INTRODUCCIÓN

La prevalencia de la rinitis alérgica (RA) va en aumento en todo el mundo, y parece asociarse con un estilo de vida occidental. En los países occidentales, la prevalencia de la RA aumentó de los años 1870 a 1950, mientras que comenzó a aumentar en los países en desarrollo de finales de 1980 a principios de 1990. La RA ahora se estima que afecta a aproximadamente 15% de la población general en los países occidentalizados, y representa para los niños en Estados Unidos la pérdida alrededor de 2 millones de días escolares cada año.

Ciertos factores intrínsecos del huésped parecen vincularse al desarrollo de la RA. Por ejemplo, los niños con enfermedades atópicas comórbidas, tales como la dermatitis atópica, la alergia a los alimentos, y el asma, tienen un riesgo mucho mayor de RA, probablemente como parte de la marcha atópica de la infancia. Los antecedentes familiares de la RA y otras enfermedades alérgicas se asocian también de manera significativa con el desarrollo de RA.

Por ejemplo, un estudio de cohorte alemán de nacimientos de 2015 encontró que sólo la RA de los padres y el eccema como comorbilidad predijo la RA hasta la edad de 20 años. Los factores ambientales evaluados en este estudio no predijeron la RA; sin embargo, otros datos sugieren de manera fuerte un enlace ambiental.

Aunque no hay evidencia de un fuerte componente genético de la RA y otras enfermedades atópicas, estos son rasgos genéticos complejos, y sus patrones de herencia no están del todo aclarados. Por otra parte, el rápido aumento de la prevalencia de la RA durante el siglo XX sugiere que determinantes ambientales, en lugar de o tal vez en asociación con cambios genéticos, pueden ser la causa subyacente. Varios de estos cambios ambientales entraron en vigor de manera gradual entre finales de 1800 y mediados de 1900 en los países occidentalizados, y ahora tienen lugar, a menudo más de manera rápida y simultánea, en los países en desarrollo.

La manera en que los factores ambientales interactúan con los genes subyacentes para conducir a la enfermedad atópica es compleja. En el caso del asma, participan más de 100 genes, y múltiples factores ambientales que puedan interactuar con cada uno de esos productos de genes. Además, hay una evidencia creciente de que los cambios epigenéticos específicos asociados con las exposiciones ambientales pueden contribuir al riesgo de la enfermedad alérgica. Como ejemplo, en estudios con ratones, una dieta materna rica en donantes de metilo se relaciona con aumento de la inflamación alérgica en la descendencia, mediada por la metilación del ADN. Se necesitan estudios adicionales en humanos para explorar aún más el papel de las modificaciones epigenéticas en los trastornos atópicos.

Debido a que los cambios ambientales pueden ser la base de gran parte del aumento en la prevalencia de RA, este artículo examina la evidencia que subyace en los determinantes ambientales claves de la RA. El papel de la higiene como un determinante de la RA se examinó en primer lugar, a continuación, se analizan las contribuciones de la exposición al alérgeno, la contaminación del aire, el cambio climático, y las sustancias tóxicas ambientales para el desarrollo de la RA (Cuadro 1). Aunque algunos de estos factores son conocidos por inducir síntomas en las personas con RA establecida, el objetivo principal de este artículo es examinar la evidencia de estas exposiciones ambientales como factores de riesgo para el desarrollo de la RA.

HIGIENE MEJORADA Y EXPOSICIÓN BACTERIAL

La “hipótesis de la higiene” postula que las mejoras en la higiene dan lugar a disminución de la exposición a los microbios en la vida temprana y por lo tanto un aumento en la prevalencia de las enfermedades alérgicas. El fuerte aumento de la prevalencia de RA en los países occidentales durante la década de 1800 a mediados de 1900 hizo coincidir con importantes mejoras en la higiene, como la separación del agua potable de las aguas residuales, lo que llevó a la reducción de las enfermedades entéricas. Otros cambios de higiene durante ese tiempo incluyeron disminución de la exposición a los animales de granja y caballos como el transporte, la cloración del agua, y la erradicación de las infecciones de malaria y helmintos.

Al lado de estas mejoras en la higiene que sólo coincidieron con el aumento de la RA, varios estudios epidemiológicos demostraron una asociación entre la prevalencia de la RA y los factores ambientales que afectan la exposición bacteriana. Por ejemplo, se demostró que las exposiciones a las granjas en la infancia temprana protegen contra la RA. Un estudio europeo de 2013 demostró un efecto combinado del tamaño de la familia y la exposición a la granja en la RA de la infancia. La prevalencia de RA varió de 2% entre los niños de los agricultores con más de dos hermanos a 12% entre los niños sin exposición granja y sin hermanos. No se encontró modificación del efecto entre el tamaño de la familia y la exposición agrícola, lo que sugiere diferentes mecanismos biológicos que subyacen a los efectos protectores de cada uno. De manera adicional, la exposición agrícola en la primera infancia se asocia con la protección de por vida contra la RA. En un estudio realizado en Suecia a gran escala, pacientes que viven en una granja durante los 5 primeros años de vida se asociaron con una menor prevalencia de RA en todas las edades, incluso los más antiguos (hasta la edad de 75 años). Al aumentar el grado de urbanización se asocia con una mayor prevalencia de RA, independiente de la vida agrícola de la niñez, lo que sugiere que tanto las exposiciones a niños y adultos pueden afectar el riesgo de RA. Las prácticas de limpieza de chupones y platos también se relacionan con el riesgo de enfermedad alérgica. Lavar platos a mano, en comparación con la máquina lavavajillas, se asoció en un estudio con una menor prevalencia de RA, asma y dermatitis atópica a las 7 a 8 años de edad. En un estudio de cohorte sueca, los niños cuyos padres limpian su chupete por succión eran menos propensos a tener asma, eccema y sensibilización (a alérgenos en el aire y los alimentos) a los 18 meses. Por otra parte, la microbiota salival difería en aquellos niños cuyos padres aspiraban el chupete, lo que sugiere el efecto clínico observado se debió a las exposiciones de bacterias alteradas.

Hay una evidencia creciente de que el efecto de estas exposiciones bacterianas alteradas está mediado por cambios en el microbioma intestinal durante la infancia. Se demostró que el nacimiento vía cesárea y la exposición a antibióticos en los primeros años de vida afectan a la composición del microbioma, y se asocian a la vez con un riesgo mayor de enfermedad atópica. En un gran estudio europeo, una cohorte de nacimiento, el aumento de ciertas bacterias en muestras de heces de lactantes de 3 semanas de edad, se asoció con un riesgo incrementado de enfermedades alérgicas durante la infancia.

Múltiples estudios examinaron el papel de la exposición ambiental a la endotoxina en la modulación de la respuesta alérgica a alérgenos ambientales. La endotoxina puede representar un producto bacteriano específico que afecta el riesgo de RA. Esto se apoya por los hallazgos de los polimorfismos en la vía de transmisión de señal de la endotoxina, como en los receptores tipo Toll 4, que se asocian con un mayor riesgo de enfermedad alérgica. De manera alternativa, la endotoxina puede ser un marcador más general de ciertos tipos de exposiciones bacterianas. La endotoxina es la mejor estudiada, pero una gran variedad de productos microbianos sirve como estimulantes inmunes innatos y puede afectar el riesgo de la enfermedad alérgica, tales como peptidoglicanos, CpG, y flagelina.

La relación entre la exposición a la endotoxina y el desarrollo de la enfermedad alérgica parece ser compleja. Algunos estudios encontraron correlaciones entre los niveles de endotoxina del polvo doméstico en la infancia y el desarrollo de la RA en pacientes de riesgo alto. Un estudio de cohorte de nacimiento en plena ciudad de Nueva York encontró que los niveles de endotoxina se asociaron de manera positiva con sibilancias, pero se asociaron de manera inversa con el eccema. No se encontró relación con el desarrollo de RA. Otra cohorte de nacimiento en Boston, de manera similar encontró una relación inversa entre el nivel de endotoxinas y el eccema temprano. Se necesita más investigación con respecto a los elementos de la exposición a la endotoxina que modulan el riesgo. Por ejemplo, un estudio anidado de casos y controles de niños con riesgo alto de alergia en Cincinnati demostró que la bioactividad más alta del polvo doméstico se asoció de manera significativa con un número menor de resultados positivos de las pruebas cutáneas por punción a aeroalérgenos. No hubo relación del nivel de endotoxina del polvo doméstico y la sensibilización a aeroalérgenos, lo que sugiere que la actividad inmunoestimulante del polvo doméstico puede predecir mejor el riesgo de sensibilización a aeroalérgeno que los niveles de endotoxina. Por último, puede haber un vínculo entre la endotoxina y los síntomas respiratorios independiente de la sensibilización alérgica. En un estudio de la exposición ocupacional al alérgeno de ratón, los síntomas de tipo alérgico entre los trabajadores no sensibilizados al ratón se asociaron con la exposición a la endotoxina.

EXPOSICIÓN AL ALÉRGENO

El aumento de la prevalencia de RA en los países occidentalizados coincidió con varios cambios de estilo de vida y en la vivienda que incrementaron la exposición a alérgenos intramuros. La exposición al alérgeno en huéspedes susceptibles se implicó en el desarrollo de la RA; sin embargo, son contradictorios los datos relativos a un efecto protector de la exposición a alérgenos. Para ciertos alérgenos, tales como los derivados de los ácaros del polvo, cucarachas, moho y polen, parece existir una relación lineal entre la exposición y la enfermedad, pero lo mismo no es necesariamente cierto para los alérgenos de animales domésticos, tales como gatos y perros. El momento de exposición a alérgenos y bacterias puede ser el factor clave responsable de las discrepancias entre los resultados del estudio. En una cohorte de nacimiento urbana con riesgo alto de asma, la exposición a alérgenos acumulada durante los primeros 3 años a la cucaracha, el ratón y los ácaros del polvo se asoció con la sensibilización a los alérgenos a la edad de 3 años. En contraste, la exposición a estos alérgenos en el primer año de vida se asoció de manera negativa con sibilancias recurrentes a los 3 años. Por otra parte, la combinación de exposiciones bacterianas en el polvo y los niveles de alérgenos más altos en el primer año fue el más protector contra las sibilancias tardías. Estos hallazgos, aunque no se relacionan de manera específica con la RA, tienen implicaciones importantes para la interpretación de estudios contradictorios de una relación entre la exposición a los alérgenos y el desarrollo de la RA. Debido a que el primer año parece tan crucial, se esperaría que estudios transversales o estudios prospectivos, en los que incluso la exposición al alérgeno se captura después del primer año de vida, dieran resultados diferentes a los que recogen la exposición en la infancia.

Exposición a alérgenos de gato y perro

A pesar de la teoría que prevalece con respecto a que la historia natural de la exposición al alérgeno conduce a la sensibilización y la enfermedad, varios estudios encontraron que la exposición temprana a los animales domésticos peludos, como los gatos y los perros, puede disminuir el riesgo de sensibilización y la enfermedad atópica, para tener así un efecto protector contra la enfermedad alérgica. Una revisión sistemática reciente de estudios de cohortes de nacimientos, transversales y de casos y controles concluyó que la exposición temprana a gato probablemente protege contra la enfermedad alérgica. Sin embargo, los resultados son inconsistentes debido a que un metaanálisis de 11 cohortes europeas no encontró ninguna evidencia clara, ya sea para un efecto protector o perjudicial de la exposición al gato en la sensibilización.

La relación entre la exposición a alérgenos de gato y la sensibilización alérgica es compleja. No parecen muy altos los niveles de alérgenos de gato en los hogares para aumentar el riesgo de sensibilización, y muchos niños que se sensibilizan a los gatos no viven en una casa con un gato. Hay muchos factores determinantes que pueden contribuir a si un individuo expuesto al alérgeno de la mascota se sensibiliza. Algunos factores se relacionan con el mismo alérgeno tales como su actividad biológica, y el momento, la variabilidad, y la intensidad de la exposición. En cuanto a la intensidad, niveles muy altos de exposición a alérgenos de mascotas (a diferencia de otros alérgenos) pueden generar tolerancia. La prevalencia en la comunidad de los animales domésticos también es importante; sobre todo si no hay exposición a la mascota en el hogar y la prevalencia de la comunidad es baja, probablemente se producirá sensibilización. Por otra parte, la exposición concomitante a otros alérgenos puede influir en la sensibilización, pero la complejidad de estas relaciones es poco conocida. Por ejemplo, en Nueva Zelanda, donde es común la exposición a los ácaros del polvo y al gato en el hogar, la exposición al gato tiene poco efecto sobre la sensibilización a ácaros del polvo. Mientras tanto, en Suecia, donde los ácaros del polvo son raros, la exposición al gato en casa se asocia con una disminución de sensibilización a otros alérgenos.

La exposición concomitante a los microorganismos puede determinar, además, si la exposición del animal doméstico conduce a la sensibilización alérgica. Los animales transportan endotoxina, polen o esporas de hongos, además de proteínas derivadas de mascotas. Ser dueño de un perro se vincula a un aumento de la endotoxina en el aire, pero la exposición al gato no lo es. Los gatos, sin embargo, pueden servir como vectores para otros antígenos, tales como Staphylococcus aureus. La exposición al perro también altera el microbioma del polvo doméstico y el microbioma fecal de los niños. Se necesitan más estudios para determinar si pueden ocurrir efectos similares con otros animales domésticos, pero en conjunto estos resultados plantean la posibilidad de que la exposición a los alérgenos de animales y la sensibilización en sí mismas pueden no ser el mecanismo por el cual la exposición de los animales potencia o impide la RA.

Exposición a ácaros del polvo doméstico

Las concentraciones crecientes de alérgenos de ácaros del polvo en las casas se asocian con el riesgo de sensibilización alérgica. Algunos tienen la hipótesis de que los cambios en los hogares, que los hacen más herméticos, más cálidos y más húmedos, y el desarrollo de un estilo de vida centrado en el interior provocan un aumento de la exposición a alérgenos intramuros, en especial los ácaros del polvo, y la enfermedad alérgica asociada. Los cambios específicos, tales como el aumento de la temperatura interior y alfombras de pared a pared, pueden contribuir a que los niveles de alérgenos de ácaros del polvo se incrementen debido a que los ácaros prosperan en ambientes cálidos y húmedos y se distribuyen no sólo en las camas, sino también en alfombras y tapicería. Varios estudios demostraron que el aumento de exposición a los ácaros del polvo en los niños pequeños se asocia con sensibilización y aumento posterior del riesgo para el desarrollo de RA.

Exposición a alérgenos de roedores

El papel del alérgeno de roedores en la rinitis y el asma ocupacional se describió durante mucho tiempo. Sin embargo, en la última década, se descubrió la importancia de la exposición a los alérgenos de roedores en la enfermedad alérgica en el centro de metrópolis. El alérgeno de ratón está presente en concentraciones mucho mayores en hogares de zonas urbanas del centro de la ciudad en comparación con hogares suburbanos, y la exposición al alérgeno de ratón en los hogares se asocia con sensibilización. Los niños de la ciudad con asma que a la vez se exponen y sensibilizan al ratón tienen de manera significativa mayor morbilidad del asma. Además, la sensibilización al ratón en la infancia temprana se relacionó con un riesgo mayor de sibilancias, rinitis y eccema a los 3 años de edad en una cohorte de nacimiento del centro de la ciudad, lo que sugiere que se trata de un factor de riesgo no sólo para el asma, sino para otras enfermedades alérgicas como la RA y el eccema.

Exposición al moho

Tanto la humedad interior y la exposición al moho se exploraron como posibles determinantes de la RA. Varios estudios encontraron una asociación entre la exposición al moho y el asma en la infancia. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2013 examinaron la asociación entre la exposición al moho y el riesgo de rinitis. Los estudios anteriores no fueron concluyentes, y éste fue el primer metaanálisis. Se llegó a la conclusión de que la exposición a la humedad y el moho en el hogar se asocia con aumento de las probabilidades de todos los tipos de rinitis, como rinitis alérgica. La asociación fue más fuerte para la exposición al moho, medida por el olor a moho, un marcador sustituto para ácidos orgánicos volátiles microbianos. Estos hallazgos sugieren que las intervenciones para prevenir y remediar la humedad y el moho en interiores pueden reducir el riesgo de la rinitis. Un estudio longitudinal de niños finlandeses también demostró que el daño del agua y la humedad en las superficies del hogar eran determinantes consistentes de RA diagnosticada por el médico a una variedad de alérgenos, lo que de nuevo sugiere que la humedad interior y la exposición al moho desempeñan un papel importante en el desarrollo de RA.

Rinitis alérgica ocupacional

La historia natural de la rinitis ocupacional argumenta a favor de un modelo de enfermedad de exposición al alérgeno que conduce a sensibilización y enfermedad. Los alérgenos de alto peso molecular o alérgenos de bajo peso molecular unidos a proteínas (conjugados de hapteno-proteína) pueden provocar una respuesta alérgica. La exposición regular al alérgeno en lugares de trabajo conduce a sensibilización y desarrollo de la enfermedad alérgica, por lo general dentro de 1 a 3 años de empleo. La RA ocupacional puede asociarse con síntomas oculares de conjuntivitis alérgica, como prurito, epífora y enrojecimiento. Los mismos mecanismos son responsables del asma alérgica ocupacional.

Un ejemplo bien estudiado de la RA en el trabajo implica la exposición a los ratones entre los trabajadores de laboratorio que desarrollaron sensibilización y rinitis. En un estudio observacional, se encontró que a los 2 años casi 25% de los trabajadores en un centro de ratón desarrolló sensibilización (respuesta positiva de la prueba cutánea al ratón). Se encontró que tanto el nivel y la variabilidad de la exposición al alérgeno de ratón influyen en las respuestas inmunes. La sensibilización aumentó a medida que aumentaron los niveles de exposición hasta el pico, más allá del cual declinó la incidencia de la sensibilización. Además, la exposición al ratón más variable fue el tiempo, los trabajadores fueron menos probables para desarrollar la sensibilización alérgica.

Otros ejemplos de alérgenos que pueden inducir RA ocupacional incluyen el látex en los trabajadores de la salud, la goma guar en los trabajadores de alfombras, y el psyllium que se usa en laxantes en las enfermeras expuestas de manera laboral.

CONTAMINACIÓN DEL AIRE

Los individuos con RA tienen hiperreactividad nasal, lo que los hace más sensibles a irritantes en el aire. Estos irritantes parecen por tanto desempeñar algún papel en la exacerbación de los síntomas de la RA. Se sabe que la contaminación del aire tiene un impacto en las enfermedades alérgicas. Algunos estudios sugieren que el efecto irritante de los contaminantes potencia la respuesta inmune alérgica. La contaminación puede dañar la mucosa nasal y deteriorar el aclaramiento mucociliar, y facilitar así el acceso de los alérgenos inhalados a las células del sistema inmune. Las partículas en el aire de escapes, como el combustible diésel, también son capaces de llevar a alérgenos, lo que podría aumentar su propagación, o la duración de la exposición. Sin embargo, los estudios no demostraron una relación coherente entre vivir en regiones con la contaminación ambiental más alta y una prevalencia mayor de RA. Las relaciones de ozono y contaminación por tráfico para la RA se revisan a continuación.

Ozono

El ozono troposférico se crea por reacciones químicas entre los óxidos de nitrógeno y compuestos orgánicos volátiles en presencia de luz solar. Las principales fuentes de óxidos de nitrógeno y compuestos orgánicos volátiles incluyen las emisiones procedentes de instalaciones industriales y centrales eléctricas, gases de los vehículos de motor, vapores de gasolina y disolventes químicos. En estudios de reto, se observó que el ozono induce de manera directa la inflamación en la mucosa nasal. También se implicó en el aumento de la alergenicidad de polen de los árboles, como el abedul. En un estudio de Corea, la exposición al ozono se asoció con una prevalencia de RA en los niños que residían en áreas industriales. Además, la exposición al ozono se asoció de manera significativa con la tasa de sensibilizaciones nuevas a alérgenos exteriores, lo que puede explicar el mecanismo para el aumento relacionado en la prevalencia de la RA.

Contaminación del tráfico

Los estudios de los componentes de la contaminación del tráfico demostraron diversos grados de asociación con la RA. Se cree que las partículas de diesel y otros gases irritantes, como el ozono, ejercen efectos perjudiciales para la alergenicidad en la RA. Estas partículas pueden potenciar la alergenicidad por medio de múltiples mecanismos, como la modificación del epitelio nasal, que influyen en la respuesta inmune, y el aumento de la alergenicidad de los antígenos particulares. Por ejemplo, los estudios de provocación nasal en individuos sensibles a ácaros del polvo mostraron que el reto combinado con partículas de alérgenos de ácaros del polvo y partículas de diésel llevó a la degranulación de mastocitos y aumento de la gravedad de los síntomas de rinitis. El aumento de la contaminación del aire también se asocia con un aumento de la producción de IgE contra alérgenos comunes al aire libre, tales como polen de árboles.

En un estudio de cohorte sueco de 2500 niños, la exposición a la contaminación del aire se evaluó mediante la concentración de óxidos de nitrógeno al aire libre (un marcador de las partículas de escape) y de partículas de diámetro inferior a 10 µm (un marcador de polvo de carretera). La exposición a la contaminación durante la infancia se asoció con un mayor riesgo de sensibilización al polen a la edad de 4 años, pero las exposiciones tras el primer año de vida no se asociaron con sensibilización más adelante a aeroalérgenos. Por lo tanto, el momento de la exposición a los contaminantes (en la infancia) puede ser un factor determinante en el aumento observado en la sensibilización alérgica. Sin embargo, no está claro si esto conduce a la sensibilización posterior. En un estudio prospectivo reciente de más de 600 niños, la exposición a partículas de los motores diésel durante la infancia se asoció con la sensibilización a aeroalérgenos a los 2 y 3 años, pero no con RA en la edad de 4 años.

CAMBIO CLIMÁTICO

Existe alguna evidencia de que los factores climáticos pueden contribuir de manera indirecta al aumento de la gravedad de los síntomas de la RA (mediante sus efectos sobre los factores mencionados de forma previa, tales como la contaminación y el polen), pero no necesariamente a un aumento de la prevalencia de la RA. Un análisis reciente encontró que las diferencias regionales en la prevalencia de RA en los Estados Unidos se relacionan con una variedad de factores climáticos, como la humedad, la sequía, el calor y la lluvia. La prevalencia más alta se encontró en los estados del sureste y del sur. No se encontró asociación entre los cambios en el clima en el transcurso del tiempo y las tendencias de prevalencia de RA. Por lo tanto, se necesitan más estudios para determinar el papel que, en su caso, los factores climáticos desempeñan en el desarrollo de la RA.

Algunos estudios sugieren que los cambios globales de temperatura pueden afectar la gravedad de la enfermedad RA mediante efectos sobre el polen y los contaminantes del aire. Por ejemplo, los cambios de temperatura se relacionan con una mayor duración de las temporadas de polen de ambrosía, y un aumento resultante de los cambios de temperatura. Los pólenes también pueden aumentar los niveles de ozono, que como se indicó de forma previa se asocian con una mayor alergenicidad del polen de abedul. También se piensa que el aumento de temperatura ambiente potencia el efecto de la contaminación del aire como un irritante.

TÓXICOS AMBIENTALES

Los tóxicos ambientales se relacionan cada vez más con la enfermedad alérgica. Estos incluyen agentes antimicrobianos, tales como triclosán y parabenos. Con los datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de EE. UU 2003-2006, un estudio encontró que el aumento de los niveles urinarios de triclosán, pero no bisfenol A (un compuesto desorganizador endocrino utilizado en los plásticos), se asoció de manera significativa con mayores probabilidades de diagnóstico de RA en niños menores de 18 años. En otro estudio que utiliza datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2005 a 2006, los niveles urinarios de triclosán y parabenos se asociaron con mayores probabilidades de sensibilización a aeroalérgenos. En un estudio de niños noruegos, se encontraron asociaciones entre los niveles urinarios de triclosán y la sensibilización a aeroalérgenos, y el diagnóstico de RA actual. Los mecanismos de los efectos de los agentes antimicrobianos, tales como triclosán, en los sistemas inmunológicos y respiratorios aún son desconocidos. En un modelo múrido de asma, la exposición al triclosán por sí sola no se observó que fuera alergénica; sin embargo, la coexposición con un alérgeno conocido (ovoalbúmina) dio lugar a una mayor respuesta alérgica a ese alérgeno. Al considerar que los antimicrobianos se utilizan de forma común en los países occidentales, se justifica más investigación para examinar de manera adicional su papel potencial en la enfermedad alérgica.

RESUMEN

El aumento de la prevalencia de la RA puede relacionarse con una serie de factores ambientales que interactúan con predisposición genética subyacente. Hay evidencia significativa de que la exposición temprana en la vida a bacterias y alérgenos sirve como determinante ambiental importante de la RA posterior. Sin embargo, los mecanismos exactos por los que estas exposiciones modulan el riesgo de RA son poco conocidos, como lo demuestra, por ejemplo, la compleja relación entre la exposición a alérgenos de mascotas y el desarrollo posterior de RA. Se sabe menos sobre el papel, en su caso, que los contaminantes del aire y el cambio climático puede desempeñar en la prevalencia de la RA. Se necesita más investigación para delinear los factores ambientales determinantes más importantes de la RA y sus mecanismos de acción, por lo que las estrategias de prevención para el futuro pueden idear la orientación de estos factores ambientales.