DEFINICIÓN DE
RINITIS ALÉRGICA LOCAL
La rinitis
alérgica local (RAL) es una entidad clínica caracterizada por síntomas
sugestivos de rinitis alérgica (RA) debidos a una reacción alérgica localizada
en la mucosa nasal en ausencia de atopia sistémica evaluada mediante pruebas de
diagnóstico convencionales, tales como pruebas cutáneas o determinación de
inmunoglobulina E específica (sIgE) en suero.
MECANISMOS INMUNOLÓGICOS
SUBYACENTES
Para el
desarrollo de métodos de diagnóstico y terapias dirigidas, es esencial una
mejor comprensión de los mecanismos inmunológicos subyacentes. Las
características inmunológicas de la RAL incluyen:
* Inflamación
nasal alérgica por células Th2
* Respuesta
positiva a la prueba de provocación nasal con el alérgeno (NAPT)
* Producción
nasal de sIgE y mediadores de la inflamación
* Activación
de basófilos específica al alérgeno
* Anticuerpos
sIgE no detectables en el suero
Respuesta nasal inmunológica de células Th2
La exposición
natural a los aeroalérgenos induce una respuesta nasal inflamatoria de células
Th2 en la RAL con un aumento de eosinófilos, basófilos, mastocitos, células T CD3+
y CD4+. Las células T pueden desempeñar un papel en el reclutamiento
de eosinófilos y la producción de IgE.
Respuesta positiva a la prueba de provocación nasal con alérgenos
La NAPT ayuda
a aumentar la comprensión de la fisiopatología de la RAL, al confirmar las fases
inmediatas/tempranas y tardías características de la respuesta alérgica en
pacientes con RAL. La respuesta a la NAPT se confirmó de manera objetiva por
rinometría acústica, rinomanometría anterior, y por secreción nasal de sIgE, y
mediadores inflamatorios, así como de manera subjetiva por síntomas nasales y
oculares.
En la RAL,
la exposición a aeroalérgenos induce la producción local de sIgE, mastocitos, y
activación eosinofílica con secreción nasal de triptasa y proteína catiónica
eosinofílica (ECP). La secreción máxima de triptasa se produce 15 minutos
después de la NAPT, y regresa a los niveles basales a las 6 horas
(respondedores inmediatos) o 24 horas (respondedores duales). La secreción
nasal de ECP es de larga duración, y aumenta de manera progresiva a partir de
15 minutos a 24 horas. Un estudio reciente mostró que 83% de los sujetos con RAL
sensibilizados al polen de Olea europaea
respondieron a la NAPT con nOle e 1, lo que demuestra que los alérgenos
purificados también pueden inducir una respuesta alérgica con secreción de ECP,
que actúa de manera potencial como un biomarcador de confirmación de esta
respuesta inflamatoria.
Producción local de inmunoglobulina E específica
Estudios
mecanísticos demuestran la producción nasal de sIgE en la RA y la RAL. La
producción local de sIgE en los órganos diana puede explicar por qué algunos
sujetos atópicos desarrollan rinitis, el asma y otros, conjuntivitis, y/o eccema
solo o en combinación. Por el contrario, la ausencia de sIgE local podría
explicar por qué hasta 50% de la población, que tienen pruebas cutáneas/sIgE en
suero positivas, no tienen manifestaciones clínicas de alergia.
Desde la
primera detección nasal de sIgE en pacientes con rinitis no atópicos por
Huggins y Brostoff en 1975, varios estudios confirmaron la presencia nasal de sIgE
en pacientes con RAL después de la exposición natural, después de la exposición
controlada a aeroalérgenos por NAPT, así como durante los períodos de no
exposición a los aeroalérgenos.
Los estudios
celulares confirmaron la expresión de los genes de transcripción de la línea
germinal épsilon y el ARN mensajero para la cadena pesada épsilon de la IgE en
las células B de la mucosa nasal. Además, la localización de las cadenas
ligeras libres de la IgE en el tejido y las secreciones nasales de pacientes
con RA y con rinitis no alérgica (NAR) sugiere que podrían mediar respuestas
inmunes que involucran mastocitos.
Activación
de basófilos
Estudios recientes demostraron que la
producción sIgE local con unión al receptor de alta afinidad para la IgE de los
basófilos podría tener lugar sin la detección de sIgE circulante en pacientes con
RAL sensibilizados a los ácaros del polvo y el polen. Además, los experimentos con
wortmanina demostraron que la activación de basófilos está mediada por IgE.
Estos hallazgos sugieren que, después de la producción local de IgE, los basófilos
podrían ser las primeras células que filtran sIgE del órgano diana a la
circulación.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
Características
clínicas de la rinitis alérgica local
Los estudios realizados en pacientes con
rinitis bien fenotificados demostraron que algunas características clínicas son
similares entre la RA y RAL. Sin embargo, varias características clínicas y
demográficas pueden ser útiles para identificar a los pacientes con RAL entre
aquellos sujetos con síntomas de rinitis y ausencia de atopia (Cuadro 1).
Estudios
epidemiológicos
Hay varios estudios epidemiológicos para
la RAL. Los primeros informes que estudiaron poblaciones pequeñas mostraron
frecuencias de 47% de RAL sensibilizadas a Betula
y 62% a Dermatophagoides pteronyssinus
entre pacientes adultos etiquetados de forma previa como NAR. Un estudio
reciente realizado en niños con rinitis detectó sIgE nasal positiva a Alternaria. Otro estudio de 219
pacientes de edad avanzada (65-89 años de edad) con rinitis reveló que 21% de los
pacientes tenían RAL, 40.2% tenían RA, y 38.8% RAL diagnosticada por NAPT.
En un estudio prospectivo reciente de 428
sujetos con rinitis en España, se encontró una prevalencia de 25.7% de RAL
diagnosticada por NAPT. Dos estudios independientes en diferentes zonas
geográficas con alta carga alergénica (polen de gramíneas y ácaros del polvo
doméstico) revelaron una frecuencia de 61% y 72%, de manera respectiva, con
NAPT. En conjunto, estos estudios muestran que la RAL es común en varias
poblaciones, y en niños y adultos. Sin embargo, se requieren estudios de
población más grandes con protocolos de diagnóstico establecidos para RAL para
determinar de manera plena su prevalencia e incidencia.
COMORBILIDADES
Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS ALÉRGICAS LOCALES
Al igual que con la RA, la RAL con
frecuencia se presenta con otras enfermedades, tales como el asma y la conjuntivitis.
Inmunoglobulina
E local en las vías respiratorias inferiores
Más de 30% de los sujetos con RAL también
reportan síntomas asmáticos. La IgE puede desempeñar un papel importante en el
asma no atópica, y puede producirse de manera local como en la mucosa nasal de
los sujetos con RAL. Varios estudios demuestran la síntesis local de IgE en la
mucosa bronquial de asmáticos atópicos y no atópicos, con aumento de la expresión
de la línea germinal de la cadena pesada épsilon de la IgE y genes de
transcricpión maduros (cadena épsilon del ARN mensajero) y cambio de clase
local de la IgE. También hay un infiltrado celular similar en la mucosa
bronquial tanto en asmáticos atópicos y no atópicos, con un aumento similar en
las citocinas y sus receptores, tales como interleucina 4, 5, y 13. Sin
embargo, el posible papel de los alérgenos en los síntomas bronquiales de
pacientes con RAL requiere más aclaraciones. Los investigadores demostraron la
presencia de sIgE para D pteronyssinus
en el esputo de asmáticos no atópicos después de la provocación con alérgeno
bronquial, a pesar de que los sujetos no respondían de manera clínica al alérgeno,
y también demostraron una correlación con periostina. Pillai y sus colegas
también encontraron niveles elevados de IgE total en los tejidos de pacientes
atópicos y no atópicos, pero sólo demostraron sIgE al alérgeno en sujetos
atópicos. Los resultados preliminares obtenidos por el grupo de autores de este
artículo revelaron respuestas bronquiales positivas a D pteronyssinus demostradas por la prueba de provocación bronquial con
alérgeno en 8 de los 16 sujetos con RAL, con aumento de eosinófilos y ECP en el
esputo inducido. Esto ofrece más evidencia para un posible equivalente a RAL en
las vías respiratorias inferiores.
Conjuntivitis
e inmunoglobulina E local
Los síntomas oculares se encuentran a
menudo en pacientes con RAL. La existencia de una respuesta alérgica local
ocular se demostró por medio de pruebas específicas de provocación conjuntival y
la determinación de sIgE en las secreciones oculares. En algunos casos, la
respuesta alérgica ocular se demostró en pacientes clínicamente sugestivos de RAL.
Los investigadores reportaron una falta de correlación entre la sIgE en suero y
la alergia ocular, lo que sugiere que la sIgE detectada en el ojo es más
probable que se produzca de manera local.
HISTORIA NATURAL Y FACTORES DE RIESGO
La caracterización de RAL generó
importantes cuestiones clínicas en cuanto a si se desarrolla en la RA con
atopia sistémica, o es un factor de riesgo para el asma. Los resultados del
primer estudio longitudinal revelaron que la RAL es una enfermedad bien
diferenciada con una tasa baja similar de conversión a RA como para los
controles sanos (6.25% versus 5.2%) después de 5 años de evolución. Este
estudio valoró de manera periódica una cohorte de 149 pacientes con RAL y 130
controles con cuestionarios, pruebas cutáneas, sIgE en suero, función pulmonar,
y NAPT. Los pacientes con RAL empeoraron con el tiempo, con un deterioro en la
calidad de vida, un aumento de la persistencia y la gravedad de la rinitis, el
uso de asistencia de emergencia, y nuevas asociaciones con conjuntivitis y
asma.
De manera previa, un estudio
retrospectivo detectó una tasa de conversión de 24% de la NAR a RA, lo que
sugiere de manera indirecta que podría ser posible una conversión a largo plazo
a partir de RAL a RA; sin embargo, este estudio no distingue entre pacientes con
NAR y RAL.
En 2015, un estudio retrospectivo
realizado en 19 pacientes con RAL reevaluados por prueba de punción cutánea o
prueba intradérmica, reportó una tasa de conversión a largo plazo de 21% de RAL
a RA después de más de 7 años de evolución. Esta cifra fue muy cercana a la
tasa de conversión de 17% detectada en 7930 sujetos sanos evaluados en la
región donde se realizó el estudio. Sin embargo, el diseño retrospectivo, la
falta de controles sanos, el sesgo de vigilancia, el número pequeño de
pacientes incluidos, y la gran variabilidad en la edad de los pacientes y el
intervalo de tiempo entre las evaluaciones deben considerarse al interpretar
los resultados. Será interesante comparar estos resultados con el estudio
longitudinal de seguimiento de 10 años en los sujetos con RAL de los autores de
este artículo, que se completará en los próximos 2 años.
Pruebas
diagnósticas y diagnóstico diferencial
El diagnóstico de RAL siempre debe
considerarse para los pacientes con síntomas de RA, pero sin evidencia de
atopia sistémica medida por métodos convencionales (prueba cutánea/sIgE en
suero). Mediante la realización de una historia clínica detallada, una
exploración nasal minuciosa (rinoscopia anterior/endoscopia) y/o con imágenes
(tomografía computarizada), se puede establecer un diagnóstico diferencial
(Cuadro 2). El paciente prototipo con RAL es un no fumador joven con un
historial familiar de atopia y síntomas claros de RA. Sin embargo, para confirmar
un diagnóstico de RAL es necesario realizar una evaluación alergológica
específica (Fig. 2).
El diagnóstico de la RAL comienza con la
demostración de una respuesta nasal específica al alérgeno por medio de NAPT
y/o sIgE en las secreciones o tejidos nasales. La NAPT se considera el estándar
de oro para el diagnóstico de RA y RAL, con una sensibilidad más alta que la
medición de sIgE en secreciones. La NAPT con múltiples alérgenos puede ser útil
como método de tamizaje inicial para RAL y NAR. La presencia de sIgE nasal se
demostró en biopsias nasales, pero se recomiendan métodos no invasivos de
práctica clínica para el diagnóstico. Sin embargo, la medición de sIgE en las
secreciones nasales puede variar de acuerdo a la tecnología usada. Aunque es muy
específica, la sensibilidad es bastante baja cuando se mide por lavado nasal,
que va desde 22% a 40%, lo más probable debido a efectos dilucionales. Se
necesitan probar en sujetos con RAL otras técnicas utilizadas en la RA, como la
aplicación directa en el orificio de un dispositivo de celulosa acoplado al alérgeno,
cepillado nasal y tapones sinusales o discos de filtros.
La prueba de activación de basófilos
demostró ser útil para el diagnóstico de RAL. En pacientes con RAL por D pteronyssinus, tiene una sensibilidad
de 50% con más de 90% de especificidad. Para los pacientes con RAL a O europaea, la sensibilidad es de 66%
con más de 90% de especificidad. Por lo tanto, la prueba de activación de
basófilos puede ser una herramienta complementaria útil para diagnosticar RAL por
alérgenos inhalados.
Establecer el diagnóstico correcto de RAL
permitirá la identificación del alérgeno que desencadena la respuesta alérgica
y la administración de un tratamiento específico. Este enfoque diagnóstico
también se debe aplicar a los trabajadores con síntomas respiratorios nasales que
se relacionan de manera clara con la exposición laboral, pero que tienen
pruebas inmunológicas negativas, en especial para los agentes de alto peso
molecular.
OPCIONES TERAPÉUTICAS
Dadas las similitudes
clínica-inmunológicas entre la RA y la RAL, es razonable pensar que estos
pacientes se beneficiarán de los mismos tratamientos. Éstos incluyen la
educación, las medidas de evitación de alérgenos, el tratamiento farmacológico
con corticoesteroides intranasales, los antihistamínicos orales e intranasales,
y la inmunoterapia con alérgenos (AIT). La información basada en la evolución
clínica de los pacientes con RAL muestra una respuesta similar en términos de
alivio sintomático y control de la enfermedad con antihistamínicos orales y
corticoides intranasales.
La AIT tiene la capacidad de modificar el
curso natural de la RA, aumentar la tolerancia inmunológica, y reducir los
síntomas clínicos y el uso de medicamentos. La cuestión más relevante es lo benéfica
que puede ser la AIT en pacientes con RAL, y qué efectos inmunológicos puede
producir. De acuerdo con las guías de ARIA, la AIT está indicada en niños y
adultos con RA moderada a grave, persistente o intermitente y/o asma alérgica,
por lo que la pregunta es la siguiente: ¿Debe considerarse la RAL una nueva
indicación para AIT?
Un estudio observacional con pólenes de
maleza y un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo con
inmunoterapia subcutánea para D
pteronyssinus demostraron el efecto clínico e inmunológico de la AIT en la RAL.
El estudio precedente se realizó en un grupo de pacientes con RAL sensibilizados
al polen de maleza. Se demostró que la inmunoterapia subcutánea para polen de
maleza induce una mejora significativa en la tolerancia nasal a NAPTs, y los
síntomas clínicos en respuesta a la exposición natural al alérgeno, con un
menor uso de medicamento de rescate. Estos resultados se confirmaron de manera
reciente en un estudio clínico controlado aleatorizado con placebo de 2 años,
fase II, doble ciego, con inmunoterapia subcutánea contra D pteronyssinus. En este estudio, la AIT tuvo un efecto clínico sostenido
a corto plazo con reducción de las puntuaciones de síntomas y uso de
medicamentos, y aumentó el número de días sin medicamentos, como ocurre con la RA.
Los efectos inmunológicos se demostraron por la producción de sIgG4 al alérgeno
y una disminución en sIgE en suero con una mejora significativa en la
tolerancia al alérgeno nasal. Al final del estudio, dos tercios de los pacientes
tratados con AIT toleraron en la NAPT una concentración de Der p1 10 veces
mayor que la concentración basal, y la NAPT fue negativa en 50% de los pacientes.
Estos resultados apoyan la indicación para AIT en la RAL.
CONSIDERACIONES FUTURAS Y RESUMEN
La RAL constituye un modelo interesante
de la inflamación alérgica localizada en el órgano diana. A pesar de los
últimos avances en la investigación de esta enfermedad, existen muchas
preguntas sin respuesta. La investigación futura se centrará en el estudio de los
mecanismos fisiopatológicos de la RAL, la elucidación de las respuestas de las vías
respiratorias inferiores y oculares, los estudios de AIT con diferentes
alérgenos, la mejora de la detección de sIgE en la secreción nasal y el
desarrollo posterior de pruebas in vitro
reproducibles que se puedan realizar con facilidad en el ámbito clínico.
Centro Regional de Alergia e Inmunología
Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José
Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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