1. Introducción
La dermatitis atópica (DA), también conocida como eccema, es una enfermedad de la piel común crónica recidivante pruriginosa inflamatoria que afecta 15-30% de los niños, y su prevalencia aumenta de manera continua. La DA es una enfermedad compleja con una predisposición genética influenciada en gran manera por respuestas inmunológicas innatas y adaptativas, así como factores ambientales, y hasta la fecha la fisiopatología no se entiende por completo. El trastorno del sueño se reporta en 47-60% de los pacientes y es un factor importante que conlleva a una calidad alterada de vida. La mayoría de los estudios previos evalúan el sueño como un foco secundario en cuestionarios que evalúan la gravedad o la calidad de vida en pacientes con DA, y la mayoría recae más en un solo ítem que describe de manera típica la calidad global del sueño. Pocos estudios utilizaron polisomnografía (PSG) basada en laboratorio, el estándar de oro en estudios del sueño, para evaluar el sueño en este grupo de pacientes, probablemente dado a la inconveniencia de tener que realizarse durante la noche en un centro de sueño y al tener que conectar múltiples derivaciones y equipo que pueden causar más irritación de la piel.
La actigrafía es un aparato pequeño utilizado en la muñeca que estima los patrones de sueño-vigilia al monitorear la actividad. Se validó para delinear los parámetros de sueño muy correlacionados con PSG en niños con DA y se usa con mayor frecuencia para obtener valoraciones objetivas del sueño en pacientes dada su facilidad de uso. Las mediciones objetivas demostraron que los niños con DA tienen de manera significativa menor eficiencia del sueño, mayor latencia de inicio del sueño, mayor fragmentación del sueño, y menos sueño no MOR. El trastorno del sueño puede tener muchas consecuencias negativas, como función neurocognitiva alterada, mayor tasa de trastornos de comportamiento, y cambios de ánimo. Se sugirió que la DA se asocia con el déficit de atención e hiperactividad, problemas emocionales y de conducta, y talla baja sólo cuando se acompaña de trastornos del sueño. Con un aumento en el reconocimiento de la importancia de la atención al trastorno del sueño en niños con DA, las guías de práctica clínica de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI) y la Academia Americana de Dermatología (AAD) recomiendan de manera rutinaria evaluar el sueño en estos pacientes. Sin embargo, la fisiopatología de los trastornos del sueño en niños con DA no se comprende por completo y no hay un consenso sobre cómo tratar el trastorno del sueño en estos pacientes. Estudios recientes sugieren que la melatonina puede tener un papel en el trastorno del sueño en niños con DA y podría utilizarse como tratamiento. Se realizó una búsqueda comprensiva de literatura en PubMed/MEDLINE para todos los artículos con las palabras clave “dermatitis atópica” o “eccema” y “sueño” publicados antes del 1º de febrero de 2016. Además, se revisaron artículos relevantes obtenidos de referencias. En esta revisión, se describe el conocimiento actual del mecanismo de trastorno del sueño en niños con DA y el posible papel del ritmo circadiano y la melatonina, y se discuten implicaciones del tratamiento.
2. Prurito y rascado
Quizás la razón más directa para el trastorno del sueño en niños con DA es el prurito y los movimientos de rascado que interrumpen el sueño. La gravedad de la enfermedad se asocia de manera fuerte con trastornos del sueño en niños con DA. El índice de puntuación de dermatitis atópica (SCORAD) se utiliza de forma común para medir la gravedad de la DA con puntajes en rangos de 0 a 103 y los puntajes mayores indica síntomas más graves. Se encontró que un SCORAD mayor a 48.7 predijo eficiencia pobre del sueño con sensibilidad (83.3%) y especificidad (75%) altas (área debajo de la curva = 0.81, p = 0.001). Se sugirió que la causa del prurito en la DA es una vasodilatación mediada por neuropéptidos y cambios de temperatura de la piel, e hipersensibilidad sensorial, ya que la estimulación eléctrica transcutánea selectiva provoca prurito en pacientes con DA en contraste con pacientes sanos. La causa de la hipersensibilidad sensorial podría ser debido a los eosinófilos que inducen crecimiento nervioso cutáneo o los niveles cutáneos elevados del factor de crecimiento nervioso. La interleucina (IL)-31 muy pruriginosa es una citocina producida por las células T que aumenta la supervivencia de las células hematopoyéticas y estimula la producción de citocinas inflamatorias por células epiteliales. Se sugirió que la IL-31 es un factor principal que induce prurito en la DA; ya que tanto la IL-31 como su receptor se expresan en gran medida en la piel lesionada. También se sugiere que el factor neurotrófico derivado del cerebro y la sustancia p tienen un papel en el prurito en la DA. El prurito en la DA con frecuencia es más intenso en la noche, lo que podría llevar a trastornos del sueño. La gravedad del prurito es difícil de observar y se describe de manera común por la calificación subjetiva del paciente. Esto hace que la evaluación del prurito en el sueño sea difícil, en especial en niños. Algunos estudios mostraron que la gravedad del puntaje del prurito correlaciona con trastornos del sueño en niños con DA, pero muestra una pobre asociación. Otro estudio demostró que la hipersensibilidad sensorial correlacionó con peor calidad del sueño en niños con DA. Los niveles séricos de IL-31 se asocian con pérdida subjetiva del sueño y menor estadio N1del sueño, pero no se correlacionaron de manera significativa con el puntaje de gravedad del prurito.
Comparado con el prurito, se pueden utilizar herramientas más objetivas para evaluar el rascado, como una polisomnografía o actigrafía con o sin monitoreo de video infrarrojo. Los estudios con monitoreo de video infrarrojo para identificar eventos de rascado encontraron que el porcentaje del tiempo dormidos con movimientos de rascado fue de 4.7% a 14.3% en pacientes con DA. El rascado ocurrió principalmente en las etapas N1 y N2 del sueño, pero hubo de manera significativa más movimientos de extremidades durante la fase profunda del sueño N3 en niños con DA comparado con controles. Estudios reportaron que el rascado y los movimientos durante el sueño se correlacionan con mayor gravedad de la enfermedad, menor eficiencia del sueño y menor trastorno del sueño, sin embargo, Reuveni y colaboradores reportaron que el rascado corresponde a sólo 15% del despertar nocturno en niños con DA, y el grupo de autores de este artículo además encontró que el despertar provocado por el movimiento de las extremidades no se correlacionó de manera significativa con la eficiencia del sueño en los pacientes. Por lo tanto, la evidencia actual apoya que el prurito y los movimientos de rascado desempeñan un papel en el trastorno del sueño en niños con DA, pero es poco probable que sea la única causa.
3. Citocinas y células inmunológicas
El sueño y el ritmo circadiano tienen relaciones complejas con la función inmunológica y la producción de citocinas. Es probable que estos sistemas se integren de manera temporal para responder a cambios ambientales y optimizar la adaptación. Se demostraron patrones diurnos en los conteos de células inmunológicas, su función y niveles de citocina. El conteo de leucocitos totales, las células T de memoria y el conteo de células T vírgenes y su proliferación tienen su pico por la noche, mientras que las células NK y su actividad tienen un ritmo con un máximo durante el día. Las células T reguladoras que ocurren de manera natural se encuentran en niveles máximos por la noche y expresan actividad inhibidora máxima a las 2 a.m. y actividad casi nula a las 7 a.m. Las citocinas proinflamatorias como IL-1 beta, IL-2, TNF alfa, interferón gama e IL-6 se elevan por la noche y promueven el sueño, mientras que las citocinas antiinflamatorias como IL-4 e IL-10 se inducen al despertar y podrían inhibir el sueño. La respuesta inmunológica al estímulo de lipopolisacáridos, vacunas y susceptibilidad a infección también varían de acuerdo al horario de estimulación y se puede alterar con pérdida de sueño. La deprivación del sueño puede resultar en una desviación del equilibrio Th1/Th2 hacia una dominancia Th2 y puede alterar el ritmo funcional de las células T reguladoras.
Muchas citocinas y células inmunológicas están involucradas en la patogénesis de la DA y es posible que se sobrepongan o interactúen con aquellas que regulan o tienen influencia sobre el sueño. El mecanismo de la DA es complejo, con una fase inicial Th2 y una fase crónica de predomino Th1. Estudios recientes demostraron que las células Th17 y Th22 podrían tener un papel en la fase aguda y crónica de la DA, de manera respectiva. Las citocinas y la actividad de células T elevadas por la noche podrían contribuir al prurito y las exacerbaciones, e inducir el trastorno del sueño en la DA, pero no hay suficiente evidencia directa y no todo está esclarecido. Sólo pocos estudios investigaron el papel de las citocinas y quimiocinas en el trastorno del sueño en pacientes con DA. Bender y colaboradores reportaron un estudio de 20 adultos con DA y encontraron que el cambio de mañana a noche en la producción de IL-6 por las células mononucleares periféricas estimuladas con anti-CD3 correlaciona con la eficiencia del sueño medida por actigrafía, con mejoría en el sueño en aquellos con mayor diferencial entre la producción de IL-6 de mañana a noche. Un estudio de 24 niños chinos por Hon y colaboradores demostró que la actividad de la muñeca durante el sueño se correlacionó con concentraciones plasmáticas de quimiocina atrayente de células T cutáneas (CTACK), quimiocina derivada de macrófagos (MDC) y quimiocina de timo y regulada por activación (TARC), pero no se correlacionó con el prurito subjetivo o la pérdida del sueño. El grupo de autores de este artículo estudió 72 niños con DA de 1 a 18 años de edad y encontró que un nivel sérico mayor de IL-4 por la mañana se relacionó de forma débil con una mejor eficiencia del sueño medida por actigrafía (r = 0.28, p = 0.02). Los niveles matutinos de IL-6, IL-1 beta e IL-10 no se correlacionaron con los parámetros del sueño. La tasa de interferón gama e IL-4 se encontró menor de manera significativa en el subgrupo de pacientes con pobre eficiencia del sueño (p = 0.01), lo que es compatible con la teoría de que la pérdida del sueño podría causar una desviación en el equilibrio Th1/Th2 hacia una dominancia Th2. Al resumir la evidencia actual, la relación entre dermatitis atópica, citocinas y trastorno del sueño no se puede describir de forma clara. Esto podría ser en parte debido al ritmo diurno de los niveles de citocinas que hacen que sea difícil la interpretación de mediciones únicas en estudios clínicos. Se requieren más estudios para delinear estas relaciones entrelazadas.
4. Ritmo circadiano
Además de los efectos sobre las citocinas y las células inmunológicas mencionadas de forma previa, el ritmo circadiano podría influir en la DA en varias otras maneras. Los niveles de cortisol se encuentran a niveles máximos por la mañana, disminuyen de manera gradual y alcanzan niveles estables en la noche después del inicio del sueño. Se sugirió que este patrón diurno contribuye al aumento de prurito en la noche en la DA y otras enfermedades de la piel pruriginosas debido a que el efecto antiinflamatorio del cortisol se encuentra en niveles mínimos en este tiempo. Se encontró una desviación del ritmo circadiano del cortisol en pacientes con DA en un estudio realizado por Heubeck y colaboradores. Sin embargo, hacen falta estudios que investiguen de manera directa la relación entre los niveles de cortisol y el trastorno del sueño en niños con DA.
Las células de la piel expresan genes de reloj circadiano como CLOCK (ciclos circadianos no funcionales de salida del aparato locomotor), BMAL1 (translocador del receptor nuclear aril hidrocarbono de cerebro y músculo [ARNT]-semejante a la proteína-1) y Period 1-3 (Per 1-3), los cuales tienen ciclos de autorregulación y mantienen un ritmo oscilante de productos genéticos. Algunos estudios reportaron varios ritmos circadianos en la fisiología de la piel, como pérdida transepidérmica de agua (TWEL), permeabilidad de la piel, pH de la superficie de la piel, y temperatura de la piel. Una mayor TEWL en la noche se asocia con prurito de mayor intensidad en la DA. Las tasas de flujo sanguíneo en la piel además tienen ritmo circadiano. El flujo sanguíneo está en el mínimo en la mañana y al máximo por la tarde y temprano por la noche, con un segundo pico en la noche antes del inicio del sueño. Yosipovitch y colaboradores encontraron que este ritmo se mantiene en la piel irritada que está en tratamiento tópico con esteroides. Sin embargo, los esteroides tópicos disminuyen de manera significativa el flujo sanguíneo a la piel irritada en la noche, pero no durante el día. Al ver la disminución del flujo sanguíneo en la piel irritada como el efecto terapéutico de los esteroides tópicos, se sugiere que sus resultados implican que la administración de esteroides tópicos por la noche podría ser ventajosa.
5. Melatonina
La melatonina es una hormona secretada por la glándula pineal esencial para regular el sueño y el ritmo circadiano. Se secreta con un patrón diurno: la secreción aumenta poco después del inicio de la oscuridad, hace un pico a la mitad de la noche (entre 2 y 4 a.m.) y disminuye de forma gradual durante la segunda mitad de la noche. La melatonina extrapineal se detecta en múltiples tejidos como piel, linfocitos, mastocitos, epitelio de la vía aérea, cerebro, retina, tracto gastrointestinal y tracto reproductivo. Varios tipos de células cutáneas y linfocitos producen melatonina y expresan receptores de melatonina. Estudios recientes sugieren que la melatonina tiene un papel en la DA debido a sus múltiples efectos en el sueño, inmunomodulación y actividad antioxidante.
La melatonina tiene un efecto sedante, el cual puede deberse a un efecto directo de cambio de fase en el núcleo supraquiasmático, que controla los ritmos circadianos, o su efecto en disminuir la temperatura corporal. Schwarz y colaboradores estudiaron el comportamiento rítmico de la secreción de melatonina en pacientes con DA al medir los niveles séricos de melatonina cada 2 horas, y encontraron que el ritmo circadiano de melatonina estaba abolido o disminuido en la mayoría de los pacientes. Sólo 4 de los 18 pacientes mostraron un patrón de secreción normal de melatonina. En un estudio de 72 niños con DA y 32 controles sanos, el grupo de autores de este artículo encontró que la secreción nocturna de melatonina, medida por niveles urinarios de 6-sulfatoximelatonina, estaba más elevada en pacientes con DA comparado con controles. Además, encontraron que en pacientes con DA, un nivel nocturno mayor de melatonina se asoció con mejor eficiencia del sueño, menor fragmentación del sueño y menor gravedad de la enfermedad. La deprivación del sueño puede resultar en un aumento en la secreción de melatonina. Por ende, una explicación potencial para los hallazgos es que los pacientes con DA y trastorno del sueño podrían tener un aumento compensatorio en la secreción nocturna de melatonina, y aquellos que responden a este aumento compensatorio se benefician de su efecto en mejorar el sueño y las condiciones de la piel. Además, es posible que la melatonina tenga un papel en la patogénesis de la DA.
La melatonina además tiene efectos inmunomoduladores, antiinflamatorios y antioxidantes, los cuales podrían mejorar la inflamación de la piel y ayudar a mantener una barrera epidérmica funcional en pacientes con DA. Se reportan varios mecanismos inmunomoduladores de la melatonina. Las células Th1 y Th2 expresan receptores membranales y nucleares para melatonina; por medio de estos receptores, la melatonina induce la síntesis de IFN gamma, IL-2, IL-6 e IL-12 por líneas celulares linfocíticas y monocíticas y amplifican los receptores de melatonina. La melatonina podría también influir en la actividad de las células NK, linfocitos B y T; granulocitos, monocitos y células cebadas. Algunos estudios mostraron que la melatonina tiene una función inmunoestimulante, mientras otros reportaron efectos antiinflamatorios. Por lo tanto, se sugirió que la melatonina actúa como un amortiguador inmunológico, que actúa como estimulante bajo condiciones basales o inmunosupresoras, y exhibe función antiinflamatoria en estados de inflamación aguda. Sin embargo, aún no se explora de manera extensa cómo la melatonina modula las complejas vías inflamatorias en la dermatitis atópica.
La melatonina neutraliza de manera eficaz varios radicales libres y estabiliza las membranas celulares por medio del incremento de enzimas antioxidantes. Demostró ser protectora contra el daño de la piel inducido por radiación ultravioleta con la reparación del ADN, y se reportó que ayuda a sanar úlceras en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico y úlcera péptica. El uso de melatonina se implicó en la mejoraría de la alopecia androgenética y podría posiblemente promover la cicatrización de heridas. Si las habilidades antioxidantes de la melatonina tienen un papel en la DA no es claro.
En la actualidad, sólo pocos estudios investigaron el efecto de la melatonina exógena en pacientes con DA. Un estudio animal demostró que la melatonina inhibe el desarrollo de dermatitis similar a DA en ratones NC/Nga tratados con DNFB al reducir los niveles de inmunoglobulina E sérica total e IL-4 e interferón gama producida por células T CD4 activadas. El grupo de los autores realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo controlado para investigar si la melatonina es efectiva para mejorar la inflamación de la piel y el sueño en niños con dermatitis atópica de 1 a 18 años. Encontraron que 3 mg de melatonina oral antes de dormir por 4 semanas mejoraron de manera significativa la gravedad de la enfermedad, al disminuuir en promedio el índice de SCORAD por 9.1 comparado con placebo (IC 95%, -13.7 a -4.6; p = 0.02). Esta mejoría en el índice de SCORAD no se correlacionó de manera significativa con el cambio en la latencia del inicio del sueño (r = .0.04; p = 0.85). Esto apoya que, además de los efectos promotores en el sueño, otras propiedades de la melatonina, como inmunomodulación o antioxidación podrían tener un papel en modular el trastorno del sueño en pacientes con DA.
6. Factores ambientales
Se reportó que el nivel sérico de IgE total se asocia con prurito y pérdida de sueño en pacientes con DA. El grupo de los autores encontró que los niveles de IgE específica para alérgeno de ácaro Derp y Derf correlacionaron de manera significativa con trastornos del sueño con niños con DA, como menor eficiencia del sueño, mayor porcentaje de tiempo despiertos durante el sueño y mayor fragmentación del sueño. Los ácaros son de los alérgenos más comunes que inducen sensibilización alérgica en niños. Las almohadas y cobijas son los principales reservorios de alérgenos del ácaro, por lo que el entorno del sueño podría funcionar como la fuente principal de exposición al ácaro. Los resultados de este estudio apoyan que la sensibilización alérgica y la exposición al ácaro durante el sueño también pueden contribuir a los trastornos del sueño en pacientes con DA. El colecho con los padres es común en niños con DA por su problema de la piel y se reporta que se asocia con enfermedad más grave y alteración del sueño de los padres. En pacientes sanos, el colecho se encontró como predictivo de despertares nocturnos. Sin embargo, esos fueron estudios de asociación, y se desconoce si el colecho contribuye a trastornos del sueño en DA.
7. Implicaciones para el tratamiento del trastorno del sueño en la DA
El sueño por lo general se ve como un foco secundario del control de la enfermedad en estudios que evalúan los efectos terapéuticos en la DA; y pocos estudios evalúan métodos de tratamiento orientados de manera específica a mejorar el sueño en pacientes con DA. No existe en la actualidad un consenso sobre el tratamiento del trastorno del sueño en niños con DA, y la mayoría de las estrategias del tratamiento se basan en opiniones de expertos. Los antihistamínicos de primera generación se utilizan de manera más común para trastornos del sueño en pacientes con DA; más probablemente debido a su efecto sedante, ya que cruzan la barrera hematoencefálica y afectan el rol de la histamina de mantener el sistema nervioso central alerta. Sin embargo, ocurre tolerancia después de 4 a 7 días de tratamiento y el efecto sedante desaparece, lo que limita su utilidad. Los efectos adversos anticolinérgicos como visión borrosa y xerostomía son el principal problema. Otros tratamientos farmacológicos orientados a promover el sueño en pacientes con DA como benzodiacepinas, hidrato de cloral, y clonidina, no cuentan con evidencia que los respalde. Las benzodiacepinas tienen efectos sedantes y ansiolíticos, pero conllevan los riesgos de tolerancia a los efectos sedantes, empeoramiento de los problemas del sueño por rebote al descontinuarlas y adicción. Los efectos secundarios negativos como relajación muscular y problemas de memoria los hacen menos favorables para su uso en niños. El hecho de que las benzodiacepinas podrían inhibir la secreción nocturna de melatonina podría además ser un aspecto negativo de su uso si la melatonina en verdad tiene un papel importante en la DA. EL hidrato de cloral se descontinuó en los Estados Unidos debido al riesgo de hepatotoxicidad y depresión respiratoria.
De la revisión del mecanismo del trastorno del sueño en niños con DA, se pueden implicar varias estrategias de tratamiento. El prurito y el rascado desempeñan un papel importante y por ende el control de la enfermedad, como con esteroides tópicos o inhibidores de la calcineurina, es crucial para mejorar el trastorno del sueño en DA, pero podría no ser suficiente. No se demostró que los antihistamínicos mejoren el prurito en la DA en estudios aleatorizados controlados, y la evidencia del uso de otros medicamentos antipruriginosos es limitada. La IL-31 es un blanco potencial, pero se requieren más estudios. La melatonina tiene propiedades autopromotoras, inmunomoduladoras y antioxidantes, y es una estrategia de tratamiento prometedora, ya que se demostró que mejora tanto el inicio del sueño y la gravedad de la enfermedad en niños con DA en un estudio aleatorizado controlado. La melatonina además tiene un buen perfil de seguridad con efectos adversos mínimos y no existen preocupaciones sobre adicción o abstinencia, lo que hace que sea una opción favorable en niños. Se requieren más estudios para evaluar la dosis y la duración óptimas de tratamiento con melatonina.
En relación a los efectos del ritmo circadiano y los factores ambientales, aplicar humectantes y esteroides tópicos por la noche podría ser beneficioso, ya que la TEWL es mayor en ese momento, y el flujo sanguíneo cutáneo se afecta más por los esteroides tópicos. La sensibilización al ácaro podría tener un papel en el trastorno del sueño en pacientes con DA; por lo tanto, se deben alentar la limpieza regular y las medidas de prevención para evitar el acúmulo de ácaro en el ambiente. La luz, en especial la azul, inhibe la secreción de melatonina. Por lo tanto, es importante proveer un entorno oscuro sin luz azul de teléfonos celulares y pantallas de computadora. Otras medidas generales de higiene del sueño como desarrollar rutinas positivas y consistentes de dormir se deben recomendar, pero las terapias de comportamiento dirigidas al sueño no se evaluaron para la mejoría de trastornos del sueño en pacientes con DA.
En resumen, la fisiopatología del trastorno del sueño en pacientes con DA es compleja y probablemente involucre relaciones entrelazadas entre el sueño, el ritmo circadiano, el sistema inmunológico y el medio ambiente. Se requieren más estudios para comprender mejor estas relaciones para crear mejores estrategias de tratamiento.
Mechanism of Sleep Disturbance in Children with Atopic Dermatitis and the Role of the Circadian Rhythm and Melatonin
Int. J. Mol. Sci. 2016, 17(4), 462; doi:10.3390/ijms17040462
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dr. Mauricio Gerardo Ochoa Montemayor Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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