Fc mejorado y unión al antígeno citrulinado. Las células B productoras de ACPA están presentes en la sinovial y en la circulación. Los mismos ACPA pueden ser patógenos, ya sea al activar macrófagos (por ejemplo, por la unión a receptores tipo toll por medio del antígeno unido, o por acoplamiento de receptor Fc, o ambos), o al activar osteoclastos mediante la formación de complejos inmunitarios y acoplamiento de receptores Fc o posiblemente al unir la vimentina citrulinada de membrana, y promover así la pérdida ósea. Con una terapia eficaz, las concentraciones de FR y ACPA disminuyen, pero los pacientes rara vez se convierten en negativos para los ACPA, mientras que el FR disminuye de manera más profunda y con mayor frecuencia y los pacientes pueden convertirse a la negatividad del FR. También se identificaron autoanticuerpos peptídicos anti-carbamilados y acetilados en pacientes con artritis reumatoide; podrían surgir autoanticuerpos adicionales, dirigidos contra otras modificaciones de la proteína postraduccional. El FR se involucra de manera más directa en los mecanismos de activación de los macrófagos y la inducción de la activación de las citocinas que los ACPAs. Los ACPA pueden formar complejos inmunitarios que interactúan con el FR, y potencian así el efecto sobre la respuesta inflamatoria y destructiva. Se sabe menos de la respuesta de las células T que soportan estos procesos. Al usar los tetrámeros HLA-DRB1*0401, se encontró un número elevado de células T cooperadoras 1 específicas para citrulina en la circulación de pacientes con artritis reumatoide, en particular en aquellos con enfermedad temprana, aunque su contribución a mecanismos autoinmunes permanece incierta. Las biopsias de ganglios linfáticos en la artritis reumatoide temprana sugieren la activación de células T distantes de la sinovial.
Inflamación
La inflamación articular en la artritis reumatoide refleja la inflamación de la membrana sinovial como consecuencia de la activación inmune, y se caracteriza por la infiltración de leucocitos en el compartimento sinovial poco poblado de manera normal (figura 3). La composición celular de la sinovitis en la artritis reumatoide incluye células inmunitarias innatas (por ejemplo, monocitos, células dendríticas, mastocitos y células linfoides innatas) y células inmunitarias adaptativas (por ejemplo, células T cooperadoras1 y T cooperadoras 17, células B, plasmablastos, y células plasmáticas). Una respuesta tisular robusta ‒mediante la cual los fibroblastos sinoviales asumen un fenotipo inflamatorio intensivo, regulador de la matriz e invasivo, junto con catabolismo mejorado del condrocito y osteoclastogénesis sinovial‒ promueve la destrucción articular. Los hallazgos de biopsias guiadas por ultrasonido de articulaciones pequeñas y análisis moleculares detallados (en particular transcriptómicos) sugieren que podrían existir subtipos sinoviales dominantes mieloides, linfocíticos y fibroides, que podrían ser de importancia terapéutica.
El medio inflamatorio en el compartimento sinovial se regula por una compleja red de citocinas y quimiocinas; las intervenciones clínicas demuestran de forma clara que, de estos componentes, el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina 6 y, probablemente, el factor estimulante de las colonias de granulocitos y monocitos son esenciales para el proceso, mientras que otros (como la interleucina 1 y varias linfocinas) pueden ser menos importantes. Las citocinas y las quimiocinas conducen a la inducción o la agravación de la respuesta inflamatoria mediante la activación de las células endoteliales y la atracción de las células inmunitarias para que se acumulen dentro del compartimento sinovial. Los fibroblastos activados, junto con las células T activadas acumuladas y las células B, y los monocitos y macrófagos, finalmente activan la generación de osteoclastos por medio del activador del receptor del ligando del factor nuclear κ B (RANKL) expresado en células T, células B y fibroblastos y el receptor RANK en macrófagos, células dendríticas y preosteoclastos. Se producen erosiones óseas, que surgen de la denominada zona desnuda en la unión entre el cartílago, la inserción de la membrana sinovial periosteal y el hueso. El cartílago sufre daño por efectos catabólicos en los condrocitos después de su estimulación por citocinas. La matriz del cartílago se degrada por metaloproteinasas de matriz y otras enzimas. Las citocinas se unen a los receptores cognados para desencadenar varios eventos de transducción de señales intracelulares, los intermediarios entre los eventos extracelulares y la activación de una serie de genes que conducen o agravan la inflamación y el daño (figura 3).
Aprender del éxito y el fracaso de las terapias
Muchas de estas células y moléculas se probaron como dianas terapéuticas con notable éxito en la artritis reumatoide y, de manera posterior, en otras enfermedades inflamatorias, mientras que el direccionamiento de otras moléculas se disminuyó o no tuvo éxito terapéutico. Por lo tanto, mientras que los eventos patogenéticos que inician y median la cronicidad de la sinovitis aún no se comprenden de forma completa, surgieron notables descubrimientos de estudios genéticos, epidemiológicos, biológicos de traslación y terapéuticos.
En conjunto, esta evidencia sugiere que la artritis reumatoide probablemente surge de múltiples impactos, por lo que una combinación inicial de insultos ambientales, de estilo de vida y estocásticos que ocurren en un individuo predispuesto de forma genética, modificado de manera epigenética, conduce a la violación de la tolerancia inmunológica. Un desencadenante adicional, tal vez infeccioso (facilitado en particular por vías asociadas con HLA clase II), impulsa la expansión de la autoinmunidad mediada por células T y, de manera posterior, la localización articular por medio de mecanismos actualmente desconocidos (por ejemplo, neurológicos, vasculares y biomecánicos). Esta transición crucial a la sinovitis crónica (no resolutiva) se caracteriza por una desregulación de los leucocitos y de las células estromales y una mayor comorbilidad que afecta a diversos órganos, como el corazón y el hueso. Es importante destacar que esta transición debe ocurrir bastante temprano, ya que el tratamiento de la artritis reumatoide muy temprana, clínicamente incipiente pero manifiesta no suele revertir la artritis ya que la infiltración sinovial por las células inflamatorias puede ocurrir antes de los signos y síntomas clínicos. Por lo tanto, el diagnóstico de la artritis reumatoide preclínica se convirtióo en un foco de la actividad de investigación, con el objetivo de utilizar la terapia preventiva; el término “ventana de oportunidad” se refiere cada vez más a los aspectos preventivos más que a las intervenciones en la enfermedad temprana, pero ya manifiesta de forma clínica.
Enfoque diagnóstico y diagnóstico diferencial
No existen criterios diagnósticos para la artritis reumatoide. El paciente típico presenta articulaciones blandas e inflamadas de aparición reciente, rigidez articular matutina y pruebas de laboratorio anormales tales como concentraciones elevadas de proteína C reactiva o tasa de sedimentación de eritrocitos. De manera desafortunada, esta presentación no es específica para la artritis reumatoide. Otras causas de artritis deben considerarse, tales como artritis reactiva, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis infecciosa (viral o bacteriana, y en particular la enfermedad de Lyme de acuerdo con la región geográfica), o algunas enfermedades autoinmunes más raras, como enfermedades del tejido conectivo, si están presentes signos o síntomas sugestivos adicionales (por ejemplo, erupciones cutáneas, úlceras bucales, alopecia, fenómeno de Raynaud, síndrome de Sicca, anticuerpos antinucleares, enzimas musculares elevadas). De hecho, en muchos pacientes no se puede hacer un diagnóstico específico en la primera presentación, y el diagnóstico de exclusión es la artritis no diferenciada. Proporcionar tal diagnóstico preliminar, mientras que deja la evolución futura a un diagnóstico distinto abierto, es importante, ya que se indica el tratamiento modificador de la enfermedad y es necesario para cualquier tipo de artritis inflamatoria crónica.
En 2010 se presentaron los nuevos criterios de clasificación para la artritis reumatoide para eliminar las deficiencias de los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR), en particular la inclusión de las características de cronicidad y mal pronóstico. En resumen, los nuevos criterios, desarrollados a partir de cohortes y escenarios de casos de pacientes con artritis temprana, requieren por lo menos una sola articulación clínicamente inflamada como criterio de entrada en ausencia de otras enfermedades que expliquen los síntomas clínicos. De manera posterior, los criterios de clasificación permiten una evaluación sensible del grado de compromiso articular (articulaciones sensibles o articulaciones positivas por ultrasonido o resonancia magnética pueden clasificarse como articulaciones activas, así como articulaciones clínicamente inflamadas). Las características adicionales son marcadores serológicos (FR y ACPA), larga duración de los síntomas y marcadores de laboratorio de inflamación sistémica. Los criterios se validaron en muchos contextos y ofrecen una sensibilidad 21% superior a los criterios anteriores, al costo de 16% menor especificidad. Sin embargo, la clasificación no es sinónimo de diagnóstico. Mientras que el diagnóstico tiene el objetivo último de ser correcto al nivel del paciente individual, la clasificación tiene como objetivo maximizar las poblaciones homogéneas para fines de estudio, pero puede utilizarse para apoyar el diagnóstico.
Manifestaciones y comorbilidades extraarticulares
Los pacientes con artritis reumatoide tratada de forma insuficiente pueden tener varias manifestaciones extraarticulares, como vasculitis o enfermedad pulmonar intersticial. Además, el estado inflamatorio crónico de la artritis reumatoide se asocia con amiloidosis secundaria, linfoma, enfermedad cardiovascular, y aumento de la mortalidad. Todos estos riesgos parecen disminuir de manera notable con las estrategias terapéuticas modernas. Cabe destacar que el metotrexato puede inducir la nodulosis, que es indistinguible de los nódulos reumatoides, y los inhibidores del TNF pueden provocar lesiones similares a la psoriasis, y que sólo desaparecen después del cese de los fármacos.
Evaluación de la enfermedad y definición de los objetivos del tratamiento
La evaluación de la actividad de la enfermedad es crucial en el seguimiento de los pacientes con artritis reumatoide. Las medidas compuestas que incluyen recuento de articulaciones se recomiednan para la práctica diaria. Los criterios de mejoría del ACR distinguen un cambio de la base de varias variables definidas en al menos 20% (ACR20, respuesta mínima), 50% (ACR50, respuesta moderada) o 70% (ACR70, respuesta mayor). Se desarrollaron para diferenciar la terapia activa del placebo en los ensayos clínicos (en particular, ACR20), pero no se pueden utilizar en la práctica ya que no se basan en una escala continua; la mejoría se relaciona con los valores basales de la variable respectiva, que difiere entre pacientes individuales o dentro de pacientes en diferentes etapas de tratamiento. En contraste con el DAS, un índice de actividad de la enfermedad que usa 28 cuentas conjuntas junto con otros componentes en un cálculo complejo (tabla 1), el índice de actividad de la enfermedad simplificado (SDAI) y el índice de actividad clínica de enfermedad (CDAI) proporcionan escalas numéricas continuas que reflejan la actividad de la enfermedad (mayor es peor, tabla 1). Estas medidas también pueden clasificar los estados de actividad de la enfermedad (alto, moderado, bajo y remisión). Existe una relación casi lineal entre la actividad de la enfermedad y el deterioro de la función física o la progresión del daño. Otras medidas de la actividad de la enfermedad que no incluyen el recuento de articulaciones también se desarrollaron, pero no se recomiendan de forma amplia debido a la insuficiencia de pruebas de fiabilidad en todas las poblaciones de pacientes y la reflexión de todos los resultados.
La remisión (principalmente para la artritis reumatoide temprana) o la actividad baja de la enfermedad (en especial en enfermedades de larga data) se establecieron como objetivos de tratamiento. El ACR y la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) desarrollaron de manera reciente nuevos criterios de remisión, basados en un enfoque Booleano o en un enfoque de índice con los criterios del SDAI o CDAI (tabla 1). Otras definiciones de remisión (por ejemplo, remisión de acuerdo con los criterios DAS28-ESR, tabla 1) podrían no corresponder a una remisión verdadera, ya que se asocian con la progresión del daño articular, presencia de comorbilidades y actividad residual significativa en muchos pacientes, incluso si se reduce el punto establecido de corte de 2.6. Aunque este tema es controversial, los análisis de los autores sugieren que la clasificación de la remisión de acuerdo con los criterios DAS28-ESR o DAS28-CRP (tabla 1) resulta en frecuencia elevada de respuestas falsas positivas, en particular cuando se usan fármacos que afectan a la respuesta de fase aguda. De hecho, a veces se observan diferencias importantes entre los estados de actividad DAS28-ESR y DAS28-CRP. Es importante destacar que, con el desarrollo de los nuevos criterios de remisión, la remisión, ya sea basada en índices o basada en valores booleanos, se relaciona ahora de forma estrecha con la ausencia de actividad inflamatoria residual, lo que deja otras definiciones compatibles con un estado de actividad baja de la enfermedad.
Por último, es importante evaluar la progresión estructural de la enfermedad. El tratamiento de la artritis reumatoide debe prevenir o detener los cambios estructurales y así minimizar o revertir la discapacidad física. En la práctica rutinaria, las radiografías por lo general se realizan de forma anual y se evalúan de manera semicuantitativa. La puntuación formal de las radiografías para la progresión de las erosiones y el estrechamiento del espacio articular, como se hace en los ensayos, es más precisa y sensible. Otras modalidades de imagen se utilizan cada vez más, en especial con fines de diagnóstico. Las exploraciones de resonancia magnética detectan el edema de la médula ósea como un área potencial de erosiones (tempranas o futuras), pero las erosiones también se correlacionan bien con la inflamación clínica de las articulaciones. El ultrasonido puede cuantificar el grado y la extensión de la inflamación sinovial con mediciones de escala de grises y Doppler de potencia. Sin embargo, en el seguimiento, el objetivo de la remisión ecográfica no proporciona ningún beneficio sobre el objetivo de la remisión clínica o incluso una actividad baja de la enfermedad, pero se asocia con un exceso de tratamiento sustancial. En particular, muchas personas sanas tienen señales de sinovitis y vascularización detectables en ultrasonidos y resonancia magnética. La función física se evalúa de forma típica con el Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud, de manera usual en cada visita clínica.
Estrategias de tratamiento
Debido a que la inflamación está en el vértice de los acontecimientos clínicos (síntomas clínicos, daño articular, discapacidad y comorbilidad), su inversión es el objetivo terapéutico principal; si la inflamación disminuye de forma rápida, el daño o su progresión se evitan y la función física puede mejorarse al máximo sin más secuelas. Por lo tanto, el tratamiento de la artritis reumatoide requiere un enfoque estratégico mediante el cual la evaluación regular de la actividad de la enfermedad conduce a adaptaciones terapéuticas o cambios de fármacos de acuerdo con dicha actividad (tratar al objetivo). Las medidas compuestas de la actividad de la enfermedad que incluyen recuentos de articulaciones son las herramientas preferidas en los enfoques de tratar al objetivo. En la práctica, si se alcanza un estado de actividad baja de la enfermedad o aproximadamente 80% de mejoría en SDAI o CDAI a los 3 meses, la probabilidad de alcanzar el objetivo a los 6 meses del inicio de la terapia es muy alta. Si la mejoría es pequeña a los 3 meses (figura 4), el tratamiento debe readecuarse. Del mismo modo, si el estado de actividad baja de la enfermedad (o remisión) no se alcanza a los 6 meses, el tratamiento debe reevaluarse. Sin embargo, la escalada de la terapia debe equilibrarse con los factores del paciente y los riesgos relacionados con el tratamiento.
Terapias
Enfoques terapéuticos
Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) atacan la inflamación y, por definición, deben reducir la progresión de los daños estructurales. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), al tiempo que reducen el dolor y la rigidez y mejoran la función física, no interfieren con el daño articular y, por lo tanto, no son modificadores de la enfermedad. Los glucocorticoides tienen efectos rápidos sintomáticos y modificadores de la enfermedad, pero se asocian con efectos secundarios graves a largo plazo.
Hay dos clases principales de DMARDs: sintéticos y biológicos. Los DMARD sintéticos se definen de manera adicional como sintéticos convencionales o sintéticos dirigidos. El uso de DMARDs sintéticos convencionales evolucionó de forma empírica y sus modos de acción aún se desconocen en su mayoría. Por el contrario, se desarrollaron DMARD sintéticos dirigidos para modular un objetivo particular implicado en la generación de la inflamación. Ejemplos claves incluyen inhibidores de la janus cinasa (JAK), tales como tofacitinib o baricitinib (Eli Lilly, Indianapolis, IN, EE.UU.).
DMARD sintéticos convencionales y glucocorticoides
De acuerdo con las recomendaciones de la EULAR, el tratamiento debe iniciarse con un DMARD sintético convencional, de manera ideal metotrexato, más glucocorticoides a dosis baja (figura 4). Hay pruebas convincentes de que éste es el enfoque óptimo. En primer lugar, los ensayos clínicos que comparan metotrexato más glucocorticoides con combinaciones de metotrexato más un agente biológico no mostraron diferencias significativas en los resultados (tabla 2). De manera clara, se debe optimizar la dosis de todos los DMARDs sintéticos convencionales, al aumentar el metotrexato a 25-30 mg por semana (aproximadamente 0.3 mg/kg) ‒sea por vía oral o subcutánea‒ o sulfasalazina hasta 3 g por día. En segundo lugar, la comparación del metotrexato más glucocorticoides con combinaciones de DMARDs sintéticos convencionales más glucocorticoides reveló una eficacia similar con menos toxicidad (tabla 2). Los glucocorticoides se administran a dosis orales bajas a intermedias o de forma parenteral como aplicaciones únicas intravenosas o intramusculares. Las dosis bajas de glucocorticoides (<7.5 mg diarios) combinadas con metotrexato confieren protección estructural aditiva en comparación con el metotrexato solo. Los glucocorticoides orales se deben usar y luego suspenderse a los 6 meses, cuando los DMARD sintéticos convencionales deberían haber inducido una mejora significativa. Con respecto a la elección de un DMARD sintético convencional, el metotrexato se considera el fármaco ancla que también optimiza la eficacia de los DMARD biológicos. Sin embargo, aún no se demostró de manera concluyente que el metotrexato es superior de manera clínica o estructural a otros DMARD sintéticos convencionales; más bien, las comparaciones con sulfasalazina o leflunomida revelaron resultados similares, pero las dosis de metotrexato en estos estudios fueron bajas en comparación con las de uso actual. Otros DMARD sintéticos convencionales incluyen sulfasalazina, leflunomida y (para enfermedades muy leves) hidroxicloroquina o cloroquina, aunque estos antimaláricos tienen pocos efectos estructurales. En algunos países todavía se utiliza oro parenteral, pero puede tener efectos secundarios graves.
La tabla 2 resume los datos más recientes sobre la monoterapia convencional con DMARD sintético y la terapia de combinación. Estos datos sugieren cierta incertidumbre en cuanto al uso general de las combinaciones de DMARD sintéticos convencionales. En comparación con la monoterapia con metotrexato, podría no haber eficacia añadida de las combinaciones de DMARD sintéticos convencionales al costo potencial de mayor toxicidad. En comparación con los agentes biológicos utilizados después del metotrexato, la combinación convencional de DMARD sintético confiere respuestas importantes (por ejemplo, ACR70) a frecuencias bajas. Este es un tema polémico, y se pensó que la terapia triple (metotrexato más sulfasalazina más hidroxicloroquina) era más eficaz que la monoterapia. Varias revisiones que abordaron dosis más altas de glucocorticoides en el brazo de terapia triple llegaron a conclusiones diferentes. De hecho, si se aplica la misma dosis de glucocorticoides en ambos grupos de estudio, los ensayos controlados aleatorios más recientes no muestran ventajas clínicas, funcionales o estructurales significativas de las combinaciones de DMARD sintéticos convencionales comparadas con metotrexato en monoterapia, sino más toxicidad y descontinuaciones.
En particular, las nuevas guías del ACR ya no abogan por un uso temprano de la combinación convencional sintética DMARD terapia. Muchos estudios de estas terapias de combinación se iniciaron por el investigador y estos ensayos podrían tener limitaciones, como lo discutido por Landewé y colegas. Sin embargo, en pacientes con riesgo bajo de enfermedad progresiva, la adición de un DMARD sintético convencional cuando el metotrexato no mejoró de forma suficiente la actividad de la enfermedad es una opción terapéutica posible, aunque cambiar el DMARD sintético convencional es una buena opción.
Cuando el primer ciclo de tratamiento fracasa, la EULAR recomienda la estratificación para predictores de enfermedad grave como lo sugiere la actividad alta de la enfermedad, a pesar de la terapia anterior, los autoanticuerpos (ACPA o FR, en especial a títulos altos) y el daño articular temprano en la radiografía. Los pacientes con estos factores de riesgo deben recibir un DMARD biológico, mientras que los que no los tienen deben recibir otro DMARD sintético convencional de nuevo en combinación con glucocorticoides.
DMAR biológicos
Las terapias biológicas aprobadas en la actualidad para la artritis reumatoide tienen cuatro formas diferentes de acción: inhibición del TNF, inhibición del receptor de la interleucina 6, bloqueo de la coestimulación de las células T y disminución de las células B (tabla 3, figuras 3, 4, 5). Una pequeña proporción de pacientes responde a la inhibición de las vías de la interleucina 1. Entre los inhibidores del TNF, en la actualidad se aprobaron cinco compuestos, uno para el uso intravenoso (infliximab) y cuatro para la aplicación subcutánea (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept y golimumab). Etanercept es un constructo de TNF-receptor, mientras que los otros son anticuerpos monoclonales o fragmentos de anticuerpos monoclonales (certolizumab). El etanercept parece tener un riesgo menor (pero no ausente) de reactivación de la tuberculosis que los anticuerpos monoclonales. Los pacientes con una prueba positiva de tuberculosis deben recibir una terapia profiláctica adecuada. El infliximab biosimilar ya está disponible y se aprobó un etanercept biosimilar en Europa y en otros países (cuadro 3). La inhibición de la interleucina 6 se alcanza en la actualidad por el tratamiento con tocilizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido al receptor de la interleucina 6; Sarilumab (Bridgewater, NJ, EE.UU.), un inhibidor del receptor de interleucina 6 humana, completó los ensayos de fase 3. La propia interleucina 6 es el blanco de varios anticuerpos monoclonales, como el sirukumab (Janssen, Springhouse, PA, EUA), que completó los ensayos de fase 3 (por ejemplo, NCT01606761). Abatacept es en la actualidad el único inhibidor de coestimulación de células T aprobado para la artritis reumatoide; de manera interesante su eficacia podría resultar no sólo de la orientación de las células T sino también de la inhibición de la función de las células mieloides. Rituximab es el único anticuerpo monoclonal dirigido a células B aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide, dirigido a CD20; se esperan biosimilares en el futuro cercano.
Estas terapias discretas de forma mecanística parecen transmitir una eficacia similar. Los pacientes que no recibieron metotrexato de forma previa tienen las tasas más altas de respuesta ACR70 (un sustituto para lograr una baja actividad de la enfermedad) con estas terapias. En general, las tasas de respuesta ACR70 a los DMARD biológicos en combinación con metotrexato en estos pacientes son alrededor de 30-40% (figura 5). Sin embargo, dentro de este grupo de respondedores se encuentran aquellos que experimentarán eficacia con metotrexato solo (20-25%). Estos datos informaron la decisión de EULAR y, de manera más reciente, el ACR para recomendar el inicio del tratamiento con metotrexato. Es importante destacar que, a pesar de las diferencias en los objetivos, los cuatro principales modos de acción de los biológicos dirigidos a un objetivo (en combinación con metotrexato) tienen tasas de respuesta similares, que disminuyen con el aumento de la experiencia previa con fármacos (figuras 4, 5). Esto sugiere que todos estos fármacos podrían mediar su eficacia al interferir con una vía final común, a saber, la producción de citocinas proinflamatorias.
Todos los DMARD biológicos exhiben una eficacia mejorada cuando se combinan con metotrexato y de manera presumible cualquier otro DMARD sintético convencional, en especial la leflunomida. Ningún DMARD biológico utilizado como monoterapia mostró una superioridad clínica o funcional significativa de forma estadística comparada con el metotrexato. La progresión del daño estructural se inhibe más fuerte con monoterapia biológica que con metotrexato en monoterapia, aunque en menor medida que con las terapias combinadas. Además, la combinación de productos biológicos con metotrexato demostró superioridad clínica y funcional a la monoterapia biológica. Además, el metotrexato (más glucocorticoides) tiene una eficacia clínica, funcional y estructural similar a la del metotrexato más el agente biológico (tabla 2). Sin embargo, si se debe administrar una monoterapia de un DMARD biológico debido a la intolerancia a todos los DMARD sintéticos convencionales, entonces tocilizumab sería el biológico de elección, ya que tiene una eficacia mejor que la monoterapia con inhibidores de TNF y también una eficacia algo mejor que el metotrexato.
La eficacia clínica y estructural es similar en todos los tipos de DMARDs biológicos. Esto se demostró en los metaanálisis, así como en los estudios de cabeza a cabeza. Cuando un paciente no alcanza el objetivo de tratamiento en un DMARD biológico (más metotrexato), puede utilizarse cualquier otro DMARD biológico o un DMARD sintético dirigido. De hecho, incluso el uso secuencial de inhibidores de TNF después de la falta inicial de respuesta parece proporcionar resultados similares a los biológicos dirigidos a otras moléculas, al menos en ensayos clínicos. De notar, en la mayoría de las recomendaciones o pautas, el rituximab debe utilizarse después de que otros biológicos fallaron; sin embargo, es muy eficaz en la artritis reumatoide temprana y se utiliza a menudo como primer biológico cuando otros se contraindican.
DMARDs sintéticos dirigidos
El primer DMARD sintético aprobado es el tofacitinib, un inhibidor de pan-JAK; la inhibición de JAK interfiere con la transducción de señales y por lo tanto la activación de células provocada por la interleucina 6, el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos, los interferones (tipo I y tipo II) y las citocinas comunes de cadena γ (tales como interleucina 2 o interleucina 15). El tofacitinib se aprobó en los EE.UU. y en muchos otros países, pero aún no se aprobó para su uso dentro de la Unión Europea. La eficacia del tofacitinib más metotrexato a la dosis aprobada de 5 mg dos veces al día parece ser similar a la de los biológicos (figura 5). De manera interesante, el tofacitinib como monoterapia es superior de forma clínica al metotrexato, en contraste con la mayoría de los DMARD biológicos. En los ensayos clínicos de fase 3, el inhibidor de JAK 1/2, el baricitinib, que todavía no se aprueba en ninguna jurisdicción, parece transmitir una gama similar de eficacia como los DMARD biológicos y tofacitinib (figura 5). De manera interesante, sin embargo, el baricitinib más metotrexato provocó un resultado clínico y funcional superior (aunque no estructural) en comparación con adalimumab más metotrexato; además, la tasa de respuesta de ACR70 de aproximadamente 15% en pacientes cuya enfermedad no respondió de forma previa o no toleraba un inhibidor de TNF era similar a la tasa de respuesta en pacientes que no respondieron a múltiples productos biológicos.
Terapia de disminución progresiva
Después de alcanzar el objetivo de tratamiento deseado (actividad baja de la enfermedad o remisión), se debe sostener con el tiempo. El mantenimiento de un buen resultado normalizará o al menos maximizará la función física, la calidad de vida y la capacidad de trabajar. Cuando la remisión (o una actividad baja de la enfermedad dirigida) se sostiene en DMARDs biológicos durante algún tiempo (por lo general aproximadamente 6 meses), el tratamiento clínico debe considerar la disminución de la terapéutica. El glucocorticoide debe reducirse y descontinuarse en unos 6 meses, y esto debe hacerse primero. Para las terapias biológicas, el riesgo de una exacerbación en la actividad de la enfermedad después de reducir a la mitad la dosis o duplicar el intervalo entre las dosis es bajo, mientras que la abstinencia completa a menudo lleva a la mayoría de los pacientes a sufrir una exacerbación en la actividad de la enfermedad; sin embargo, la tasa de exacerbaciones disminuye con la actividad de la enfermedad cada vez más y la duración de la respuesta sostenida se hace más larga. Es importante destacar que cuando se produce una exacerbación, los pacientes por lo general responden muy bien a la reintroducción del mismo agente. Sin embargo, más de 10% de los pacientes no recuperan su buen resultado original y, por lo tanto, someter a los pacientes a la interrupción abrupta de los productos biológicos y, así, el riesgo de un deterioro potencialmente permanente de su estado puede considerarse inadecuado de forma ética. Por lo tanto, la reducción gradual de la dosis, en lugar de detener de manera repentina los productos biológicos, debería ser la norma.
Perfiles de eventos adversos
Los agentes biológicos y los DMARDs sintéticos dirigidos inducen más eventos adversos que los DMARD sintéticos convencionales. En particular, la incidencia de infecciones graves aumenta, aunque disminuye con el tiempo. Un riesgo especial se relaciona con la reactivación de la tuberculosis, aunque esto no se reportó con rituximab. El rituximab es también el fármaco de elección en pacientes con esclerosis múltiple concomitante, porque demostró eficacia en esta enfermedad, mientras que los inhibidores de TNF pueden provocar exacerbaciones de esclerosis múltiple. Los pacientes con hepatitis B o hepatitis C, cuya enfermedad está bien controlada con la terapia antiviral, se pueden tratar con fármacos biológicos, pero se debe consultar a los hepatólogos para introducir y monitorear la terapia antiviral. Sin embargo, es probable que la introducción del tratamiento curativo para la hepatitis C elimine el riesgo potencial para estos pacientes. Los agentes biológicos (excepto rituximab) deben evitarse en los 5 años posteriores a la curación de la enfermedad maligna, aunque los datos del registro no sugieren un aumento de los riesgos. Sin embargo, en pacientes con antecedentes de linfoma, rituximab o posiblemente tocilizumab serían los fármacos de elección.
Durante el embarazo, los fármacos de elección son sulfasalazina o posiblemente azatioprina, que está aprobada para la artritis reumatoide, aunque parece tener poca eficacia. El metotrexato y la leflunomida se contraindican. El uso de terapias biológicas durante el embarazo es controversial. Datos recientes sugieren que el uso de inhibidores de TNF no se asocia con los efectos sobre la concepción o el riesgo teratogénico. Se reportan datos similares para abatacept y tocilizumab.
Preguntas abiertas, necesidades no satisfechas y terapias futuras
A pesar de los avances logrados en las últimas dos décadas, todavía quedan muchas cuestiones pendientes. En primer lugar, no se entiende cómo las terapias dirigidas a diferentes moléculas logran tales eficacias similares, y ni siquiera se sabe si las respuestas importantes son provocadas por estos agentes en las mismas poblaciones de pacientes, totalmente diferentes o superpuestas. En segundo lugar, no se pueden predecir respuestas óptimas o riesgo tóxico para un tratamiento dado; los análisis moleculares no respondieron a esta pregunta, aunque se cree de manera firme que surgirán predictores para permitir enfoques de medicina de precisión en la reumatología. En tercer lugar, aunque la remisión estricta (o por lo menos la actividad baja de la enfermedad) es el objetivo terapéutico de hoy para la artritis reumatoide, muchos pacientes no alcanzan este objetivo y siguen dependiendo de la medicación, lo que implica que aún se necesitan terapias nuevas. En cuarto lugar, muchos pacientes pierden sensibilidad en el tiempo, cuyas razones no se conocen, pero pueden incluir inmunogenicidad o falta de adherencia. Por último, la terapéutica no se administra por medio de un protocolo patogénicamente coherente que tenga en cuenta la autoinmunidad dominante temprana y más tarde las vías efectoras relacionadas con el daño. En este contexto, el tratamiento temprano puede ser muy efectivo para prevenir la manifestación de la artritis reumatoide, pero se desconoce cómo detectar la artritis prerreumatoide o los pacientes con mayor riesgo. Los futuros enfoques diagnósticos y terapéuticos deben abordar estas cuestiones. Los autores sostienen que hay un valor en el estudio de los mecanismos del fracaso terapéutico ‒por ejemplo, interleucina 1, interleucina 12, interleucina 17, interleucina 20, interleucina 21, interleucina 23, anti-CD4, antiFAFF e inhibidores de p38-MAPK y SYK. El panel muestra nuevas terapias que se desarrollan en la actualidad sobre la base de conocimientos patogénicos y se prueban en ensayos tempranos. El objetivo final es desarrollar terapias curativas, pero esto no será posible sin una mejor comprensión de la causa o causas de la artritis reumatoide.
Conclusiones
Las ideas terapéuticas presentadas en este seminario constituyen la base para las recomendaciones para el tratamiento de la artritis reumatoide (figura 4). El diagnóstico temprano y el inicio de la terapia con DMARD son fundamentales para evitar que se produzcan daños o se vuelvan significativos de forma clínica. Cuanto menor sea la actividad de la enfermedad a los 6 meses, mejor será el resultado a largo plazo; alcanzar la remisión clínica estricta dentro de 3-6 meses interrumpe la progresión del daño de manera independiente del tipo de terapia utilizada. Establecer un objetivo de tratamiento de actividad baja de la enfermedad o remisión, el seguimiento de los pacientes con regularidad con medidas compuestas de la actividad de la enfermedad (en especial cuentas conjuntas) para determinar el estado de actividad de la enfermedad y la modulación con terapia DMARD de forma rápida si no se logra el estado objetivo en un período de pocos meses, conduce a mejores resultados que la atención de rutina. La adición de glucocorticoides a dosis bajas a los DMARDs sintéticos convencionales maximiza el beneficio clínico, funcional y estructural. En los pacientes de riesgo alto, el uso de metotrexato como primer DMARD y la adición de un biológico, para aquellos que no alcanzan al menos la actividad de la enfermedad baja en 6 meses y tienen alto riesgo de progresión, optimiza el beneficio. Y, por último, si se logra un estado de actividad baja de la enfermedad o una reducción de 80% de la actividad de la enfermedad dentro de los 3 meses desde el inicio del tratamiento, el logro del objetivo de actividad baja de la enfermedad o remisión a los 6 meses es muy probable. Una atención rigurosa a este régimen, junto con el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para los pacientes que no responden, debe asegurar en los próximos 10 años que la mayoría de los pacientes logrará el cese de la progresión de la enfermedad y la discapacidad y la retención de niveles altos de calidad de vida.
Seminar
Rheumatoid arthritis
Prof Josef S Smolen, MD'Correspondence information about the author Prof Josef S SmolenEmail the author Prof Josef S Smolen, Daniel Aletaha, MD, Prof Iain B McInnes, MD
Published: 03 May 2016
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Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Profesor
Dra. Patricia Monge Ortega Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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