Noticias SLaai: Vasculitis pediátricas

INTRODUCCIÓN

La vasculitis es una definición general que se refiere a las condiciones clínicas y los cambios en la pared del vaso como consecuencia de un proceso inflamatorio. La presentación clínica depende de la gravedad de la enfermedad y del tamaño del vaso sanguíneo afectado. Los síntomas de las vasculitis pediátricas son muy variables. El espectro clínico varía de la erupción de la piel a la de falla grave de múltiples órganos. La estenosis, la oclusión y las dilataciones aneurismáticas pueden observarse como una consecuencia de la infiltración neutrofílica, linfocítica y eosinofílica de los vasos afectados y son hallazgos tardíos que se desarrollan a medida que avanza la enfermedad. La púrpura de Henoch-Schönlein (HSP) y la enfermedad de Kawasaki (KD) son las formas más frecuentes de vasculitis en la infancia. Las principales características de la vasculitis infantil se resumen en la Tabla 1. Esta revisión define las vasculitis pediátricas y se centra en estudios clínicos recientes y desarrollos.

CLASIFICACIÓN

Los criterios de clasificación para la vasculitis se basan por lo general en hallazgos clínicos y de laboratorio.

Sin embargo, estos criterios de clasificación no son suficientes para un diagnóstico exacto. Los criterios preliminares de clasificación para la vasculitis se desarrollaron por el Colegio Americano de Reumatología en 1990. Algunos de estos criterios también se utilizaron para pacientes pediátricos. De manera posterior, la Conferencia de Consenso de Chapel Hill en 1994 desarrolló una nomenclatura de vasculitis en 2012 (Tabla 2). Aunque la nomenclatura de la Conferencia de Consenso de Chapel Hill se desarrolló a partir de datos de adultos, también se utiliza para la vasculitis pediátrica. Los criterios de clasificación final para la vasculitis pediátrica que utilizaron una encuesta pediátrica basada en la Web se desarrollaron y validaron por la Liga Europea Contra el Reumatismo/Organización Internacional de Ensayos Pediátricos Reumatológicos/Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica en Ankara en 2008. Estos criterios de clasificación se propusieron para HSP, poliarteritis nodosa infantil (PAN), granulomatosis infantil con poliangiitis (GPA) y arteritis infantil de Takayasu (TA). Sin embargo, la KD, una de las formas más frecuentes de vasculitis en la infancia, no se incluyó en estos criterios. Las recomendaciones de la Asociación Americana del Corazón se utilizaron como criterios diagnósticos para los pacientes con Kawasaki (Tabla 3).

VASCULITIS DE HENOCH-SCHÖNLEIN/VASCULITIS POR INMUNOGLOBULINA A

La HSP es la forma más común de vasculitis pediátrica. HSP por lo general sigue un curso benigno. Aunque la enfermedad se suele ver en los niños, los pacientes adultos también se pueden ver afectados en raras ocasiones. Debido a que la participación renal es responsable de la cronicidad de la enfermedad, las funciones renales deben monitorearse de manera constante. El tratamiento eficaz e intensivo debe administrarse de forma rápida si hay algún signo de enfermedad renal.

Aunque la etiopatogenia no está bien definida, algunos autores consideran que los agentes infecciosos, la vacunación, los fármacos y las picaduras de insectos desempeñan un papel causal. La HSP muestra variaciones estacionales con la mayoría de los casos en otoño e invierno. A pesar que la HSP por lo general está precedida por una infección del tracto respiratorio superior, no se puede encontrar una clara asociación con un agente microbiológico.

An et al propusieron una asociación significativa entre el riesgo de desarrollo de HSP y polimorfismos de la subunidad SNP7 del gen C1GALT1. Yu et al exploraron un aumento en los niveles de quimiocinas durante la fase aguda de HSP. Encontraron un mayor riesgo de desarrollo de HSP en niños con polimorfismos MCP1/CCL2-2518T. También se informó de una correlación entre la gravedad de la enfermedad y los polimorfismos del gen RANTES/CCL5 junto con una asociación entre la nefritis HSP y los polimorfismos RANTES/CCL5-403T.

La presentación clínica clásica es la tétrada de púrpura palpable, artritis no erosiva o artralgia, afectación gastrointestinal y enfermedad renal. La recidiva de erupciones purpúricas puede asociarse con una afectación renal grave y observarse en 25% del curso de la enfermedad. La fiebre familiar mediterránea debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de ataques recurrentes de HSP, en especial en individuos de origen mediterráneo y de Oriente Medio.

La afectación neurológica rara vez ocurre en la HSP. La lesión del sistema nervioso central (SNC) se relaciona de manera directa con la propia vasculitis o se produce de forma indirecta como consecuencia de la inflamación sistémica. Aunque las manifestaciones neurológicas graves son raras, las manifestaciones clínicas leves de la enfermedad del SNC pueden pasar desapercibidas. Convulsiones y confusión se identificaron de manera retrospectiva en 17/244 pacientes con HSP.

El pronóstico a largo plazo depende principalmente de la gravedad de la enfermedad renal. La nefritis puede aparecer muchos años después de la aparición de la enfermedad. La hematuria es la manifestación clínica más frecuente de la afectación renal y por lo general se desarrolla en las primeras 4 semanas. La gama de proteinuria es bastante variable. La hipertensión se puede ver en el inicio de la enfermedad o durante el período de recuperación. Chen et al tuvieron como objetivo encontrar nuevos biomarcadores clínicamente factibles y relevantes para la afectación renal en HSP. Encontraron niveles significativamente elevados de cistatina C urinaria y de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos en pacientes HSP con afectación renal en comparación con aquellos sin afectación renal y participantes sanos.

El tratamiento de apoyo suele ser adecuado para la mayoría de los casos. Los glucocorticoides alivian de forma rápida el dolor abdominal y disminuyen el riesgo de invaginación y cirugía. Aunque algunos autores propusieron que los glucocorticoides podrían disminuir el desarrollo de la enfermedad renal, esta hipótesis no pudo verificarse por ensayos clínicos controlados. El pronóstico de HSP es bastante bueno ya que es una enfermedad autolimitada y los síntomas y signos pueden resolverse de forma espontánea. La recidiva suele ocurrir en los primeros 4 meses y puede observarse en un tercio de los casos. Cohen et al aceptaron como principales determinantes de la duración de la hospitalización al dolor abdominal, fiebre, proteína C-reactiva superior a 45 mg/dl y edad del paciente mayor de 6 años.

ENFERMEDAD DE KAWASAKI

La KD es una condición clínica febril aguda de la primera infancia y es la segunda vasculitis pediátrica más frecuente después de la HSP. El diagnóstico tardío, el retraso en el tratamiento o el tratamiento inadecuado pueden llevar a complicaciones graves. La principal causa de enfermedad cardiaca adquirida durante la infancia es la KD. La incidencia de la KD es más alta en los países asiáticos, en especial en Japón. La tasa de incidencia anual de KD en niños menores de 5 años de edad se reportó de 239,6 por 100000 individuos en 2010 en Japón.

Hay agrupación estacional, se sugiere que algunas infecciones virales pueden conducir a KD. De manera global, la incidencia de KD por cada 100 000 niños se reporta como 264.8 casos en Japón, 134.4 casos en Corea, 82.7 en Taiwán, 51.4 en Singapur, 21.9 en Canadá, 18.1 en Estados Unidos, 15.2 en Irlanda, 9 en Francia, 7.2 en Finlandia, 6.4 en Israel y 4.54 en la India.

Mortazavi et al propusieron un nuevo mecanismo antiinflamatorio por el cual la terapia intravenosa de inmunoglobulina (IVIG) es beneficiosa. Después de la administración de IgIV, observaron y encontraron una disminución significativa en los niveles de moléculas inflamatorias tales como los receptores tipo Toll 2, 3 y 9, así como sus correspondientes mediadores de transmisión de señales como el gen de respuesta de diferenciación mieloide primaria y receptor Toll/interleucina 1 del dominio que contiene el adaptador que induce al interferón β, de la parte baja de la cascada de TLR3. Concluyeron que la vía de transmisión de señales de TLR podría tener un papel potencial en la patogénesis de la enfermedad.

Los polimorfismos funcionales de nucleótido sencillo de ITPKC, CASP3, la vía de transmisión de señales del factor de crecimiento transformante β, la tirosina cinasa B linfoide, los genes FCGR2A, KCNN2 junto con un desequilibrio de Th17/Treg se identificaron como genes potenciales de susceptibilidad para el desarrollo de KD en una revisión publicada de manera reciente. Sin embargo, hay resultados contradictorios sobre cuáles genes se asocian con el desarrollo de aneurisma de la arteria coronaria (CAA) y la resistencia a IVIG y pueden ser necesarias modalidades terapéuticas personalizadas para uso en pacientes con mayor riesgo de CAA.

La KD a menudo comienza con fiebre alta y otros hallazgos clínicos por lo general acompañan a este síntoma (Tabla 3). Además de la fiebre, las cinco manifestaciones clínicas fundamentales de la KD son: en su mayoría hiperemia conjuntival bilateral no exudativa; eritema de la cavidad bucal, labios y mucosa faríngea, labios rojos, hemorrágicos y agrietados ‒los criterios clínicos más representativos; edema y eritema de manos y pies seguido de descamación periungueal de los dedos de las manos y los pies; erupción maculopapular por lo general escarlatiniforme; y una linfadenopatía cervical no supurativa.

Los síntomas y signos distintos de los criterios clínicos también son comunes. Rezai y Shahmohammadi revisaron la literatura para evaluar la utilidad del eritema en el sitio de inoculación de Bacilo Calmette-Guérin como criterio diagnóstico para el diagnóstico precoz de la KD. Se dieron cuenta de que esta reacción era más frecuente que los criterios diagnósticos clásicos de linfadenopatía cervical tipo KD y erupción cutánea. Otros hallazgos clínicos menos frecuentes incluyen irritabilidad marcada, diarrea, hepatitis, hidropsia de la vesícula biliar, ictericia, pancreatitis, meningitis aséptica, uveítis anterior, uretritis y meatitis con piuria estéril, y artralgia/artritis, síntomas respiratorios, otitis media o timpanitis y parálisis del nervio facial.

La afectación cardiovascular durante la fase subaguda es responsable de la morbilidad y la mortalidad. El CAA es la complicación más grave de la KD que puede resultar en infarto del miocardio. Otras complicaciones menos frecuentes son la miocarditis y la pericarditis. Aunque la participación de las arterias coronarias se define de forma clásica como aneurismas, la experiencia de los autores sugiere que la dilatación coronaria también podría ser común. El diagnóstico precoz durante la fase aguda y la rápida administración de IVIG puede disminuir el desarrollo de la formación de CAA.

Giacchi et al enrolaron a 31 niños con KD y los compararon con controles sanos. Se observó un grosor significativo de la íntima de la arteria coronaria en niños con KD en comparación con los controles sanos. Además, el espesor de la pared del vaso coronario también aumentó en la KD incluso en ausencia de afectación coronaria en el estadio agudo. Se observó un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular entre los niños en los que aumentó el espesor de las paredes de los vasos coronarios en este estudio.

Los cambios típicos de las superficies mucosas y de los ganglios linfáticos de manera usual no se presentan en los primeros 6 meses de vida. Se debe considerar el diagnóstico de KD atípica y se debe realizar la ecocardiografía si el lactante no cumple los criterios diagnósticos pero muestra signos de inflamación sistémica. En especial los infantes pueden tener una presentación incompleta. Como el riesgo de anomalías de la arteria coronaria es mayor en los lactantes, el tratamiento debe iniciarse de forma inmediata para prevenir el CAA si hay una sospecha de KD.

Rara vez, el CAA también pueden desarrollarse en otras enfermedades reumatológicas como PAN, GPA, poliangitis microscópica y artritis idiopática juvenil de aparición sistémica (SoJIA). Hay casos reportados de SoJIA en la literatura que presentaron síntomas similares al KD y se trataron de manera inicial como KD. Los niveles séricos de IL-18 se propusieron como los datos más eficientes en el diagnóstico diferencial de SoJIA y KD por Takahara et al.

La IVIG mejora de forma significativa la historia natural a corto y largo plazo de la enfermedad, ya que la fiebre y otros hallazgos clínicos sistémicos de la primera etapa suelen resolverse en poco tiempo (menos de 7 días). Aproximadamente 10-20% de los niños no responden a la infusión inicial de IVIG. Si la fiebre y los hallazgos clínicos no se resuelven dentro de las 36 h, la IgIV puede readministrarse. En la resistencia persistente a la IVIG, en 3-4% de los casos, se administran pulsos de esteroides como dosis de 30 mg/kg/día. Las modalidades alternativas de tratamiento en los casos que no responden incluyen los agentes anti-TNFα (infliximab), inhibidores de la calcineurina, intercambio plasmático, rituximab y anakinra.

ARTERITIS DE TAKAYASU

La TA es una vasculitis granulomatosa crónica de vasos grandes que suele afectar a la aorta y sus ramas principales. Se ve de forma típica entre mujeres jóvenes. Aunque es poco frecuente en pacientes menores de 16 años, la TA es la tercera causa más común de vasculitis en la población pediátrica después de la KD y la HSP. En los niños, la enfermedad se caracteriza por características no específicas que incluyen fiebre, fatiga, mialgia, artralgia, dolor abdominal, hipertensión, retinopatía hipertensiva, insuficiencia cardíaca, cefalea y convulsión. En la fase isquémica de la enfermedad, se pude notar la pérdida o disminución de pulsos y ruidos sobre las arterias implicadas. La principal característica clínica que presenta es la hipertensión. Los ruidos y la pérdida de pulsos comparten el segundo lugar entre las características clínicas. Por lo tanto, un examen físico detallado, que incluye la auscultación para los niños con hipertensión y síntomas no específicos condicionales es de gran importancia para el diagnóstico precoz de la TA.

La causa de la enfermedad es aún incierta. Los granulomas y las células gigantes de Langhans que se asemejan a las lesiones de la tuberculosis indican un posible papel de la tuberculosis en la etiopatogenia de la enfermedad. La incidencia de la prueba positiva derivada de proteína purificada se informa que es alta.

La evaluación de la actividad de la enfermedad en los pacientes con TA es difícil, en especial en la población pediátrica. Las principales razones son la sensibilidad deficiente de los reactivos de fase aguda, las características clínicas inespecíficas y el curso clínico insidioso de la enfermedad. La vasculitis activa se observó incluso en pacientes con marcadores normales de fase aguda y aquellos sin hallazgos patológicos en la fluorodeoxiglucosa Florina 18 (F18), tomografía por emisión de positrones, tomografía computarizada. El uso de biomarcadores circulantes (por ejemplo, pentraxina 3) todavía necesita la validación clínica.

Debido a características no específicas que imitan diferentes enfermedades, el diagnóstico de TA en los niños suele retrasarse. Esto conduce a la progresión de la enfermedad y al daño secundario del órgano. La terapia inmunosupresora intensiva y la intervención endovascular oportuna podrían evitar la progresión de la enfermedad y, en consecuencia, disminuir la frecuencia de las intervenciones quirúrgicas y la tasa de mortalidad. Faltan datos basados en la evidencia sobre la terapia en la TA infantil; se piensa que los tratamientos intensivos y oportunos son de gran importancia para disminuir la morbilidad y mortalidad de la enfermedad.

No hay estudio clínico de control sobre la terapia de la TA infantil. Aunque el curso de la enfermedad es variable, el uso de corticoesteroides se muestra para reducir la progresión de las lesiones. La terapia inmunosupresora es responsable de un mejor control de la enfermedad y la prevención de la reestenosis. Las técnicas de angioplastia son eficaces en la terapia de la TA, al aumentar la supervivencia a los 5 años a 80-95%. El tocilizumab se utilizó de manera eficaz en sólo unos cuantos casos de TA pediátrica a pesar de su uso común en adultos. Un paciente de 3 años de edad con TA que no respondió a la terapia clásica mostró una buena respuesta al tocilizumab.

POLIARTERITIS NODOSA

La PAN es un síndrome clínico que tiene una variedad de diferentes combinaciones de presentaciones clínicas y se caracteriza por necrosis fibrinoide de arterias de tamaño pequeño y/o mediano. La disminución de la prevalencia de la hepatitis B dio lugar a una disminución significativa de la frecuencia de PAN. Por lo tanto, se propusieron desencadenantes infecciosos en la patogénesis de la enfermedad.

Tanto la PAN como la vasculitis asociada a ANCA (AAV) son vasculitis necrotizantes de vasos sanguíneos pequeños y medianos y la discriminación basada en hallazgos clínicos y patológicos entre estas dos entidades es bastante difícil.

Iudici et al reportaron de manera reciente 35 niños con AAV, junto con 21 niños con PAN y no encontraron ninguna diferencia clara entre las tasas de recaída. Este estudio es notable por su período de seguimiento con un período promedio de 9.5 años.

El Grupo de Estudio de Vasculitis de Francia comparó los síntomas y los signos más frecuentes de 56 casos de vasculitis necrotizante sistémica. Los síntomas y los signos constitucionales de oído-nariz-garganta (ENT) y respiratorios fueron los hallazgos clínicos más frecuentes de la GPA, mientras que los síntomas mucocutáneos y musculoesqueléticos fueron más pronunciados en la PAN. No hubo participación pulmonar, de oído-nariz-garganta y de ojo en esta cohorte de PAN. Las recaídas ocurrieron en tres cuartas partes de los niños, pero la mayoría de ellas fueron menores y la tasa de mortalidad general fue de 10%.

Se realizó un estudio retrospectivo de 69 niños con PAN prenatal que se siguieron durante un periodo de 32 años, reportado por Eleftheriou et al. La afectación cutánea, fiebre, mialgia, artritis/artralgia, pérdida de peso y fatiga fueron los síntomas más frecuentes de inicio. La hipertensión, la enfermedad renal, gastrointestinal y la afectación neurológica fueron menos frecuentes. Las biopsias cutáneas revelaron vasculitis necrotizante en 40 de 50 casos y los resultados de la angiografía visceral selectiva fueron consistentes con PAN en el 96% de los pacientes. Los agentes más frecuentes fueron la ciclofosfamida y los corticoesteroides. La recaída y las tasas de mortalidad se reportaron como 35 y 4%, de manera respectiva.

Todavía hay controversia entre los reumatólogos acerca de si la PAN cutánea debe aceptarse en el espectro de la PAN. Merlin et al subrayaron de manera reciente que no hubo diferencias en el resultado de los pacientes entre PAN visceral, PAN cutánea y una forma moderada de PAN cutánea con rasgos extracutáneos significativos en su estudio retrospectivo de 29 pacientes diagnosticados con PAN de inicio en la infancia.

Deficiencia en adenosina desaminasa 2

La deficiencia de adenosina desaminasa 2 (DADA2) representa una afección con presencias clínicas variables que van desde una enfermedad silenciosa limitada a la piel hasta una forma fatal de vasculopatía. Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la DADA2 son el infarto de inicio precoz, la PAN infantil, la fiebre, el livedo reticular, los infartos lacunares, la hepatomegalia que acompaña a la hipertensión portal, el síndrome de Sneddon y la inmunodeficiencia humoral. Un estudio de cinco familias judías georgianas diferentes en las que se reconoció que los 19 individuos tenían PAN indicaba una posible herencia autosómica recesiva y una forma monogénica de la enfermedad. Se realizó una secuenciación del exoma en 16 pacientes. Se encontró que todos los 16 pacientes tenían una mutación del gen CECR1 asociada con DADA2. Se informó de un paciente de vasculopatía fatal con inicio temprano de accidente cerebrovascular y características clínicas que imitan las enfermedades autoinflamatorias. También se describieron una variedad de lesiones dermatológicas (por ejemplo, livedo reticularis, nódulos) y hallazgos histopatológicos de arteritis necrotizante no gangulomatosa. Aunque todavía no hay consenso sobre cómo tratar la DADA2, se recomiendan infusiones de plasma y etanercept.

VASCULITIS CITOPLASMÁTICA ASOCIADA A ANTICUERPOS ANTINEUTROFÍLICOS

La vasculitis necrotizante sistémica representa 3% de todos los casos remitidos a las clínicas de reumatología pediátrica. La GPA, la granulomatosis eosinofílica con poliangitis y la poliangeítis microscópica representan las principales entidades de la AAV. Se reporta que la incidencia anual de GPA es de 0.2 a 1.2 por 100,000 (Cuadro 1). La edad más común de inicio es entre 40 y 60 años. En la población pediátrica, se cree que el pico de la enfermedad es en la segunda década de la vida con una mayor prevalencia entre las mujeres.

La GPA se caracteriza por su tríada de inflamación en el tracto respiratorio superior e inferior acompañada de afectación renal. En el Registro A para Niños con Vasculitis: estudio de entrada electrónica de 65 casos, las principales quejas constitucionales fueron fatiga, pérdida de peso, fiebre y malestar. Los hallazgos ENT, pulmonares y renales fueron los hallazgos más comunes en el examen físico. En el estudio de Bohm et al, la perforación del tabique nasal, la nariz en silla de montar, la condritis del oído, la estenosis subglótica, el engrosamiento y el estridor fueron los hallazgos más frecuentes de ENT. La respiración sibilante, la disnea espiratoria, el nódulo pulmonar y la cavitación pulmonar fueron los hallazgos pulmonares más frecuentes. Las características de la afectación ocular son conjuntivitis, queratitis y blefaritis.

Bohm et al reportaron 67 y 26% de los pacientes con positividad para PR3 y MPO, de manera respectiva. Se encontró que el índice de actividad de la enfermedad y el sistema de puntuación de daños utilizado de forma común entre los pacientes adultos eran inapropiados para la AAV infantil y sólo hay unos cuantos estudios pediátricos relacionados en esta área. Morishita et al encontraron que la puntuación de la actividad vascular de Birmingham fue insatisfactoria en niños con una relación débil entre la decisión del tratamiento y la tasa de sedimentación de eritrocitos, mientras que Dolezalova et al propusieron la puntuación de la actividad de la vasculitis pediátrica para los ensayos clínicos.

Dado que no se dispone de un estudio fiable sobre el tratamiento de la AAV infantil, la modalidad terapéutica se basa por lo general en la experiencia adquirida. Se publicó de manera reciente un estudio grande sobre el tratamiento de la vasculitis pediátrica. La mayoría de los reumatólogos pediátricos están de acuerdo con el tratamiento eficaz e intensivo. El régimen de tratamiento de primera línea recomendado incluye glucocorticoides y ciclofosfamida.

VASCULITIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

La vasculitis del SNC representa un tipo de vasculitis caracterizada por características clínicas aisladas del SNC, sin otros síntomas constitucionales. Los exámenes radiológicos revelan infartos y/o hallazgos isquémicos en el SNC. Un diagnóstico se confirma mediante angiografía o biopsias cerebrales. El curso clínico de la enfermedad es variable, principalmente por la presencia de síntomas sistémicos. También conocida como angeítis primaria del SNC (cPACNS), la vasculitis infantil del SNC es la causa más común de déficit neurológico adquirido en niños previamente sanos.

Los criterios de vasculitis del CNS de Calabrese se utilizan como criterios de clasificación de la vasculitis infantil del SNC. Hay tres subtipos diferentes de la enfermedad:

(1) cPACNS no progresiva de vaso mediano (angiografía positiva),

(2) cPACNS progresiva de vaso mediano-grande (angiografía positiva),

(3) cPACNS de vaso pequeño (angiografía negativa, biopsia positiva).

Un estudio realizado por Celucci et al, reveló que el antígeno del factor de von Willebrand podría ayudar a los médicos a identificar los cambios en la actividad de la enfermedad durante el seguimiento y predecir la respuesta al tratamiento. Una disminución en el nivel del vWF se correlaciona con la reducción de la actividad de la enfermedad en niños con vasculitis primaria del SNC.

CONCLUSIÓN

La vasculitis pediátrica a menudo se presenta con síntomas y signos inespecíficos como erupción, fiebre, malestar y fatiga que pueden presentar retos diagnósticos. En el caso de las vasculitis, estas manifestaciones persisten o recurren y suele acompañarlas un aumento significativo en los reactantes de fase aguda. Por lo general, se necesitan exámenes de laboratorio específicos, técnicas de imagen (Fig. 1) y biopsias de piel y órganos involucrados para confirmar el diagnóstico. La mayoría de los reumatólogos pediátricos tienen un enfoque para administrar una estrategia inmediata de tratamiento intensivo debido a la falta de estudios de casos y controles que proporcionen datos de pronóstico y tratamiento en la vasculitis pediátrica. Como la vasculitis pediátrica es rara, se deben designar estudios multicéntricos grandes y de largo plazo.